Конструювання потенційних препаратів рецепторного дії - фармакологічна регуляція психічних процесів
КОНСТРУЮВАННЯ ПОТЕНЦІЙНИХ лікарських препаратів рецепторних ТИПУ ДІЇ
Серед розглянутих в попередньому розділі принципових підходів до пошуку і створення нових лікарських препаратів найбільш перспективним і багатообіцяючим як в практичному, так і науково-теоретичному плані нам представляється спрямоване конструювання біологічно активних сполук. Сучасна фармакологія своєму розпорядженні широкий арсенал високоефективних і виборчих коштів, поява яких пов`язана з використанням альтернативних методів пошуку. Успіхи ж «drug design» досить скромні і не виходять за рамки теоретичних рекомендацій, що носять, як правило, досить загальний характер.
В основі всіх теоретичних побудові лежить узагальнення попереднього досвіду створення фармакологічних агентів - так званий хіміко-фармакологічний метод, який представляє собою аналіз кореляцій біологічної активності з будовою і властивостями молекул ендогенних і екзогенних біологічно активних сполук, що мають загальну спрямованість фізіологічної дії. Для аналізу зв`язку структура-активність найбільш широке поширення в останні роки отримали методи прогнозування біологічної активності за допомогою регресійних рівнянь [Голендер, 1978]. В основі цих методів лежать два принципових підходи, розроблених на початку 60-х років Hansch [Hansch et al., 1962] і Free, Wilson [1964]. Суть обох підходів полягає в тому, щоб висловити біологічну активність у вигляді многочлена, що представляє собою суму попарних творів емпіричних коефіцієнтів і окремих параметрів, що характеризують різні фізико-хімічні або структурні властивості заступників. Найкраще наближення теоретично розрахованих значень біологічної активності до експериментальних даних досягається шляхом підбору чисельних значень емпіричних коефіцієнтів. Незважаючи на значні успіхи в описі зв`язків структура-активність в рядах близькі за структурою хімічних сполук з відомою біологічною активністю, прогностичні можливості таких підходів досить обмежені. «Як показує величезний досвід прикладної статистики, регресійний аналіз є поганим інструментом для екстраполяції» [Голендер, 1978].
Принципово відмінним шляхом створення хімічних сполук, що володіють високою ефективністю і вибірковістю біологічної дії, є виявлення будови зв`язують центрів відповідних рецепторів - молекулярних структур білкової природи, взаємодія з якими включає (або блокує включення) ланцюг ферментативних, транспортних та інших процесів, що формують первинну біологічну реакцію на клітинному рівні. Сучасні уявлення про природу і механізми функціонування рецепторів нейромедіаторів і гормонів засновані, як правило, на непрямих даних і мають гіпотетичний характер, так як їх безпосереднє виділення і реконструкція пов`язані зі значними експериментальними труднощами.
Застосовувані в даний час в біологічної хімії методи виділення і очищення білків виявляються непридатними щодо надмолекулярних рецепторних комплексів внаслідок тонкої організації останніх і їх низькій концентрації в мембранах. Квантово-хімічний розрахунок структури рецепторних молекул, мабуть, може бути здійснений тільки в далекому майбутньому, так як навіть для найбільш вивчених біологічних макромолекул він представляє важковирішувану завдання. Тому поряд з удосконаленням експериментальних і обчислювальних методів аналізу структури рецепторів значні зусилля дослідників спрямовуються на теоретичну розробку модельних уявлень. Відносно холино- і блокатори такі дослідження проводяться вже досить давно (Waser, 1966- Belleau, 1966- Kier, 1967], в останні роки з`явилися моделі гістамінових [Гречишкін, Гольдфарб і ін., 1979], дофамінових [Erhardt, 1980 Olson , 1981] та інших рецепторів.
У значної частини такого роду робіт розглядалися гіпотези про молекулярні аспектах формування біологічної реакції на рівні клітинних мембран: сполучення роботи рецепторів з ціклазной системами [Smythies, 1972], Na, К-АТФази [Plauchithiu, 1978], іонними каналами [подиміти і ін., 1980]. Інша частина робіт була спрямована на виявлення структурних закономірностей безпосередньої взаємодії ендогенних і екзогенних речовин зі зв`язують центрами [Комісарів, 1976- Гречишкін і ін., 1979- Erhardt, 1980]. Загальним недоліком більшості розроблених моделей є те, що вони засновані на аналізі фізіологічної активності in vivo і in vitro досить вузьких груп речовин і мають основною метою не визначення точної топографії зв`язують центрів, а скоріше розвиток уявлень про взаємозв`язок між функціональною значущістю і фізико-хімічної природою взаємодії рецепторів з окремими фрагментами молекул лігандів. Виняток становлять з`явилися останнім часом роботи, присвячені дослідженню центрів зв`язування холинорецепторов [Дьомушкін і ін., 1982- Дьомушкін, Зотов і ін., 1982], в яких визначені конформації молекул деяких холинергических речовин на рецепторі, а також конфігурація і амінокислотний склад зв`язують центрів м- і н-холінорецепторів.
Загальна схема створення нових лікарських субстанцій методом конструювання може бути представлена у вигляді трьох послідовних етапів. Перший етап - аналіз кореляцій структура-активність. Його мета - виявити роль окремих структурних елементів у зв`язуванні з рецептором, визначити число і природу фізико-хімічних зв`язків для кожної молекули. Другий етап - встановлення топографії рецепторного центру зв`язування. На підставі узагальнення результатів аналізу структура-активність для великого масиву з`єднань визначаються число і природа функціональних груп рецептора, їх взаємне розташування і орієнтація в просторі, а також розміри і конфігурація зв`язує центру. Третій етап - конструювання комплементарних отриманого зв`язує центру молекул нової хімічної природи або модифікації відомих структур з урахуванням виявленої топографії і закономірностей взаємодії з рецептором відомих фармакологічних агентів.
Описуваний в цій главі підхід до моделювання рецепторних центрів зв`язування має ряд істотних відмінностей від застосовуваних традиційно методів. Два з цих відмінностей носять, на нашу думку, принциповий характер і лежать в основі переваги пропонованого підходу.
- Оцінка ефективності препаратів. У цій роботі аналіз кореляцій структура - активність проводився на підставі енергетичних характеристик зв`язування з рецептором великої групи сполук, а не даних про їх сумарному фізіологічному ефекті. Така заміна призводить до того, що поняття спорідненості до рецептора відокремлено від поняття біологічної активності. Прояв речовиною біологічної активності є результатом сполучення багатьох фізико-хімічних, ферментативних та інших процесів і не може служити адекватною характеристикою ефективності взаємодії рецептор-ліганд. Фармакологічна дія препаратів центральної дії недостатньо адекватно моделюється їх ефектами на тварин і в експериментах in vitro, тому вивчення рецепторів ЦНС за допомогою радіоактивних міток представляється особливо плідним. Крім того що отримуються експериментально концентрації 50% -іого заміщення радіолігандов в комплексі з рецептором є зручними, добре відтворюваними кількісними характеристиками, їх застосування в якості критерію спорідненості дозволяє виключити невизначеність, пов`язану з використанням в якості такого критерію біологічної активності, і вкласти в поняття спорідненості конкретний фізико-хімічний сенс.
- Молекулярне моделювання взаємодії рецептор-ліганд. Основною особливістю фармакологічного агента є його виборче зв`язування зі строго визначеними молекулярними структурами організму. Здатність речовини брати участь в подібних взаємодіях цілком визначається властивостями і взаємним розташуванням структурних елементів його молекул. Тому завдання пошуку структури зв`язує центру невіддільна від завдання виявлення біологічно активної конформації молекули речовини і визначення функціональної ролі окремих структурних елементів.
Конформаційний аналіз молекул, комплементарних рецепторних центрів зв`язування, є складною і трудомісткою завданням, вирішення якої зустрічає не тільки методичні труднощі. Розрахунковими методами може бути отриманий набір конформаций розглянутої ізольованої молекули, відповідний мінімуму потенційної енергії. Однак це не забезпечує того, що в безліч розглянутих потрапляє біологічно активна конформація, статистичний вага якої в водному розчині може бути досить низький. У той же час не викликає сумнівів, що освіта комплексу рецептор-ліганд підпорядковується загальним физикохимической закономірностям, і в стані рівноваги вся система має мінімум вільної енергії. Це призводить до висновку про те, що при молекулярному моделюванні повинен розглядатися енергетичний оптимум не окремих молекул рецептора і речовини, а єдиного комплексу рецепторліганд. При цьому ми виходили з припущення про те, що розташування функціональних труп зв`язує центру незмінно, і саме воно визначає біологічно активну конформацію молекули ліганда. Іншими словами, незалежно від спрямованості фізіологічного ефекту (т. Е. Порушення або блокади рецептора) кожне з`єднання зв`язується з рецептором таким чином, що досягається найбільший енергетичний виграш, який представляє собою алгебраїчну суму енергетичних вкладів як власне освіти зв`язків речовина-рецептор, так і конформаційних перебудов взаємодіючих з рецептором молекул.
У цих умовах завдання молекулярного моделювання зводиться до пошуку оптимального розміщення кожної з розглянутих молекул на рецепторі. Розташування та орієнтація в просторі функціональних груп зв`язує центру підбиралися таким чином, щоб умова комплементарності (оцінюється за величинами спорідненості) до рецептора задовольнялося найменшим числом донорно-акцепторних груп (принцип мінімізації числа функціональних груп зв`язує центру).
Підсумовуючи вищесказане, необхідно відзначити, що в розробленому нами способі розгляд співвідношень структура - активність набуває нового змісту, більш відповідає, на наш погляд, завданням виявлення структурних вимог, що забезпечують хімічних сполук задану спрямованість фізіологічної дії.
Таблиця 29. Типи і міцність зв`язний, що зустрічаються при взаємодії рецептор - ліганд [Korolkovas, 1970]
типи взаємодій | міцність | типи взаємодій | міцність |
посилені іонні | 10 | Комплекси з пере | 1-7 |
іонні | 5 | носом заряду (КПЗ) | |
Іон-дипольні | 1-7 | Ван-дер-ваальсові | 0,5-1,0 |
Диполь-дипольні | 1-7 | гідрофобні | 1 |
водневі | 1-7 |
Енергія деяких типів зв`язків, що зустрічаються при утворенні комплексів рецептор - ліганд, наведена в табл. 29.
- Розрахунок зміни вільної енергії утворення комплексу рецептор - ліганд проводився зі співвідношення
де Кd - константа дисоціації комплексу.
, де 1С50 - концентрація речовини, що викликає 50% -ве заміщення радіоліганда в комплексі з рецептором- - концентрація радіоліганда- KtsRL - уявна константа дисоціації комплексу радіоліганда з рецептором.
Помилка при вимірі величини 1С50, як правило, не перевищує 10-15%. Це означає, що відмінності в величинах AG, рівні 0,3-0,4 ккал / моль, можуть вважатися статистично достовірними. Абсолютні значення змін вільної енергії, розраховані за величинами констант дисоціації, можуть відображати енергетичні ефекти не тільки процесу утворення комплексу зв`язує центр-ліганд, а й супроводжуючих це взаємодія конформаційних перебудов рецепторних молекул. При цьому, однак, можлива порівняльна оцінка змін вільної енергії комплексоутворення для різних речовин, так як вона зберігає лише різницю в безпосередньому зв`язуванні речовин з функціональними групами рецептора. Метою такої оцінки є виявлення фізико-хімічної природи взаємодії окремих структурних елементів лігандів зі сполучною центром, тому приблизність характеристик не може бути перешкодою до їх використання.
- Досліджувані рецептори однорідні за своєю структурою, функціональні групи їх зв`язують центрів жорстко фіксовані і не змінюють свого розташування при взаємодії з відмінними за хімічною структурою сполуками.
- Для оцінки енергії гідрофобної взаємодії рецептор-ліганд (перебудови сольватной оболонки при контактуванні двох гідрофобних областей) використовувалися коефіцієнти розподілу окремих ліпофільних фрагментів молекул в системі октанол / вода [Leo et al., 1971- Hansch et al., 1973]. Коефіцієнти розподілу цілих молекул, очевидно, не відображають істинних процесів пересольватаціі, що відбуваються при посадці речовини на рецептор і не придатні для дослідження структурно-специфічних взаємодій.
- Моделювання топографії зв`язують центрів вироблялося відповідно до принципу мінімізації числа функціональних груп, що забезпечують відповідні енергії взаємодії для максимального числа з`єднань. Іншими словами, введення додаткової функціональної групи в структуру зв`язує центру вважалося обгрунтованим, якщо виявлялося неможливим описати взаємодію будь-якого ліганда з рецептором з відповідним рівнем спорідненості за допомогою раніше виявленого числа функціональних груп.
Молекулярне моделювання проводилося з використанням атомних моделей «Corey-Pauling-Koltun» (СРК).
Наведені принципи побудови моделей зв`язують центрів рецепторів застосовні для дослідження будь-якого роду структурно-специфічних взаємодій. Однак, з огляду на цілі цієї монографії, розгляд загальної схеми аналізу та можливостей запропонованого методу проведено на прикладі постсинаптических Д2-дофамінових рецепторів (Д2-Р), що грають значну роль у формуванні фізіологічних процесів і патологічних станів в центральній нервовій системі.
Відповідно до сучасних уявлень, заснованим на клінічних, фармакологічних, біохімічних та інших дослідженнях, саме блокада дофамінових рецепторів лежить в основі механізму антипсихотичної дії всіх відомих нейролептичних засобів. Застосування високоселективних радіоактивних міток - мічених тритієм ефективних нейролептиків галоперидолу, спіроперідола, сульпірид та ін., Показало, що відносна антипсихотична активність лікарських препаратів збігається з їх здатністю витісняти радіоліганди з комплексів з Д2-Р [Seeman, 1980]. Для оцінки ефективності взаємодії рецептор- ліганд були використані наявні в літературі експериментальні дані по заміщенню в гомогенатах фракції стриатума головного мозку теляти [Burl et al., 1976] і щури [Leysen et al., 1978- Hyttel, 1978- Hyttel, 1980] радіолігандов 3Н-спіроперідола [Leysen et al., 1978] або 3Н-галоперидолу [Burt et al., 1976- Hyttel, 1978, 1980].
Значення змін вільної енергії взаємодії рецептор-ліганд для широкого кола фармакологічних агентів наведені в табл. 30. Як видно з таблиці, енергетичні характеристики освіти комплексів речовин з Д2-Р, отримані на підставі результатів робіт [Burt et al., 1976- Leysen et al., 1978- Hyttel, 1978, 1980], виявляють в більшості випадків достатню близькість і можуть взаємно доповнювати один одного. Хоча наявні розбіжності в величинах AG і ускладнюють кількісну оцінку внеску у взаємодію з рецептором окремих структурних елементів молекул деяких речовин, ці відмінності не носять принципового характеру і не відображаються на висновках про загальні закономірності зв`язування.
Таблиця 30. Зміну вільної енергії зв`язування з Д2-дофамнновимі рецепторами біологічно активних сполук
С, ккал / моль | |||
речовина | Burt et al., 1976 | Leysen et al., 1978 | Hyttel, 1978, 1980 |
фенотіазіни | |||
1. промазин | 9,7 | 9,8 | 9,5 |
2. Хлорпромазин | 10,9 | 10,9 | 11,1 |
3. Тріфлупромазін | 11,8 | - | - |
4. Тріфторперазін | 11,8 | 11,9 | 11,8 |
5. перфеназіном | - | - | 12,4 |
6. Фторфепазін | 12,4 | 11,7 | 11,8 |
Тіоксантени (цис-ізомери) | |||
7. Хлорпротиксен | 11,4 | 11,5 | 11,6 |
8. Клопентіксол | 11,6 | - | 12,0 |
9. Флупептіксол | 12,3 | 11.5 | 11,9 |
10. Піфлутіксол | 12,3 | - | 12,3 |
11. Тіотіксеп | 12,0 | 11.9 | 12.8 |
Дібензазепіни | |||
12. Октоклотепін | - | 13,5 | ; |
13 Метіотспін | 12,0 | 12,5 | - |
14. Клозаппін | 9,4 | 9,7 | 9,4 |
15. Клотіапін | 11.3 | 10,5 | |
16. Локсапин | - | - | 10,9 |
бутирофенони | |||
17. Моперон | 11,9 | 11,8 | ; |
18. Галоперндол | 12,0 | 12,1 | 11,9 |
19. Тріфлунерідол | 12,3 | 12,3 | - |
20. Клофлуперол | 12,7 | - | 13,1 |
21. Бензперндол | 12,9 | 13.0 | 12,6 |
22. Галопемід | - | 10,9 | - |
23. Спіроперндол | 13.1 | 13,7 | 13,6 |
дифенілбутилпіперидину | |||
24. Пенфлурідол | 11,2 | 11,3 | 10,5 |
25. Пімозид | 12,4 | 12,2 | 12,4 |
26 Клоцімозід | ; | 11.2 | ; |
27. флушпірілен | 12,5 | - | 11,9 |
бензаміди | |||
29. Сульпирид | ; | 9,9 | 9,5 |
30 тіаприд | - | - | 7,9 |
31. Сультоприд | - | - | 9,7 |
32. Метоклопрамід | - | 9,5 | 8,6 |
33. Клебопрід | - | 11,3 | |
алкалоїди ріжків | |||
34 ЛСД | 10,5 | ; | ; |
35. Ергометрин | 8,5 | - | 11,6 |
36. метісергід | 10,0 | - | ; |
37. Ерготамін | 11,9 | - | 11,8 |
закінчення
С, ккал / моль | |||
речовина | Burt et al., 1976 | Leysen et al., 1978 | Hyttel, 1978, 1980 |
Катехоламіни 38. Дофамін | 8,4 | 8.7 | |
39 Еніпін | 8,6 | - | - |
40. Норадреналин | 7,2 | 6,7 | ; |
41. Адреналін | 7,6 | ; | |
З`єднання інших хімічних класів | 9,2 | ||
43. Бутакламол | 12,6 | 12,1 | 12,3 |
44. Оксінеромід | - | 12,1 | - |
45. Етомоксан | 12,2 |
Аналіз кореляцій структура - активність найзручніше проводити в рядах, близьких за структурою хімічних сполук. При цьому істотно, щоб відмінність в будові молекул порівнюваних речовин було мінімальним - це дає можливість кількісно оцінювати енергетичний внесок і виявляти характер взаємодії з рецептором окремих структурних елементів. Переважна спрямованість фізіологічної дії розглянутих речовин практично ролі не грає, так як інформативним може виявитися зіставлення з`єднань близьких але структурі, але мають відносно низьку спорідненість до даного типу рецепторів.
Порівняння ефективностей взаємодії з Д2-Р показує, що введення електронодонорності (в міжмолекулярних донорно-акцепторних зв`язках) заступника в положення 2 похіднихфенотіазину (див. Табл. 4) помітно посилює зв`язування (пор. 1-2, 1-3, табл. 30 ). В рядах фенотиазинов і тіоксантенів ускладнення N-катионной головки істотно не впливає на спорідненість до рецептора (3-4-5). Введення 6-Р-заступника не впливає на зв`язування тіоксантенів з рецептором (9-10). Загальні закономірності впливу заступників і близькі значення величин AG у похіднихфенотіазину і тіоксантена свідчать про аналогічний розташуванні на рецепторі їх молекул і близькому внесок у взаємодію трициклічних фрагментів, незважаючи на деякі відмінності в просторовому розташуванні ароматичних ядер.
Зіставлення молекулярної структури і ефективностей взаємодії з Д2-Р з`єднань групи дібензодіазепінов, структурні елементи молекул яких жорстко орієнтовані в просторі, свідчить про те, що взаємне розташування зарядженої аміногрупи, трициклічного скелета і Cl-заступника в разі октоклотеііна, метіотепіна і локсапін краще відповідає просторовому розташуванню функціональних груп рецептора, ніж у молекули клозапина. Посилення електронодонорні властивостей у 8-заступника в ароматичному ядрі так само, як і у аналогічних заступників в рядах фенотиазинов і тіоксантенів, призводить до підвищення спорідненості до рецептора. Близько значення енергетичних ефектів зв`язування для промазин і трициклічного антидепресанту іміпраміну (42) вказують на відсутність взаємодії між атомом сірки фенотиазинов з рецептором. З порівняння величин AG з`єднань 2-7 і 6-9 випливає, що природа другого центрального атома трициклічного фрагмента також не позначається на активності речовин, очевидно, обидва центральних гетероатома не беруть участь у взаємодії з Д2-Р. Таким чином, найбільш висока серед трициклічних з`єднань активність октоклотеціна пов`язана, по-видимому, ні з освітою його молекулами більшого числа зв`язків з рецептором, а з більш сприятливою для зв`язування геометрією молекули.
В ряду бутірофепонов спорідненість до Д2-Р підвищується в порядку: моперон (17), галоперидол (18), тріфлуперідол (19), клофлуперол (20), що збігається зі збільшенням ліпофільності заступників [Hansch, 1973] в найближчому до піперидинового гетероциклами бензольному кільці . Аналогічний ліпофільний фрагмент є також і в близькій за структурою N-головний групі бутакламола (43).
Зміна хімічної природи заступників в піперидинового гетероциклами призводить до нових закономірностям в співвідношеннях структура-активність- так, введення ліпофільних груп не збільшує (23-24) або навіть різко знижує (21-22) спорідненість до Д2-Р. Заміна бутірофенопового фрагмента діфенілбутільним призводить до зниження зв`язування (20-25, 23-28). Мабуть, підвищення ліпофільності молекул в останньому випадку не може компенсувати енергетичного вкладу донорно-акцепторного зв`язку атома кисню карбонільної групи зі сполучною центром.
Аналіз зв`язування катехоламінів призводить до висновку, що введення додаткової СН3-групи (38-39, 40-41) лише незначно підвищує ефективність взаємодії, введення ж додаткового p-гідроксилу знижує величину AG більш ніж на 1 ккал / моль (38-40, 39 -41), що обумовлено або виникають стерическом труднощами, або енергетично невигідною пересольватаціей р-ОН групи.
Проведений аналіз дозволив зробити наступні основні висновки.
- Наявність електронодонорні заступників в положенні 2 фе нотіазінового скелета збільшує спорідненість до рецептора.
- Центральні гетероатоми в молекулах феногіазіпов, тіоксантенів і інших трициклічних з`єднань не беруть участь у взаємодії з Д2-Р.
- Серед усіх розглянутих трициклічних з`єднань будова молекули октоклотепіна найбільш комплементарно структурі зв`язує центру.
- бета-Гидроксил в молекулах катехоламінів орієнтований таким чином, що знижує зв`язування з рецептором.
- Кисневий атом карбонила бутірофепонов бере участь в донорно-акцепторном взаємодії з Д2-Р.
- Збільшення зв`язування структурних аналогів галоперидолу при введенні заступників в ароматичне ядро обумовлюється иx гідрофобними ефектами.
- Розташування на сполучному центрі заступників піперидинового кільця в рядах галоперидолу, спіроперідола і бенперідола має істотну відмінність.
Беручи до уваги, що антипсихотична активність і поведінкові ефекти на тварин, як правило, добре корелюють зі спорідненістю нейролептиків до Д2-Р, в цьому дослідженні були використані виявлені раніше факти зниження активності бутирофенонів при заміні пара-атома па більш об`ємний заступник або при зміні довжини вуглеводневого ланцюга [Janssen, 1966].
Перераховані висновки про закономірності взаємодії з Д2-Р різних фармакологічних агентів поряд із зазначеними раніше принципами побудови є вихідними передумовами для молекулярного моделювання топографії зв`язує центру. Представлена на рис. 10 модель зв`язує центру дофамінового рецептора задовольняє всім виявленим стеріческім вимогам і енергетичними характеристиками взаємодії рецептор-ліганд і дозволяє якісно описати взаємодію з рецептором кожного з представлених в таблиці фармакологічних агентів.
Молекула промазіпа розташовується па зв`язує центрі таким чином, що позитивно заряджена аміногрупа бере участь в іонному взаємодії з аніонним I центром. Ароматичні цикли фепотіазінового ядра утворюють комплекси з переносом заряду (КПЗ) з електронно-акцепторними 3 і 4 групами. Електронодонорні заступники-Cl, -CFS і ін., Введені в положення 2 в молекулах хлорпромазина, тріфлупромазіна і ін., Виступають в якості протоноакцепторов в водневому зв`язуванні з II центром рецептора. Аналогічним чином взаємодіють з Д2-Р і сполуки, що містять трициклічні ядра іншої хімічної природи - дібензодіазепіни, тіоксантени, антидепресанти та ін.
Протонированная при фізіологічних pH аминогруппа галоперидолу і споріднених йому з`єднань взаємодіє з I аніонним центром, кисневий атом карбонільної групи утворює водневий зв`язок з II протоподонором, F-заміщені бензольні кільце бере участь в КПЗ з V центром, а гідроксил піперидинового циклу утворює водневий зв`язок також з V центром , проявляючи проюноакцепторние властивості. При цьому У група орієнтована таким чином, що збільшення розміру пара-заступника в бензольному кільці зустрічатиме стерические труднощі з боку структурного фрагмента Д2-Р, що несе V групу. Ні трьох-, ні пятічленниє вуглеводневі ланцюжка не забезпечують оптимального розташування структурних елементів молекул, що спостерігається в разі галоперидолу та інших бутирофенонів.
Мал. 10. Схема розташування і орієнтації функціональних груп зв`язує центру Д2-дофамінових рецепторів
I - аніонний центр-
II, III, IV, V - акцепторні групи-відстані між центрами (А)
1-11 - 8,4, 11-111 - 5,9, I-IV - 4,3,
- V - 7,5, II-III - 5,6, II IV - 10,5.
- V - 9,0, III-IV - 5.9. Ill-V - 11,1, IV-V- 11,0.
Відстані визначалися в припущенні, що I, II, III, IV центри - атоми кисню,
V - атом азоту
У молекулі бензперідола (21) бензімідазольном фрагмент розташовується таким чином, що утворює кисневим атомом водневу зв`язок з IV і КПЗ з III центрами рецептора, а карбонільний і фторфенільний фрагменти беруть участь у водневому зв`язуванні з V і в КПЗ з II групами. З`єднання подібної структури взаємодіють з усіма функціональними групами зв`язує центру Д2-Р і внаслідок цього виявляють високу спорідненість до рецептора. Проте з усіх розглянутих з`єднань найбільшу активність в утворенні комплексу рецептор-ліганд виявляє сніроперідол (23), зв`язування якого з рецептором здійснюється за допомогою меншого числа донорно- акцепторних зв`язків. У молекулі спіроперідола фторбензоільний фрагмент розташовується на сполучному центрі аналогічно такому в молекулі галоперидолу, а карбонільний кисень пятичленного гетероциклу бере участь у водневому зв`язуванні з V групою Д2-Р. Значний внесок в енергетичний ефект взаємодії вносить бензольні кільце, яке не утворює додаткових зв`язків, але посилює наявне іонну взаємодія аміногрупи з аніонним центром шляхом практично повної екранування від контакту з водною фазою.
Дифенілбутилпіперидину мають більш низьку спорідненість до рецептора, ніж їх бутірофенонового аналоги. Це пояснюється тим, що додатковий фторфенільний фрагмент при посадці на зв`язує центр орієнтований таким чином, що зазнає лише часткову пересольватацію і його гідрофобні ефекти не можуть компенсувати втрати водневої зв`язку карбонільної групи з II або V центрами.
Ароматичні ядра бензамидов сульпірид (29), тіаприд (30) і сультоприд (31) розташовуються па Д2-Р таким чином, що кисневі атоми сульфонових фрагментів утворюють водневі зв`язки з II і III протонодонорамі, а карбонільний О-атом -з IV групою. Відносно невисокі величини спорідненості до рецептора у даних сполук пов`язані зі слабкою екрануванням іонної зв`язку протоновану аміногрупи з I аніонним центром. Заступники ароматичного ядра в молекулах клебопріда (33) і метоклопраміду (32) зв`язуються з функціональними групами Д2-Р наступним чином: Cl-атом взаємодіє з II, NH2-група - з III, а ОСН, - з IV центром. Більш високу спорідненість до рецептора у молекули клебопріда пояснюється наявністю в його структурі об`ємного заступника у аміногрупи, який в значній степепі екранує наявну іонну зв`язок. У екранування останньої бере участь також карбонильная група бічного ланцюга.
Катехоламіни взаємодіють з рецептором за допомогою іонних і водневих зв`язків: іонна зв`язок утворюється між позитивно зарядженої аминогруппой і I аніонним центром, пара- і мета-гідроксили катехольного ядра є протонодонорамі в зв`язуванні з II і III групами. ОН-група в молекулах норадреналіну і адреналіну орієнтована таким чином, що зазнає на сполучному центрі енергетично невигідну часткову пересольватацію.
Розгляд зв`язування з Д2-Р алкалоїдів ріжків і споріднених сполук за допомогою отриманої моделі призводить до висновку про однотипності посадок на зв`язує центр їх жорсткого вуглеводневої скелета. При цьому в кожному випадку формується іонна зв`язок, КПЗ з IV центром і водневе взаємодія кисневого атома з II протоподонором.
Цікаво розглянути взаємодія зі сполучною центром з`єднань, хімічна природа яких відрізняється від розглянутих рядів сполук і володіють високою спорідненістю до рецептора. (+) - Ізомер бутакламола (43) при зв`язуванні з Д2-Р утворює іонну зв`язок протоновану аминогруппой з аніонним центром, два КПЗ між ароматичними циклами і III і IV групами рецептора, гідроксил бере участь у водневому взаємодії з V протонодонором, роль четвертинного бутильну заступника полягає в частковому екранування іонної зв`язку від навколишнього водної фази. Таким чином, не тільки структура, але і розташування на сполучному центрі піперидинового кільця з відповідними заступниками аналогічні для (+) - бутакламола і похідних галоперидолу. Піперидинового і бензімідазоліновий фрагменти оксіпероміда (44) розташовуються па зв`язує центрі аналогічно таким в молекулі бензперідола. Їх взаємодія посилюється зв`язуванням фенильного циклу з V електроноакцептором допомогою КПЗ. На відміну від бутакламола і оксіпероміда молекула атомоксана (45) утворює з рецептором на додаток до іонної тільки дві донорно-акцепторні зв`язки: КПЗ між ароматичним ядром та II центром і водневу зв`язок між нециклічного атомом кисню і III групою, однак гідрофобні етільний і бутильну фрагменти створюють щільне оточення іонної зв`язку катионной аміногрупи з I аніоном. Ця остання обставина, мабуть, і забезпечує високий рівень спорідненості атомоксана до Д2-Р.
Проведений аналіз дозволяє зробити висновок, що представлена на рис. 10 схема розташування функціональних груп задовільно описує взаємодію з Д2-Р великої групи біологи-
но активних речовин, що належать різним класам хімічних сполук, дає можливість виявляти конформації молекул на сполучному центрі і виробляти приблизну оцінку спорідненості досліджуваної речовини до рецептора.
Описаний в цій главі метод молекулярного моделювання топографії зв`язують центрів рецепторів має ряд незаперечних переваг у прогнозуванні біологічної активності перед поширеним аналізом структура - активність. Головними з них є, по-перше, виявлення вкладу кожного структурного елементу молекул досліджуваних речовин у взаємодію з рецептором і, по-друге, конкретність моделі, т. Е. Сувора фіксація і орієнтація функціональних груп в просторі. Остання обставина найістотніше, так як дає можливість виробляти порівняльну оцінку зв`язування з рецептором з`єднань будь-якої хімічної природи, не обмежуючись вже відомими в фармакології рядами, вносити уточнення і доповнення в структуру зв`язує центру при розширенні масиву вивчених сполук, а також конструювати речовини, комплементарні даному рецептора . На підставі проведеного аналізу посадки на зв`язує центр молекул найбільш ефективних нейролептиків виявлено, що підвищення спорідненості досягається шляхом збільшення числа донорно-акцепторних взаємодій і екрануванням іонної зв`язку гідрофобними фрагментами від контакту з водною фазою. Мабуть, саме ці чинники визначають здатність хімічної сполуки вибірково і ви сокоеффектівно зв`язуватися з дофаміновими рецепторами і і першу чергу повинні прийматися до уваги при моделюванні структури нового потенційного нейролептика. Встановлення топографії зв`язують центрів відповідних рецепторів для багатьох груп лікарських засобів дозволить в перспективі створювати з`єднання з широким діапазоном фізіологічної активності і вибірковості дії: від строго селективних препаратів до речовин із заданим спектром рецепторного дії. При цьому в першому випадку можна очікувати здійснення багаторічного прагнення фармакологів отримувати препарати з мінімальними проявами побічних ефектів, а в другому - можлива поява нового наукового напрямку - фармакології поліфункціональних засобів.
Виборче взаємодія речовини з певними молекулярними структурами клітин-мішеней - основна ланка в механізмі формування біологічної реакції всього організму, проте лікарським засобом хімічна сполука може стати тільки в тому випадку, якщо воно проявить цілий комплекс різних властивостей і буде відповідати всім вимогам сучасної фармакології і медицини. У цій главі розгляд стосувалося виключно етану первинного зв`язування речовин з постсинаптическими дофаміновими рецепторами нервових клітин і не порушувалися питання, пов`язані з біодоступністю, метаболізмом і іншими процесами, що визначають їх долю в організмі. Безумовно, даний підхід до вишукування нових лікарських субстанцій при всій своїй перспективності та привабливості не може замінити альтернативних шляхів, так як він ефективний тільки щодо обмеженого кола досить вивчених рецепторів фармакологічних агентів. Як і раніше створення лікарських препаратів, що мають принципово нові біологічні мішені, буде ґрунтуватися на розширенні знань про молекулярні механізми фізіологічних і патологічних процесів в нервовій системі і на результатах емпіричного пошуку.
