Механізми дії антидепресантів - фармакологічна регуляція психічних процесів

Механізми дії антидепресантів з`ясовані в меншій мірі, ніж нейролептиків, і проблема ця характеризується більшим ступенем складності. Однак і в разі антидепресантів безсумнівна переважна роль медіаторних і рецепторних впливів в забезпеченні основних ефектів препаратів цієї групи.
З самого початку все антидепресивні засоби були розділені на дві групи, виходячи з переважаючого механізму дії:

1. трициклічніантидепресанти (або група имипрамина), основний ефект яких пов`язували з блокадою зворотного захоплення норадреналіну або серотоніна- 2) інгібітори МАО, які посилюють

вплив медіатора на постсинаптичні рецептори за рахунок j зменшення його руйнування моноаміноксидазою і накопичення в синаптичної щілини [Лапін, 1964, 1966- Долженко, Комісарів, 1981- Iversen, 1974- Brogden et al., 1979- van Rietzen, 1981]. Тим немение, з перших років накопичення досвіду практичного застосування антидепресантів було зрозуміло, що це в значній мірі спрощене розуміння механізмів дії препаратів-воно не відображає всієї складності, багатоплановості їх клінічних ефектів. Детальне вивчення в клініці имипрамина і амітриптиліну і близьких до них препаратів виявило істотні відмінності між ними і дало підстави поділяти першу групу препаратів на підгрупи имипрамина і амітриптиліну. Поява в 70-х роках атипових антидепресантів, слабо впливають або які не впливають на зворотне захоплення медіаторів, ще більше ускладнило проблему і зажадало спеціальних і цілеспрямованих досліджень ефектів антидепресивний коштів на молекулярному рівні.
За сучасними уявленнями, у антидепресантів є кілька варіантів дії на медіаторні системи і рецептори мозку. Причому навіть один і той же препарат може володіти не одним, а цілою низкою ефектів. У табл. 16 представлені можливі варіанти механізмів антидепресивної дії препаратів.
Різноманіття дії антидепресантів на медіаторні системи мозку, рецептори медіаторів відзначають багато дослідників [Вальдман, 1982- Машковський і ін., 1983 Agnoli, 1978- Harper, Hubges, 1979- Gorka, Wojtasik, 1980 van Rietzen, 1981- Maj, 1982- Waldmeier, 1982- van Praag, 1983]. У роботі Waldmeier, наприклад, цілеспрямовано досліджено дію 18 антидепресантів на дофаминовую систему мозку, яка в меншій мірі піддається впливу даної групи препаратів, ніж норадрен- і серотонинергическая системи. Визначалося вплив на зміст гомованіліновой кислоти до і після введення спіперона, на захоплення норадреналіну і дофаміну в мозку щурів до і після введення альфа- метілтірозіна. За впливом на обмін і захоплення дофаміну все антидепресанти розділили на 4 групи:

1. не впливав на ці показники цілий ряд препаратів (в тому числі имипрамин, дезипрамін, доксепин, мапротилин, вілоксазін, доксепин);
2. володіли дофаміноблокірующім ефектом, подібно нейролептиків (тразодон, тримипрамин, кломипрамин, опіпрамол, зімелідін);
3. викликали збільшення викиду дофаміну і гальмування його зворотного захоплення (амінептін);
4. збільшували захоплення дофаміну (номіфензін).

Таблиця 16. Основні варіанти дії одноразової дози антидепресантів на медіаторні системи мозку

Примітка. У дужках вказані механізми дії, зазначені номером, згідно їх перерахування в лівій колонці таблиці.
Таким чином, майже для кожного препарату виявляється не один, а два або кілька механізмів дії на рівні медіаторних систем мозку. І все ж уважний аналіз наявних Даних свідчить про переважну зацікавленість двох медіаторних систем - норадренергической і серотонинергической. Рідше і в меншій мірі реагує на дію антидепресантів дофаминовая система мозку. Більш того, різні ефекти антидепресивний препаратів в підсумку призводять до стимуляції норадренергической або серотониновой системи. Так, реципрокні взаємини між цими двома системами призводять до того, що блокада серотонінових рецепторів деякими антидепресантами може в підсумку приводити до відносного переважання норадренергической медиаторной системи. До такого ж кінцевого результату може вести блокада альфа2-адренорецепторів або бета-адреноміметичну дію препарату.
Природно, що та послідовність ефектів, яка в підсумку призводить до функціонального переважання тієї чи іншої медиаторной системи, не байдужа для оформлення спектра активності кожного препарату.
Так, здатність амитриптилина блокувати серотонінові рецептори, мабуть, в значній мірі забезпечує його виражену седативну активність. У той же час цей ефект при тривалому введенні амитриптилина, а також слабкий вплив на зворотне захоплення норадреналіну і серотоніну призводять у результаті до певного переважанню норадренергической системи, що знаходить відображення в його антидепресивну і слабкому стимулюючому властивості.
Седативні ефекти антидепресантів пов`язують також з їх блокуючим дією на альфа-адренорецептори і гістамінові рецептори мозку [Berendsen et al., 1979- Nowak, 1980 Taylor, 1982- Racagni et al., 1983]. У мозку виявлено два типи гістамінових рецепторів - Н1, і Н2. Показано також, що мічений тритієм доксепин зв`язується з населенням H1- гістамінових рецепторів. З цими ж рецепторами вступають у взаємодію і багато інших антидепресанти [Kanof, Greengar, 1978- Figge et al., 1979- Schwartz et al., 1979- Diffley et al., 1980 Coupet, Szuchs-Myers, 1981]. У табл. 17 наведені показники зв`язування декількох найбільш відомих антидепресантів з альфа-адренорецепторами і гістаміновими рецепторами в мозку.

Таблиця 47. Взаємодія антидепресантів з деякими рецепторами в мозку

Примітка. Дані для обчислення lg Кг взяті з тих же робіт, що і в табл 13
Високий показник спорідненості антидепресантів до гістаміну H1-рецепторов дає підстави вважати вагому роль цієї взаємодії для фармакологічної активності даної групи препаратів. Однак значення його, як і самого гістаміну в мозку, не зовсім ясно [Young, 1982]. Більш високу спорідненість до гістамінових рецепторів препаратів з вираженими седативними властивостями (амитриптилина, доксепина) підтверджує можливість певного зв`язку між блокадою гістамінових рецепторів і общеугнетающімі ефектами в спектрі активності антидепресантів. У той же час не вдається відзначити чіткої кореляції між блокадою гістамінових рецепторів і клінічним ефектом антидепресантів, при їх хронічному введенні в організм [Pandey et al., 1982].
Поки важко визначити роль взаємодії антидепресантів з альфа2-адренорецепторів в мозку. Для більшості антидепресантів виявлено більш низьку спорідненість до цього рецептора, ніж до альфа-адреноблокатори або гістаміну H1-рецепторов (див. Табл. 17). У той же час атиповий антидепресант миансерин виявляє високу спорідненість до альфа2-рецепторів мозку, при цьому він конкурує з клонідином за це місце зв`язування в мозку [Liebman et al., 1983]. З блокадою м-холінергічних рецепторів пов`язують побічні ефекти ряду препаратів (амитриптилина, имипрамина).