Механізми дії солей літію - фармакологічна регуляція психічних процесів
Молекулярні механізми дії солей літію вивчені в найменшій мірі в порівнянні з іншими групами психотропних сполук. При цьому складними шляхами досягається поступовий прогрес в накопиченні знань - від вельми розпливчастих і уривчастих уявлень про вплив літію на водно-сольовий обмін, обмін біогенних амінів в мозку до більш твердо встановлених фактів, здатних пояснити основне, профілактичну дію літію при афективних порушеннях.
Перші дослідження були спрямовані на виявлення дії солей літію при одноразовому та хронічному застосуванні на медіаторні системи мозку, в першу чергу норадрен- і серотонінергічну. При цьому різними дослідниками виявлялися неоднозначні і не завжди збігаються результати введення літію.
Так, було виявлено, що літій при короткочасному, 10-денному, введенні в організм впливає на обмін норадреналіну в мозку, але не входить до серця [Gershon, Sliopin, 1973- Schildkraut et al., 1976- Gerbino, 1978]. Під впливом літію збільшувався захоплення норадреналіну сінаптосомах мозку, підвищувалася кількість дезамінірованних продуктів метаболізму медіатора. При тривалому введенні літію це прискорення метаболізму норадреналіну не виявляється.
У зв`язку з цим висловлювалося припущення про здатність літію спочатку збільшувати синтез норадреналіну, але без активації рецепторів цього нейромедіатора, мабуть, за рахунок того, що в синаптичну щілину не надходить підвищена кількість функціонально активного медіатора. Коротке введення літію не змінює зміст і синтез дофаміну в мозку, а при тривалому застосуванні спостерігається деяке зниження вмісту дофаміну в цілому мозку і в зрізах стриатума.
Більш певні зрушення під впливом літію виявлялися в системі серотоніну. Короткочасне і хронічне введення літію призводило до збільшення поглинання триптофану сінаптосомах, що, в свою чергу, викликало підвищення синтезу серотоніну і його обміну. Однак при хронічному введенні літію одночасно з підвищенням синтезу серотоніну відзначалося зменшення активності тріптофангідроксілази, що повертало обмін серотоніну до вихідного рівня.
Тримісячне введення в організм літію призводило до збільшення вмісту в мозку гліцину, глутамінової кислоти, валіну, аланіну, ГАМК, іонів кальцію та натрію [Banay-Schwartz, 1982].
Деякий час увагу дослідників привертала здатність літію впливати на активність аденілатциклази в різних органах і тканинах [Walker, 1974 Forrest, 1975- Belmaker, 1981]. Однак при повторних експериментах з`ясувалося, що літій переважно впливає на активність аденілатциклази щитовидної залози і нирок, з чим пов`язують його побічні ефекти [Angst, 1970 Waller et al., 1983]. Дослідження в нашій лабораторії також показали, що літій не робить істотного впливу на дофамін чутливу аденілатциклазу мозку і адреналін чутливу аденілатциклазу серця [Балденков, 1979].
В огляді, присвяченому різним аспектам дії літію на організм Bosental, Goodwin [1982] так підсумовують ці дані про механізми його ефектів: 1) літій взаємодіє з іонами Na, К, Mg, Са 2) впливає на зміст біогенних амінів і стан системи циклічних нуклеотідов- 3) його дія позначається в зміні обміну норадреналіну і серотоніна- 4) літій блокує розвиток гіперчутливості рецепторів мозку до біогенних амінів.
Слід зазначити, що в даний час особлива увага приділяється саме останньому аспекту дії солей літію. Виявлено, що профілактична дія літію може бути пов`язано не стільки з його прямим впливом на початковий зміст біогенних амінів в мозку, скільки з його здатністю блокувати, зменшувати зрушення в активності медіаторних систем мозку, викликані іншими препаратами і різними факторами. Таке стабілізуючу дію літію демонструється цілою низкою цілеспрямованих досліджень.
Відомо, що тривале введення нейролептиків призводить в результаті до гіперчутливості катехоламінових рецепторів. Літій, що вводиться за тиждень до галоперидолу, а потім протягом трьох тижнів спільно з галоперидолом, попереджає розвиток такої гіперчутливості. Це чітко оцінюється по: а) зв`язування 3Н-спіперона з мембранами мозку, б) реакцій на іонофоретіческі підведений до нейрона дофамін або на внутрішньовенну ін`єкцію апоморфина.
Имипрамин при хронічному введенні викликає гіпочувствітельность бета-блокатори мозку. Літій послаблює цей ефект іміпраміну. Літій повністю попереджає розвиток гіперчутливості альфа- і бета-адреноблокатори мозку після введення в шлуночки 6-оксідофаміна. Літій потенціює стимулюючу дію нейролептиків на секрецію пролактину і знижує інгібуючу вплив апоморфіну [Pert et al., 1979- Belmaker, 1981- Tammoto et, al., 1981].
Літій знижує реакції цАМФ і цГМФ на підшкірне введення адреналіну. Можливо, що літій підтримує холінергіческі- адренергічні рівновагу, що важливо для лікування і профілактики як маніакальних, так і депресивних станів [Belmaker, 1981].
Робляться спроби з`ясувати механізми такого стабілізуючого ефекту солеи літію. Одним з них може бути здатність літію впливати на специфічне зв`язування різних препаратів з мембранами мозку. Так, літій зменшує число місць зв`язування 3Н-имипрамина, а Вмакс знижується з 810 ± 34 до 690 + 22 фмоль / мг білка. Таким же чином солі літію впливають і на місця зв`язування 3Н-спіперона, при цьому більшою мірою зменшується число місць зв`язування спіперона з низькою афінності, а в дещо меншій мірі - число місць з високою аффинностью [Plenge, Mellerup, 1981- Banay-Schwartz, 1982]. Ці дані свідчать про те, що і ефект літію в основному носить рецепторний характер і стосується насамперед місць специфічного зв`язування, що регулюють активність медіаторних систем мозку.
