Антидепресанти - фармакологічна регуляція психічних процесів

Антидепресанти об`єднують різні за хімічною структурою препарати, що володіють специфічним психотропним дією - здатність усувати патологічно змінене, знижений настрій, депресію, підвищувати активність депресивних хворих. Цю групу препаратів ще нерідко називають тимолептиков. Поняття «тімолепсіі» ввів Selbach [1964] за аналогією з терміном «нейролепсін». Автор розумів під цим здатність препаратів: а) надавати антидепресивну дію, б) при відносній передозуванні провокувати розвиток деліріозних, тривожно-галюцинаторних переживань, загострення психотичних порушень, а при маніакально-депресивний психоз - перехід депресивної фази в маніакальну.
Перші антидепресанти - препарат трициклической структури имипрамин (мелипрамин, имизин) і інгібітор МАО іпразід - були введені в практику в 1957 р З тих пір накопичений величезний практичний досвід, що дозволяє чітко визначити основні властивості антидепресантів. Їх можна згрупувати наступним чином:

1. антидепресанти специфічно нормалізують, вирівнюють, підвищують патологічно змінене, депресивний настрій;
2. підвищують загальмовану рухову активність депресивних хворих;
3. покращують, прискорюють процес мислення при депресії;
4. покращують концентрацію уваги;
5. при наявності у них значно виражених стимулюючих властивостей вони здатні викликати загострення психотичних розладів, індукувати деліріозні стану, переводити депресію в маніакальну фазу, посилювати наявне у депресивних хворих прагнення до самогубства, іноді викликати судомні напади, епілептичні зміни електроенцефалограми;
6. в разі наявності у них холинолитических і адреномиметических властивостей вони викликають побічні вегетативні порушення.

Спектр дії антидепресантів.
Типові та атипові антидепресанти

Перераховані властивості антидепресантів є наслідком поєднання в їх спектрі активності трьох основних ефектів:

Відео: Як нормалізувати гормональний фон жінки

1. власне антидепресивної;
2. седативно-транквілізуючі;
3. стимулюючого.

Присутність в спектрі дії антидепресантів першого ефекту є обязательним- представленість двох інших ефектів може варіювати в широких межах - від сильно вираженого до вкрай слабке. Найбільш сприятливим в практичному відношенні є поєднання антидепрессивного з вираженим седативно-транквилизирующим і слабким стимулюючим ефек;

тами. Це пов`язано з великою частотою тривожно-депресивних розладів у структурі депресивних станів різного генезу, які можуть посилюватися під впливом препаратів з вираженим стимулюючим компонентом в спектрі дії. І навіть при загальмованою ендогенної депресії дію антидепресантів з вираженими стимулюючими властивостями є часто неблагопріятним- вони нерідко викликають занепокоєння, тривогу, підсилюють суїцидальні прагнення.
Саме тому таке широке поширення отримали антидепресанти, які поєднують Тімолептичні і седативно-транквилизирующие властивості, а стимулюючий компонент помірно або слабо представлений. І пошук нових активних антидепресантів ведеться в основному в цьому напрямку.
Цікаво відзначити, що варіювання вираженості кожного з трьох компонентів в спектрі дії окремого препарату дозволяє створити дуже велике різноманіття антидепресивний коштів. В даний час серед них є препарати з самим різним поєднанням зазначених трьох компонентів, що вкрай важливо для клініки, де вибір препарату диктується особливостями депресивних станів і конкретними властивостями медикаменту, здатного впливати на існуючі у даного хворого порушення.
Крім зазначеного поєднання трьох психотропних ефектів, в спектр дії відомих антидепресантів входять центральні і периферичні холинолитические, адреномиметические, серотонергіческіе ефекти. Це призводить до розвитку ряду додаткових як позитивних, так і негативних побічних явищ. Зокрема, найбільш характерним наслідком зазначених властивостей препаратів є вегетативні порушення - зміни артеріального тиску, частоти серцебиття, сухість слизових, затримка сечі і стільця і ін. Перші і найбільш широко застосовуються антидепресанти трициклічні структури характеризуються наявністю таких виражених холинолитических властивостей. У той же час досвід останніх років, введення в практику нових антидепресивний препаратів продемонстрували можливість уникнути наявності в спектрі дії антидепресантів небажаних холинолитических властивостей при збереженні Тімолептичні активності [Машковський, Андрєєва, 1981- Машковський, Рощина, 1981- A] -Jassir et al., 1981- Maj, 1982].
Порівняння по силі основних ефектів в групі антидепресантів значно важче, ніж у випадку нейролептиків. Це пов`язано з відсутністю настільки чіткої залежності між кожним компонентом в спектрі дії цих препаратів і дозою в клініці і експерименті, досить великими труднощами в експериментальному дослідженні антидепресантів, відсутністю достатньо адекватних моделей різних типів депресивних станів. І тим не менше спроби порівняти різні препарати по вираженості кожного компонента в спектрі їх активності вживають. До сих пір не втратила свого значення схема, представлена в роботі Kielholz [1965], в якій відомі в ті роки препарати антидепресивної дії розташовані в ряду за ступенем убування стимулюючого і наростання седативно-транквілізуючі ефектів (рис. 1). У ній не врахована вираженість самого антидепресивної дії препаратів. І хоча наступні роки, більш докладне дослідження властивостей антидепресантів, синтез і введення в практику нових препаратів, внесли свої корективи в уявлення про спектр активності перерахованих в малюнку медикаментів, основна думка схеми залишається вірною: все антидепресивні препарати можуть бути розподілені в ряди по мірі зростання сили кожного зі складових ефектів - антидепрессивного, седативно-транквілізуючі і стимулює.
Важливо підкреслити, що не тільки в клініці, але і в експерименті виявляється наявність в спектрі активності антидепресантів комбінації перерахованих трьох психотропних ефектів. Якщо проаналізувати ті експериментальні тести, які найбільш часто і успішно використовуються для виявлення і характеристики спектра активності антидепресантів, то легко виявити, що вони відображають вказане поєднання властивостей антидепресивний коштів. Так, в експерименті для антидепресантів характерні:

1. здатність надавати м`яке збудливу дію на поведінку тварин у малих дозах і пригнічувати їх спонтанну активність і викликані реакції при застосуванні у великих дозах;
2. потенціюючу вплив на ефекти фенаміну, апоморфина, Л-ДОФА, це відображає стимулюючу, адрено- і дофаміноміметіческое дію препаратів;

Мал. I. Спектр активності антидепресантів
Представленість трьох основних компонентів дії - антидепрессивного (а), седативно-транквілізуючі (б) і стимулюючого (в) - крайнє положення в схемі займають стимулятори і нейролептики з седативно-транквілізуючими властивостями, [Kielholz, 1965]

1. антагонізм з резерпіном (характеризує стимулюючу і антидепресивну дію);
2. потенцирование ефектів снодійних, седативних, транквилизирующий препаратів (відображає седативні властивості);
3. блокуючий вплив на ефекти ареколін у окремих препаратів виявляє їх м-холіноблокуючу властивості.

Більш докладно експериментальна характеристика психотропних препаратів розглядається в розділі III, по і просте перерахування найбільш вживаних тестів свідчить про те, що адекватні експериментальні методи виявляють типовий для групи спектр активності антидепресантів.
Виходячи з прагнення класифікувати препарати не тільки за основним профілем дії і хімічною структурою, але і по спектру активності, ми поділяємо антидепресанти на три підгрупи:

1. препарати, що поєднують переважно сильно виражені антидепресивні і седативно-транквилизирующие властивості (найбільш типовий представник цієї підгрупи - амітриптилін);
2. препарати, що поєднують в спектрі активності все три ефекту, при цьому седативний і стимулюючий виражені помірно пли слабо (іміпрамін);
3. препарати з переважно сильним стимулюючим компонентом в спектрі дії (велика частина інгібіторів МАО)

Треба сказати, що такий розподіл антидепресантів носить досить умовний характер-не завжди легко віднести той чи інший препарат до однієї із зазначених підгруп. Однак цей поділ має безперечну користь як в клініці при виборі найбільш адекватних препаратів, так і в експерименті при плануванні методів дослідження і визначенні всієї повноти профілю активності препаратів на доклінічному етапі їх вивчення.
Подібно нейролептиків, в даний час і антидепресанти ділять на типові та атипові. Однак критерії такого поділу інші. Якщо в основу поділу нейролептиків покладено спектр дії препарату в клініці, то в разі антидепресантів береться до уваги механізм їх дії Для типових антидепресантів групи іміпраміну характерно вплив на зворотне захоплення медіаторів - норадреналіну, дофаміну, серотоніну. Атипові антидепресанти роблять свій психотропну дію за іншими механізмам: для них описано серотоніноблокірующее серотоніноміметіческое, дофаміноміметіческое, альфа- і бета адренергічні вплив і комбінація цих ефектів [Ayd, 1981 Costa, Racagni, 1981]. Більш детально питання механізмів дії антидепресантів розглядаються в наступному розділі. Тут ж (слід зазначити, що поки не зовсім ясно, яким чином відмінності в механізмах дії відображаються на спектрі активності антидепресантів. У ряді випадків створюється враження, що, не дивлячись на ці відмінності, характер спектра активності препаратів зберігається тим же. Але в одних випадках антидепресивний і стимулюючий ефекти досягаються за рахунок зміни зворотного захоплення медіатора, в інших - за рахунок прямого впливу на рецептори, зміни їх чутливості. Безсумнівно, що всі ці питання ще потребують уточнення, з`ясування, деталізації.
Питання про тривалість і терміни розвитку ефекту антидепресантів вкрай важливий не тільки в практичному відношенні, але і при дослідженні механізмів їх дії. Основний антидепресивний ефект препаратів розвивається через 2-3 тижні після початку регулярного введення в організм. Це необхідно мати на увазі при вивченні в експерименті нових потенційних антидепресивний коштів. Гострий експеримент з одноразовим введенням речовини дає неповну характеристику дії препарату, а іноді може не виявити його важливих властивостей. Тільки багаторазове двох-тритижневе введення препарату допомагає виявити істинний характер дії речовини і визначити основні компоненти в механізмах його розвитку. І все ж найбільш повно спектр активності антидепресантів, як і інших груп психотропних препаратів, може бути визначений в клінічних умовах у хворих з певними формами патологічних станів.

Хімічна характеристика і класифікація антидепресантів

Після введення в практику перших антидепресантів увагу широкого кола дослідників було зосереджено на отриманні нових активних антидепресантів. Цьому сприяв інтерес клініки до цієї групи препаратів, зважаючи на великий контингенту хворих з різними видами депресивних станів, постійного зростання цього виду патології і майже повної відсутності специфічних засобів впливу до початку розвитку психофармакології. У той час з невеликим і непостійним успіхом для лікування депресивних станів застосовувалися загальнозміцнюючі засоби, солі брому, опіати, фенамін, електросудорожна терапія, інсулінові коми і деякі інші види впливів. Природно в цих умовах прагнення отримати активні препарати, здатні цілеспрямовано впливати на різні типи депресивних порушень.
Пошук вели в рядах сполук, близьких за структурою до іміпраміну, деяким групам нейролептиків, а також серед інгібіторів МАО і в абсолютно нових хімічних рядах речовин. В результаті вже в середині 60-х років кількість антидепресантів, вивчених в експерименті та клініці, стало значним. Синтез п пошук нових антидепресивний коштів тривають, до теперішнього часу арсенал цих препаратів відрізняється великою різноманітністю як по спектру активності, механізмам дії, так і за хімічною структурою.

Аж до 70-х років антидепресанти ділили на дві великі групи за механізмами дії і хімічною будовою: трициклічніантидепресанти і інгібітори МАО [Авруцкий, 1964- Лапін, 1964, 1966- ТЕМК, Кіров, 1971- Kline, 1958 Kielholz, 1965, Wheatley , 1970 Asberg, 1976- Berger, 1978- Pare, 1979- і ін.]. Обидві групи включали препарати різної хімічної структури. У 70-х роках вже враховувалися відмінності в спектрі і механізмах дії іміпраміну і амітриптиліну і групу трициклічнихантидепресантів нерідко ділили на підгрупи имипрамина і амітриптиліну. Крім цього, назва «трициклічніантидепресанти» втратило первинний сенс, так як група поповнилася препаратами тетрациклічні та іншої структури.
В даний час найбільш прийнято наступний розподіл антидепресантів:
I. Типові антидепресанти (групи іміпраміну і амітриптиліну)
1. Похідні імінодібензіла (іміпрамін, дезметіліміпрамін).

1. Те ж дібензоціклогептадіена (амітриптилін, нортриптилін).
2. Те ж іміностільбена (опіпрамол).
3. Те ж фенотиазина (фторацізін, меквітазін).
4. Те ж діазафеноксазіна (азафен).
5. Те ж індолу, піперазінокарбазола, бета-карболіни.
6. Те ж етаноантрацена (мапротіліп)
7. Інші групи з`єднань.

Відео: Wega SHBU 10 тоніків Антидепрессант

II. Атипові антидепресанти Препарати різної хімічної структури
тразодон, миансерин, вілоксазін, номіфензін, салбутамол, доксепин, іпріндол і ін.
III. інгібітори МАО

1. Органічні похідні гідразину (іпразід).
2. Негідразіновие похідні: похідні пропаргіламіна (паргілін),

»Ціклопропіламіна (транілціпромін),
»Індолу (індопан, метраліндол, Пірліндол),
»Сіндноніміна (сиднофен).
У табл. 5 представлена хімічна структура основних представників перерахованих груп з`єднань.
Як видно з цієї (далеко не повною) таблиці, сучасний арсенал антидепресантів відрізняється надзвичайною різноманітністю в хімічному відношенні. Такий стан вкрай ускладнює аналіз зв`язку між структурою і психотропною дією цих сполук, їх спектром активності. Складність цієї проблеми ускладнюється й тією обставиною, що антидепресивний ефект препаратів розвивається за різними механізмами, причому далеко не всі з них з`ясовані. І тим не менше дослідження взаємозв`язку між структурою і дією антидепресантів проводиться.
Таблиця 5. Хімічна структура антидепресантів

Найбільш докладно це питання вивчено для типових трициклічнихантидепресантів. При цьому для препаратів групи іміпраміну (I) і амітриптиліну (II)

мають значення такі особливості їх структури [Виноградов, Крилов, 1981- Дашевський, 1981- Ferris et al., 1976]:

1. антидепресивну активність і її вираженість у цих з`єднань в істотному ступені залежать від будови і просторової орієнтації гетероциклу. Для трициклічнихантидепресантів необхідна наявність неплоскою конфігурації гетероциклу, коли бічні ароматичні кільця розташовуються під кутом до середнього семичленной циклу, у препаратів групи амитриптилина наявність подвійного зв`язку між атомом вуглецю гетероциклу і бічним ланцюгом призводить до зміни спектра активності препаратів і посилення седативно-транквилизирующий властивостей, послаблення стимулюючого компонента при збереженні високої антидепресивний сили препаратів;
2. важлива роль бічного ланцюга молекули антидепресанту. Оптимальною є аміноалкільний радикал, що зближує ці препарати з біогенними амінами;
3. ступінь заміщення аміногрупи в аміноалкільной ланцюга, яка є акцептором водневого зв`язку, також впливає на фармакологічні властивості антидепресантів. Розрізняють тому третинні (іміпрамін, амітриптилін, доксепин і ін.) І вторинні аміни (дезметіліміпрамін, нортриптилін);
4. на вираженість і характер антидепресивний активності, її спектр впливає і введення заступників в фенільне ядро гетероциклу (наприклад, хлору);
5. висловлюються припущення, що жорсткий ділянку антидепресантів (трициклічні система) несе відповідальність за впізнавання рецептора, а бічний ланцюг служить «для підстроювання», будучи конформационно лабільним радикалом [Дашевський, 1981].

В ряду атипових антидепресантів велика різноманітність хімічної структури, неоднорідність спектра і механізмів дії різних препаратів не дають підстав для виявлення будь-яких закономірностей. Завданням найближчого майбутнього в проблемі антидепресантів є виявлення таких особливостей в структурі фармакологічних агентів, які і забезпечують реалізацію антидепресивної ефекту або, вірніше, набору ефектів.
Також недостатньо вивчена залежність «структура-дія» в рядах інгібіторів МАО. Необхідно підкреслити, що практичне значення інгібіторів МАО значно менше, ніж антидепресантів з іншими механізмами дії. Це пов`язано з кількома важливими обставинами:

Відео: Телестудія йоги

1. антидепресивний ефект у інгібіторів МАО, введених в практику і добре вивчених в 50-60-х роках, виражений значно слабше, ніж у трициклічнихантидепресантів;
2. в спектрі дії цих антидепресантів-інгібіторів МАО сильно виражений стимулюючий ефект, що найчастіше є небажаним при лікуванні депресій;
3. у більшості інгібіторів МАО, особливо похідних гідразину, є негативні побічні і токсичні ефекти, що обмежують можливості їх тривалого застосування;
4. інгібітори МАО не можна поєднувати з трициклічнимиантидепресантами через можливість серйозних ускладнень, важких гіпертонічних кризів та ін.

Все це призвело до того, що інгібітори МАО в значній мірі втратили свою практичну значимість, а деякі з них були вилучені з практичного застосування в нашій країні (іпроніазід, транілціпромін). Однак в останні роки інтерес до інгібіторів МАО знову пожвавлюється в зв`язку з з`явилася можливістю отримати препарати, що вибірково діють на МАО (тип А) мозку і не змінюють активності МАО в інших органах і тканинах [Горкин, 1976, 1981- Braestrup et al., 1977 - Knoll, 1976- Roth, 1976- Donnely, Murphy, 1977- Fuller, 1978- Robinson, 1979- Savage et al., 1980]. Це дозволяє уникнути багатьох негативних ефектів препаратів. Такі антидепресивні препарати з виборчим впливом на МАО типу А мозку отримані під ВНИХФИ ім. С. Орджонікідзе (піразидол, інказан) і показали хорошу антидепресивну активність в клініці [Альтшулер і ін., 1972- Андрєєва, Машковський, 1980 Машковський і ін., 1982, 1983]. Однак їх антидепресивний ефект, як свідчать клінічні спостереження та експериментальні дослідження, обумовлений комбінацією механізмів - впливом на МАО і зворотне захоплення медіаторів норадреналіну і серотоніну [Машковський і ін., 1976]. Ці дані вказують на нові перспективи в пошуку і застосуванні антидепресантів-інгібіторів МАО- вони дозволяють сподіватися, що можливості такого роду препаратів ще не до кінця вичерпані і розкриті.

Солі літію, рубідію, цезію

Солі літію примикають до групи антидепресантів, так як їх застосовують при тих же патологічних станах і захворюваннях (маніакально-депресивний психоз). Однак їх дія спрямована на інші хворобливі прояви, вони не ефективні при депрессіях- вони усувають маніакальні стану і головним чином попереджають розвиток наступних фаз психозу як депресивного, так і маніакального характеру.
Застосування солей літію в медицині не ново. У другій половині XIX століття і в перші роки XX століття солі літію використовувалися в лікуванні артритів, гіпертонії, нирково-кам`яної хвороби, епілепсії. Ефективність їх була сумнівною, і на деякий час солі літію пішли з поля зору лікарів і фармакологів. Їх наступна поява в медичній практиці пов`язано з популярністю хлориду літію в США в 40-х роках при замісної терапії хворих, які перебувають на дієті без солі [Gerbino et al., 1978].
Психотропну дію солеи літію було вперше описано в 1949 р австралійським психіатром Cade, який повідомив про успішне лікування літієм 10 хворих з маніакальними станами. З цього часу почалося інтенсивне і все розширюється вивчення спектру активності солей літію у хворих з різними афективними порушеннями, а також експериментальне дослідження їх властивостей.
При цьому були виявлені наступні особливості спектра дії сполук літію.

1. При маніакальних станах солі літію надають специфічний лікувальну дію через 7-10 днів від початку лікування.
2. Скасування літію нерідко супроводжується поверненням маніакальних порушень.
3. При тривалому, багаторічному застосуванні літій дає профілактичний ефект і попереджає розвиток наступних депресивних і маніакальних фаз захворювання.
4. На думку більшості авторів, літій не робить лікувального дії при депресіях.
5. Побічні ефекти від застосування літію включають в основному шлунково-кишкові розлади, зміни водно-сольового обміну, функції щитовидної залози.
6. У здорових літій не викликає скільки-небудь помітних змін, в тому числі і при використанні спеціальних психофізіологічних тестів.
7. У дослідах на тваринах літій при одноразовому і повторному введенні викликає різко виражений седативний ефект з деяким зниженням спонтанної активності тварин, рухової орієнтовної активності, реакцій на подразники. Вельми м`який седативний ефект літію не відрізняється якимись специфічними особливостями [Нуллер, Смулевіч, 1973- Авруцкий і ін., 1974, 1982- Михаленко, Нуллер, 1977- Смулевіч, Мінскер, 1977- Angst, 1970 Gerbino et al., 1978 ].

Таким чином, солі літію становлять особливу групу сполук з незвичайним профілактичну дію, спрямованим на попередження розвитку афективних фаз маніакально-депресивного психозу, а також на купірування маніакальних станів. Найбільш широко застосовується карбонат літію, хоча і інші солі літію випробовувалися в клінічній практиці з певним успіхом. Це пов`язано зі сприятливими особливостями його фармакокінетики.
В середині 70-х років почали вивчати можливості застосування в психіатричній практиці двох інших іонів, що відносяться до тієї ж групи елементів в таблиці Д. І. Менделєєва, - рубідію і цезію. Було показано, що ці іони також надають антиманиакальное і профілактичну дію при афективних психозу [Paschalis et al., 1978- Крулік, Фарським, 1979]. Однак широкого поширення їх застосування не отримало. Мабуть, це пов`язано з відсутністю істотних переваг перед лікуванням літієм і з появою додаткових побічних явищ, обумовлених великим періодом напіврозпаду їх солей.