Псіхотоміметіческіе кошти - фармакологічна регуляція психічних процесів

Група Псіхотоміметіческіе засобів (які нерідко іменуються також галюциногенами, псіходіслептікамі, психоделіками і ін.) Об`єднують препарати різної хімічної природи, здатні в невеликих дозах викликати порушення психотичного характеру.
Виходячи з особливостей виникають психічних порушень, псіхотоміметіческіе кошти ділять на дві групи [Мільштейн, Співак, 1971]:

1. викликають психотичні, галюцинаторні (шізофрено- подібні) порушення без зміни свідомості - справжні галюциногени;

1. викликають психотичні розлади на тлі затьмареної свідомості різного типу.

Здатність викликати психотичні порушення є особливістю спектру дії першої групи препаратів, цей ефект вони викликають в невеликих дозах, ще не впливають на інші фізіологічні функції організму. Саме ця група препаратів розглядається як власне психотоміметіки.
Речовини другої групи зазвичай індукують психічні порушення в дозах, які надають загальнотоксичну дію на організм, що порушують багато його функції. До них відносяться холінолітики (атропін і атропіноподібні речовини), протималярійні засоби, гормони, серцеві глікозиди та інші препарати. Необхідно відзначити, що багато лікарських засобів в певних умовах можуть викликати психічні порушення, в тому числі і психотропні засоби - психостимулятори, нейролептики та антидепресанти, препарати ДОФА, особливо у людей похилого та дитячого віку, при наявності додаткових послаблюють факторів, ураженнях мозку. Все ж психотичні порушення під впливом цих препаратів розвиваються епізодично, порівняно рідко. У той же час для психотомиметиками здатність викликати порушення психіки є постійним і основним наслідком їх впливу на центральну нервову систему.
Виходячи з цих положень Brawly, Duffield [1972] запропонували дещо іншу класифікацію Псіхотоміметіческіе засобів.

1. Препарати з відомою (непсіхотоміметіческой) неактивними і які в незвично високих дозах або в звичайних дозах, але в осіб з підвищеною чутливістю до них викликають токсико-метаболічні реакції в формі токсичного ураження мозку, що супроводжується психічними порушеннями. Псіхотоміметіческіе активність цих речовин обумовлена не профілем їх фармакологічної активності, а зміною метаболізму мозку або інших тканин. До цієї групи відносяться найрізноманітніші лікарські препарати - сульфаніламіди, антибіотики, гормони, серцеві глікозиди, фенацетин, дисульфірам (антабус, тетурам), метиловий і етиловий спирт, промислові отрути.
2. Речовини другої групи (деліріанти) викликають психічні порушення на тлі затьмареної свідомості найчастіше за типом делірію без зміни метаболічних процесів у мозку. До даної групи належать холінолітики - атропін, фенциклидин, Проциклідин, бензтропін, трігексіфепіділ і ін. Крім делірію, ці речовини можуть викликати сонливість, дисфорії, ажитацію, галюцинаторні переживання, зниження пам`яті.
3. Речовини третьої групи (справжні галюциногени) індукують розлади психіки в силу властивого їм профілю нейро-фармакологічної активності. Вони не пов`язані з порушенням метаболізму і не супроводжуються порушеннями свідомості.

Спектр дії психотомиметиками на людину добре вивчений [Столяров, 1964- Смітіс, 1967- Анохіна, 1975- Матвєєв, 1976- Stoll, 1947- Stillman, Wilette, 1978]. На відміну від інших груп психотропних препаратів дію справжніх Псіхотоміметіческіе коштів не є виборчим, при цьому страждають всі вид життєвого досвіду, всі сфери психічної діяльності.

У дії психотомиметиками можна виділити, кілька стадій;

1. вегетативні порушення;
2. зміни сприйняття по типу ілюзій, метаморфопсій, зміни забарвлення реальних предметів-порушення сприйняття часу;
3. психотичні порушення з галюцинаторними переживаннями.

Введення ЛСД у вкрай малих дозах (1-2 гами на 1 кг ваги) викликає у здорових характерну картину психозу. Йому передує період вегетативних порушень, які розвиваються через 30-60 хв після прийому препарату всередину або через 10-15 хв після його внутрішньовенного введення. При цьому наголошується запаморочення, головний біль, прискорене серцебиття, підвищення артеріального тиску, розширення зіниць, пітливість, тремтіння повік, пальців рук. Слідом за цим з`являються перші ознаки психозу, які досягають максимуму через 3 ч. Спочатку порушуються зорові сприйняття- кольору набувають незвичайну яскравість, як би виходять за рамки предмета- предмети стають більш рельєфними, особи - виразніше, жести - театральними. Порушується «схема тіла», іноді відзначається незвичайна легкість в тілі. З`являються метаморфопсії, коли обриси і форма предметів спотворюються. Прискорюється протягом часу (рідше воно сповільнюється). Настрій зазвичай піднесений.
На цьому тлі потім розвиваються яскраві зорові галюцинації нерідко фантастичного змісту, які можуть поєднуватися зі слуховими, нюховими, тактильними галюцинаціями. Мислення уповільнена, затруднено- відзначається несподіванка, нелогічність асоціацій. Можуть розвиватися і гострі маревні психози з тривогою, страхами, депресією. Психоз зазвичай триває кілька (6-8) годин, лише іноді відзначається затяжний перебіг психозу, як правило при наявності попередніх змін особистості і психічних порушень.
Перші дослідження психотомиметиками стосувалися препарату, отриманого з мексиканського кактуса і названого Lewin мескаліном. Він був виділений в чистому вигляді в 1894 р і синтезований в 1919 р Однак його псіхотоміметіческіе властивості виражені порівняно слабо. Дози мескалина, що викликають Псіхотоміметіческіе дію, в тисячі разів більше, ніж ЛСД. Тільки відкриття в 1947 р [Hofmann, Stoll [Stoll, 1947- Hofmann, 1961] галюциногенних властивостей діетіламіда лізергінової кислоти (ЛСД-25, ДЛК) викликало особливий інтерес до цього класу препаратів у фахівців різного профілю - хіміків, фізіологів, фармакологів, психіатрів . Почався активний синтез і пошук нових препаратів, що мають Псіхотоміметіческіе властивостями. Вони використовувалися в першу чергу для моделювання психозів, вивчення біологічного субстрату шизофренії та інших психічних розладів. Їх застосування з лікувальною метою в процесі психотерапії практикувалося лише в деяких країнах-воно заборонено в СРСР.
За хімічною структурою психотоміметіки можуть бути віднесені до різних класів речовин. Одна з класифікацій психотомиметиками [Horibe, цит. по: Мільштейн, Співак, 1971] базується на обліку хімічної структури і механізмів дії препаратів:

1.Андренергіческіе А. Містять індол

1. алкалоїди ріжків,
2. похідні триптаміну,
3. інші алкалоїди.

Б. Чи не містять індол
II. Антихолінергічні (холинолитические)

1. алкалоїди, що містять атропін,
2. синтетичні препарати.

III. Змішана група препаратів

У табл. 8 наведені приклади хімічної структури найбільш відомих психотомиметиками.
Спектр дії психотомиметиками добре досліджений і в експерименті. При цьому були виявлені найбільш характерні ефекти, які стали основою для розробки спеціальних тестів, за допомогою яких можна проводити пошук Псіхотоміметіческіе речовин, дослідити їх основні властивості. Психотоміметіки: 1) індукують неправильну поведінку тварин (обертання, руху назад, перекиди, стрибки та ін.) - 2) підвищують їх рухову активність- 3) порушують вироблення умовних рефлексов- 4) підвищують температуру тіла-5) викликають розширення зрачка- 6) збільшують частоту пульсу і дихання-7) знижують споживання їжі-8) впливають на клітини гладеньких органи- 9) змінюють сухожильні рефлекси [Brawly, Duffield, 1972- Jacobs et al., 1977- Otis et al., 1978].
Як в клініці, так і в експерименті на тварин психотоміметіки (справжні галюциногени) здатні викликати пристрасть, що і робить небезпечним їх використання в клінічній практиці навіть для діагностичних цілей.
Поліпептиди як потенційні психотропні засоби
Поліпептиди, нейропептиди поки не знайшли широкого застосування в якості психотропних лікарських засобів. Однак то увагу, яку приділяє їм в останні десятиліття, виявлення у них різних типів психо- і нейротропної активності, роблять доцільним короткий розгляд їх властивостей. Є підстави вважати, що деякі з них, частково апробовані в клініці, будуть впроваджені в практику як ефективні нейролептики, стимулятори пам`яті, психостимулятори та антидепресанти.
Стимулом до всебічному дослідженню псіхонейротропних властивостей деяких пептидів послужили такі наукові події.
Таблиця 8. Хімічна структура психотомиметиками

1. Відкриття опіатних рецепторів і ендогенних лігандів до них у вигляді ендорфінів і енкефалінів, синтез яких вже дав новий клас біологічно активних речовин.
2. Дослідження субстанції Р - першого фізіологічно активного пептиду, виявленого в чутливих нервах і багатьох відділах нервової системи.
3. Виявлення рилізинг-гормонів в гіпоталамусі, які володіють не тільки регулюючими властивостями щодо ендокринних залоз, а й певним впливом на функції ЦНС.
4. Виявлення центральних ефектів у циркулюючих пептидних гормонів, наприклад кортикотропина, соматотропіну, вазопресину, пролактину [Ашмарин і ін., 1978- квочка, 1978- Машковський, 1978- Лаврецька і ін., 1979- von Euler, Gaddum, 1931- Tacquet, Marks, 1976- Brownstein, 1978].

Конкретна фізіологічна роль поліпептидів, виділених з нервової тканини, все ще недостатньо ясна. Є підстави вважати, що в складі центральної нервової системи є кілька класів нейронів, що використовують в якості медіатора поліпептиди. Крім цього, пептиди грають модуляторні роль в мозку, діючи на кшталт місцевих гормонів і викликаючи уповільнені і стійкі зміни в роботі нейронів. При цьому вони можуть впливати на функціонування основних медіаторних систем мозку. Тому не дивно, що поліпептиди звернули на себе увагу дослідників в якості нової потенційної групи речовин з нейропсіхотропной активністю.
Проведені спеціальні дослідження із застосуванням спеціальних наборів тестів показали, що короткі пептиди, в першу чергу гипоталамические рилізинг-фактори, тіроліберін, меланостатин, соматостатин, люліберін, у багатьох тестах поводяться як антидепресанти або психостимулятори.

Так, тіроліберін посилював ефекти Л-ДОФА, викликав у тварин періоди агресії і збудження, послаблював наркотичну дію барбітуратів та алкоголю, посилював центральну дію серотоніну, норадреналіну [Plotnikoff, 1974- Prange et al., 1974 Gonjet et al., 1975- Collu et al., 1977]. Причому спектр дії кожного гормону відрізнявся своїми особливостями. Меланостатин, наприклад, активніше за інших придушував ефекти оксотреморін і резерпіну, посилював дію фенаміну і апоморфіну. В спектрі активності соматостатина і люліберіна присутній транквилизирующий ефект. Вони зменшували спонтанну активність тварин, послаблювали аудіогенних судоми.
Крім цього, у багатьох поліпептидів з мозку, гіпофізарних і гіпоталамічних гормонів, їх фрагментів виявлена здатність викладанню, запам`ятовування, індукувати спеціальні форми поведінки, сексуальні, харчові, питні поведінкові реакції [Ашмарин і ін., 1978- Кругліков і ін., 1979- Лаврецька і ін., 1979- Комісарів та ін., 1981].
На основі експериментальних даних зроблені спроби використовувати нейропептиди в клінічній практиці. Є повідомлення про успішне застосування гіпоталамічних рилізинг-гормонів при лікуванні паркінсонізму, депресій, шизофренії, порушень пам`яті [Prange et al., 1974 Plotnikoff, Kastin, 1976- Kline et al., 1977- Lipton et al., 1978].
Однак широкого поширення вони не отримали в силу не дуже вираженого терапевтичного ефекту, а також з-за поєднання в їх спектрі дії високої гормональної активності з психотропними властивостями. Спроба знайти близькі за структурою пептиди, що зберігають психотропні властивості, але позбавлені гормональної активності, поки не увінчалися успіхом. Найбільше визнання знайшло застосування дериватів вазопресину при розладах пам`яті, а гамма-ендорфіну при шизофренії [Раєвський та ін., 1982- Р. І. Кругліков і ін., 1983].
Незважаючи на досить велику кількість робіт по нейропептидів, багато в їх спектрі активності, механізми дії залишається неясним. Продовжує залишатися актуальним визначення вибірковості психотропної дії в кожній групі пептідов- виявлення співвідношень між психотропною дією і впливом на пам`ять, увага-виявлення кореляцій між хімічною структурою поліпептидів і особливостями фармакологічної дії поєднанням психотропних, аналгетичних та інших ефектів.
Саме виходячи із зазначених завдань нами досліджений ряд коротких пептидів, синтезованих в Інституті органічного синтезу АН Латвійської РСР, Ленінградському державному університеті, Інституті експериментальної ендокринології і хімії гормонів АМН СРСР. Для вивчення обрані лише пептиди, які надають стимулюючу дію на центральну нервову систему. Зроблено спробу виявити зв`язок між різними ефектами
цих пептидів, в тому числі їх впливом на пам`ять, на медіаторні системи мозку, на мембрани нейронів. Порівняння проведено в чотирьох групах пептидів (табл. 9). При цьому було виявлено кілька принципово важливих положень.
Перш за все спектр стимулюючої дії пептидів неоднозначний у різних препаратів. Це проявляється як в наборі фармакологічних властивостей, так і в їхніх взаєминах з медіаторнимі системами мозку. Відзначено наступні варіанти взаємодії з дофамін- і норадренергическими медіаторнимі системами:
а) стимуляція двох медіаторних систем в рівній мірі або з переважанням одного з ефектів (тіроліберін, кортикотропін і його фрагменти) -
б) стимуляція адренергической і пригнічення дофаминергической (тафтсин) -
в) пригнічення адренергічної і стимуляція дофаминергической системи (С-кінцевий фрагмент гастрину, меланостатин).
Таблиця 9. Хімічна структура вивчених поліпептидів

Це знаходить своє відображення і в спектрі активності пептидів. У фармакологічних тестах стимулюючий вплив на норадренергічну систему корелює зі здатністю речовин посилювати рухову орієнтовну активність, потенціювати ефекти фенаміну, послаблювати наркотичну дію барбітуратів, резерпіну. Стимуляція дофаминовой системи виявляється в індукції стереотипного поведінки тварин, обертального поведінки при введенні пептиду в головку хвостатого ядра мозку, потенціюванні ефектів апоморфіну, Л-ДОФА, антагонізмі з галоперидолом [Лаврецька і ін., 1980, 1981].
Вельми показово порівняння таких пептидів, як тіроліберін, тафтсин і С-кінцевий фрагмент гастрину. Тіроліберін володіє досить вираженими стимулюючими властивостями. Він викликає пожвавлення рухової активності тварин, їх реакцій на подразники, а при введенні в головку хвостатого ядра індукує обертальний поведінку. Тіроліберін потенціює ефекти фенаміну, апоморфина, Л-ДОФА, послаблює ефекти снодійних, резерпіну.
У тафтсин, який раніше був відомий тільки як стимулятор фагоцитозу, нами вперше виявлено стимулюючу дію відносно центральної нервової системи [Лаврецька, 1980, 1981]. Воно відрізняється двохфазністю: в перші 30 хв після введення виявляється збудливий вплив на поведінку тварин, а потім настає м`яку седативну дію з руховою загальмованістю, ослабленням реакцій на раздражітелі- потенцированием ефекту снодійних. При введенні в головку хвостатого ядра тафтсин не викликає обертального поведінки або асиметрії пози. Тафтсин підсилює і подовжує ефекти фенаміну і кілька послаблює стереотипію, викликану апоморфіном і Л-ДОФА. Тафтсин стимулює адренергічні і пригнічує дофаминергические системи мозку. Ці дані знайшли підтвердження в дослідженнях інших авторів [Вальдеман, Козловська, 1981].
С-кінцевий фрагмент гастрину також володіє змішаним типом дії щодо ЦНС. На відміну від тафтсин цей пептид виявляє седативну дію, викликає загальмованість рухової орієнтовної активності тварин, суттєво послаблює їх реакції на подразники, пригнічує реакції страху і агресії. На цьому тлі відзначаються і деякі ознаки порушення тварин. При введенні пептиду в головку хвостатого ядра мозку щурів реєструються асиметрія пози з поворотом голови і хвоста в контралатеральную сторону, а також окремі обертання тварин. Він пригнічує ефекти фенаміну, але посилює і подовжує ефекти апоморфина, Л-ДОФА і в той же час послаблює каталептогенное дію галоперидолу. Цей препарат пригнічує адренергическую і стимулює дофаминергическую медіаторні системи (табл. 10).
Цікаво, що збуджують ефекти тафтсин блокуються фентоламіном, що дозволяє пов`язувати їх з впливом на альфа-адренергічні системи мозку. Двофазне дію тафтсин мо
жет залежати від того, що його альфа-адренергічні вплив порівняно короткий, в дофаміноблокірующее - більш тривалий.
Проведене спільно з Інститутом органічного синтезу АН Латвійської РСР [Лаврецька, квочка і ін., 1981] зіставлення поведінкових ефектів тріпептідов, їх стимулюючої дії і впливу на медіаторний обмін в мозку підтвердив зазначені виводи- трипептиди змінювали зміст норадреналіну, дофаміну, серотоніну, гомованіліновой кислоти в мозку щурів.
У нашій лабораторії вивчено дію ряду пептидів стимулюючого типу, в тому числі тиролиберина, тафтсин, С-кінцевого фрагмента гастрину, на активність дофамін-чутливої аденілатциклази з стриатума мозку. Показано, що вони підвищують активність ферменту, а для виявлення їх ефекту потрібна присутність іонів Са2 + і блокада кальмодулина.
Інший висновок проведених досліджень поліпептидів стосується вираженості їх стимулюючої дії. Необхідно підкреслити, що воно відрізняється м`якістю, що є зрозумілим для препаратів ендогенного походження, постійно присутніх в мозку. Тому одноразове введення тваринам внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно не завжди дозволяє з упевненістю відповісти на питання про наявність стимулюючого ефекту. Доцільніше в таких випадках використовувати внутримозговое введення поліпептиду через вживлені канюлі. Так, В. Є. квочка застосовує введення пептидів в шлуночки мозку [1978]. Використовувана нами введення препаратів в хвостате ядро мозку дозволяє в найкоротші терміни виявити навіть дуже слабкий вплив на: а) ЦНС і поведінку в цілому) на стриарную дофаминовую систему мозку. В останньому випадку зазначається обертальний поведінку тварин або асиметрія пози.

Таблиця 10. Деякі фармакологічні ефекти трьох активних нейропептидів

Мал. 2. Вплив нейропептидів па активність нейронів молюска Helix pomatia
Інтерес представляють результати зіставлення загальних фармакологічних, поведінкових ефектів поліпептидів з їх впливом на пам`ять. До сих пір залишаються не зовсім ясними взаємини між психостимулирующим дією різних речовин і їх впливом на процеси пам`яті. Нами не виявлено суворого паралелізму між цими двома ефектами в спектрі дії вивчених нейропептидів. Препарати з більш вираженими стимулюючими властивостями виявлялися менш ефективними стимуляторами навчання щурів в Т-подібному лабіринті з позитивним підкріпленням або в камері з негативним підкріпленням. Наприклад, фрагменти кортикотропина надавали слабку стимулюючу дію на центральну нервову систему і помітно полегшували навчання. У той же час тіроліберін, найбільш сильний стимулятор з усіх вивчених пептидів, значно слабше впливав на навчання, ніж препарати АКТГ або лізин-вазопресин.
Зміна трансмембранного потенціалу (ТМП) і імпульсної активності нейронів під впливом тафтсин (I), тиролиберина і ЛКТГ4-10 в концентрації 1 • 10-6 м

Відзначене деяке відповідність між наявністю в спектрі дії пептидів дофаміностімулірующіх властивостей і їх полегшує впливом на навчання. Всі препарати, які показали в експерименті дофаміноміметіческое дію, одночасно покращували навчання тварин. І в той же час тафтсин, який виявив дофаміноблокірующіе адреностимулюючу властивості, які не прискорював навчання щурів. Він лише зменшував латентний період і час реакції за рахунок загального збудливої дії і підвищення рухової активності щурів. Найбільш активний пептид пам`яті лізин-вазопресин виявився в наших експериментах дофаміностімулятором, він Потенційований ефекти апоморфина, Л-ДОФА, а при введенні в головку хвостатого ядра викликав асиметрію пози і окремі обертальні рухи щурів.
І все ж не можна відзначити пряму залежність між виразністю дофаміностімулірующего дії і впливом речовин па пам`ять. Так, в спектрі дії тиролиберина сильне дофаміноміметіческое вплив поєднується зі слабким полегшенням навчання. І навпаки, фрагменти кортикотропина при слабкій стимуляції дофамінових систем мозку роблять більш виражену полегшує дію на навчання. Мабуть, дофаміновий механізм - не єдиний і не головний у здійсненні мнестичних ефектів поліпептидів.
Наступне важливе спостереження стосувалося дії поліпептидів на активність нейронів. У дослідах, проведених спільно з співробітниками інституту П. М. Балабаном і І. С. Захаровим [Лаврецька і ін., 1981] на ідентифікованих, спонтанно активних нейронах молюска (V-3, V-11 і ін.), Було виявлено, що все пептиди стимулюючої дії однотипно змінюють активність нейрона. У концентрації 10_6 М ці речовини викликають збільшення частоти спонтанної імпульсної активності нервових клітин. Така активація прямо пов`язана зі зміною величини потенціалу спокою мембрани, деполяризационного зрушенням (рис. 2).
Цікаво, що тафтсин надає двофазне дію і на нейрони. У концентрації 1 -10-6 М він спочатку викликає деполяризационного зрушення потенціалу спокою і збільшення спонтанної імпульсної активності, а потім спостерігається гиперполяризация мембрани і зменшення імпульсної активності нижче вихідного рівня.
Таким чином, стимулююча дія нейропептидів має кілька механізмів, зокрема виявлені медіаторний і мембранний механізми здійснення ефектів цих препаратів, що знаходить своє відображення і в багатоплановості їх стимулюючого впливу на ЦНС.
Експериментальні дослідження розширили знання про фізіологічні і фармакологічних ефектах нейропептидів. Однак питання про їх застосування в клініці поки не можна вважати остаточно вирішеним. Для впровадження їх в практику потрібні зусилля хіміків-синтетиків з метою вирішення проблеми синтезу досить великих кількостей активних нейропептидів, а також фахівців різного профілю для подальшого поглиблення наших знань про спектрі і механізмах дії пептидів на центральну нервову систему і інші органи і тканини. Безсумнівна привабливість такого роду препаратів, що містяться в мозку, що володіють м`яким дією в невеликих дозах і не викликають небажаних побічних ефектів. Вже зараз в деяких випадках може бути використаний тіроліберін для лікування депресивних станів, особливо при наявності гіпофункції системи гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза. Тафтсин і близькі з`єднання можуть бути рекомендовані при депресивних і астенічних станах, коли одночасно відзначається зниження імунореактивності організму. Корисним також повинен стати пошук аналогів психоактивних рилізинг-факторів і гормонів, які зберігали б психотропну активність і були б позбавлені гормональних властивостей. Саме по такому шляху йде пошук нейропептидів з нейролептическими ефектами і нейропептидів пам`яті.