Взаємодія нейролептиків - фармакологічна регуляція психічних процесів

Взаємодія нейролептиків з іншими типами рецепторів
Якщо антипсихотична активність нейролептиків та їх побічні екстрапірамідні ефекти добре корелюють з блокадою Д2-дофамінових рецепторів, то вираженість седативних властивостей в спектрі дії препаратів паралельна здатності блокувати альфа 1 адренорецептори мозку (табл. 13). Як видно з таблиці, препарати з найбільш глибокими седативними ефектами мають і більш високі показники блокади альфа, адреноблокатори, а коефіцієнт кореляції між показниками 1-й і 4-й колонок таблиці дорівнює 0,771 (Р = 99%). У той же час коефіцієнт кореляції між показниками блокади нейролептиками Д2-дофамннового рецептора (див. 1-ю колонку табл. 12) і альфа 1 -адренорецепторів (див. 1-ю колонку табл. 13) низький і дорівнює 0,239 (Рlt; 95%) . Цікаво відзначити, що клозапін, що відрізняється високою представленістю седативних властивостей в спектрі своєї дії, в дещо більшою мірою блокує альфа-адренорецептор, ніж Д2-дофаміновий рецептор (див. Табл. 12,13). Також показово порівняння похідних бутирофенона: дроперидол, відомий своєю седативною активністю, завдяки якій він знайшов застосування в анестезіології, істотно перевершує за здатністю блокувати альфа-адренорецептор мозку інші нейролептики-бутирофенони, наприклад галоперидол, спіроперідол, в той час як близький до них за показником блокади Д2-рецептора.
Даних про блокаду нейролептиками альфа2-адренорецепторів поки небагато, але і вони свідчать про значно більш низької активності препаратів щодо цього рецептора. Нейролептики взаємодіють з ним в концентраціях, в 100 разів більш високих, ніж в разі альфа1-адренорецептори (див. Табл. 13). Також поки важко оцінити значення відомостей про взаємодію нейролептиків з гістаміновими рецепторами в мозку [Tran et al., 1978- Young, 1982]. Неможливо виявити певний зв`язок між седативними властивостями нейролептиків і блокадою ними гістамінових рецепторів (див. Табл. 13).
Великий інтерес представляє ставлення нейролептиків до серотонинергической системі мозку і з рецепторами серотоніну. У ряді досліджень з міченими тритієм сполуками було показало, що нейролептики ефективно зв`язуються не тільки з дофаміновими, але і до серотонінових рецепторів в мозку (С2-рецепторами). При цьому спіперон, наприклад, в стриатуме зв`язується переважно з дофаміновими рецепторами, в корі мозку - з серотоніновими, а в префронтальної корі мозку людини - з альфа, -адренергической [Andorn el al., 1980]. Щоб відокремити зв`язування 3Н-спіперона з Д2-дофаміновими і С2-серотонінових рецепторів, використовують блокатори відповідних рецепторів. Так, Seeman [Seeman, 1980, 1982- Seeman et al., 1980] запропонував із загального числа специфічно пов`язаного міченого спіерона, який витісняється надлишком (+) бутакламола, виділяти пов`язаний з Д2- і С2-місцями. При цьому зв`язування з Д2-рецептором визначається в присутності препарату R43448 - високоспецифічного блокатора серотонінових рецепторів. У концентрації 10-7 М він блокує зв`язування 3Н-спіперона тільки в корі, але не в стриатуме мозку. Сульпирид в концентрації 10&ldquo-5 М вибірково пригнічує зв`язування 3Н-Сєроно в стриатуме, але не в корі.

Таблиця 13. Характеристика взаємодії нейролептиків з адренергічними і Нг-гістамінових рецепторами мозку

1 * Порівняння з першої колонкою табл. 12.
2 * Порівняння 1-й і 4-й колонок таблиці.
3 * Дані для обчислення lg Ki взяті з робіт Peroutka [1977], U`Pnchard [1977] та Tran [197fe].
Цей прийом використовується для дослідження зв`язування міченого спіперо-нейролептиків заміщати ці радіоліганди і зв`язуватися з холино- рецептором. У ряді робіт показано [Денисенко, 1980 Голіков, 1978- Miller, Hilley, 1974- Bilund, 1981], що блокада нейролептиками холинорецепторов корелює з їх побічним екстрапірамідних ефектом. Причому зв`язок між ними обернено пропорційна: чим вище холіноблокуючу активність, тим слабкіше побічна дія нейролептичних препаратів (табл. 15).
Останнім часом з`явилися повідомлення про наявність в мозку місць зв`язування нейролептиків, які не належать прямо до рецепторів медіаторів, в тому числі до дофамінових рецепторів [Beart et al., 1982]. Спорідненість до них нейролептиків нижче, ніж до Д2-дофамінових рецепторів, і роль цих місць зв`язування не ясна.
Представлені дані вказують реальні шляхи вивчення механізмів дії кожного нейролептического препарату, що відрізняється оригінальним набором властивостей, незважаючи на спільність головного ефекту. Можливо, що вивчення особливостей взаємодії препарату з різними рецепторами в мозку за допомогою сучасних кількісних, радіолігандного методів дозволить уточнити, яку лепту в оформлення спектра активності речовини вносить кожне таке взаємодія.
Таблиця 14. Зв`язування 3Н-спіперона з Д2-дофаміновими і С2-серотонінових рецепторів в мозку щура [Seeman, 1980]

* HCC - місця неспецифічного зв`язування. ** У дужках вказані величини Кд, нМ.

Таблиця 15. Зв`язок між блокадою м-холінорецепторів мозку і частотою побічних екстрапірамідних ефектів нейролептиків [Snyder et al., 1974]

Примітка. Оцінка «1» відповідає найбільшої вираженості побічних ефектів нейролептиків.
* Частота побічних ефектів від 5 до 1, бали.

 
І все ж, незважаючи на гадану явность і безперечну перспективність такого підходу, багато в ефектах психотропних препаратів з групи нейролептиків важко пояснити тільки їх впливом на певні типи рецепторів. Клінічні і експериментальні спостереження свідчать про багатоплановості, многоступенчатости дії нейролептиків на функції мозку. Можна з упевненістю сказати, що і на молекулярному рівні фармакологічних ефектів нейролептиків відповідає не одне, а ланцюг пов`язаних між собою подій. У цьому ланцюзі блокада спеціальних Д2-дофамінових рецепторів є важливим, може бути головним, але не єдиним механізмом дії антипсихотичних препаратів. Ось лише деякі з уже відомих фактів дії нейролептиків на процеси в мозку, які можуть брати участь в опосередкування антипсихотичних та інших ефектів препаратів:

1. блокада пресинаптических ауторецепторов і таким чином вплив на синтез і вивільнення дофаміна- 2) вплив на ферменти, що беруть участь в синтезі дофаміну в мозге- 3) зміна в процесі хронічного застосування нейролептиків числа рецепторів, з якими вони взаємодіють, що призводить до зміни чутливості мозку до агонистам і антагоністів, до модифікації їх впливу на нейрони- 4) блокада входу Са2 + в пресинаптическое нервове закінчення і пов`язана з цим блокада викиду медіатора, що веде до зрушень в його сінтезе- 5) вплив у високих концентраціях на структуру мембрани і тим самим на вивільнення, зворотне захоплення, синтез медіатора.

Кожен з перелічених ефектів відкриває цілий ланцюг нових явищ, які змінюють функціональний стан мозку і його реакцію на лікарський вплив. Завдання найближчого майбутнього полягає в з`ясуванні зв`язку між різними ефектами нейролептиків на молекулярному рівні, між їх впливом на різні типи рецепторів і систем, а також тієї ролі, яку вони відіграють у опосредовании основного, лікувального, і побічної дії цієї групи речовин. З`ясування цих моментів дозволить з більшою точністю визначати спектр активності не тільки всієї групи в цілому, по і кожного препарату окремо, а на цій основі прогнозувати його дію в експерименті та клініці.