Механізми дії транквілізаторів - фармакологічна регуляція психічних процесів
Механізми дії транквілізаторів також тривалий час залишалися нез`ясованими. У 50-60-х роках з введенням в практику перших препаратів цієї групи вдавалося створити лише дуже узагальнене уявлення про морфологічному субстраті психотропної дії транквілізаторів. Основним місцем докладання дії транквілізаторів вважали лимбические освіти мозку. Це випливало з спектра активності препаратів цієї групи, чиє корелює вплив направлено вибірково на емоційні порушення невротичного характеру. Регулююча роль лимбических областей щодо емоційних реакцій природно вказувала на можливий зв`язок ефектів транквілізаторів з впливом на дані структури мозку.
Електрофізіологічні дослідження, вивчення спонтанної біоелектричної активності викликаних потенціалів, нейронної активності підтверджували переважну реакцію лимбических
утворень на введення транквілізаторів [ТЕМК, Кіров, 1971- Закусов, 1973]. Природно було прагнення дослідників з`ясувати більш тонкі механізми дії транквілізаторів. Однак тривалий час всі зусилля залишалися безуспішними, не вдавалося виявити скільки-небудь значимого дії препаратів анксиолитического профілю на медіаторні системи мозку - норадренергічну, серотонінергічну, холинергическую, на рецептори цих медіаторів, ферменти, мембрани. У всіх експериментах ці препарати виявлялися неактивними або проявляли слабку активність.
Положення змінилося в 70-і роки, коли певний успіх був досягнутий при докладному дослідженні транквілізаторів - похідних 1,4-бензодіазепіну і ГАМК як порівняно нового і менш вивченого медіатора в мозку. Саме дослідження взаємодій бензодіазепінів з ГАМК-ергіческой системою поклало початок розкриття молекулярних механізмів дії транквілізаторів, яке ще не можна вважати завершеним.
Було з`ясовано, що транквілізатори бензодіазепіни потенціюють ГАМК і пригнічують дію різних антагоністів ГАМК (бікукулліна, пікротоксину, тіосемікарбазідов). Проте залишалося незрозумілим, на яке ланка в системі ГАМК впливають транквілізатори. Висловлювалося припущення про їх переважне вплив на пресинаптичні рецептори і стимуляції викиду ГАМК знаходили вплив на постсинаптичні рецептори в ГАМК-ергічних нейронах, результатом якого було підвищення чутливості цих рецепторів до ГАМК виявляли здатність бензодіазепінів конкурентно пригнічувати дію ГАМК-модуліни, білка, що зменшує спорідненість ГАМК до рецептора [ситинські, 1977- Бунатян 1976- Gosta, 1979, 1980].
Важливою подією в дослідженні молекулярних основ дії транквілізаторів стало відкриття і докладне вивчення бензодіазепінових рецепторів. У 1977 р Braestrup і співавт., А також Mohler, Okada описали наявність в мозку місць зв`язування бензодіазепінів з високим ступенем спорідненості з ним. З тих пір рецептори бензодіазепінів викликають незмінний інтерес дослідників, а накопичений фактичний матеріал робить все більш реальною розшифровку механізмів дії транквілізаторів, а також механізмів розвитку тривоги і шляхів її подолання.
Специфічні місця зв`язування 2Н-діазепаму виявлені майже у всіх видів хребетних [Braestrup et al., 1977]. Виявлено, що бензодіазепінових рецептор розташований в області синапсу. Всі відомі нейромедіатори, включаючи ГАМК, не конкурують з 3Н-диазепамом за ці місця зв`язування. При цьому зв`язування міченого діазепаму залежить від pH середовища, чутливе до анионам і катіонів. Прогрівання мембран при 60 °, обробка мембран трипсином, фосфолипазой А, хемотрипсином, нейроамінідази призводять до втрати специфічного зв`язування.
Спеціальні дослідження дозволяють вважати, що бензодіазепінових рецептор - це надмолекулярних комплекс з молекулярною масою близько 200 000, до складу якого входить одна або кілька субодиниць, відповідальних за зв`язування бензодіазепінів.
Детально вивчено розподіл бензодіазепінових рецепторів в мозку [Johnson et al., 1980 Tolbert, 1980 Muller, 1981- Snyder, 1981].
Показано, що найбільшу кількість цих рецепторів є в лімбічної системі і мозочку, потиличної, лобової, скроневої корі-мало бензодіазепінових рецепторів в мозолистом тілі, зубчастому ядрі. Важливо, що розподіл місць зв`язування бензодіазепінів в мозку не зовсім збігається з розподілом рецепторів ГАМК, ацетилхоліну, серотоніну. Високий вміст рецепторів бензодіазепінів в гіпокампі, можливо, забезпечує їх анксіолітичну активність, в корі - протисудомні властивості, в таламусі - седативні. Вони можуть бути локалізовані як в гліальних елементах, так і в нейронах ЦНС. Виявлено бензодіазепінових рецепторів в сітківці ока, в легенях і нирках. Роль рецепторів поки не ясна.
Відкриття бензодіазепінових рецепторів вимагало вирішення ряду питань для з`ясування особливостей їх функціонування, зв`язків з медіаторнимі системами мозку. Перш за все вимагає з`ясування питання про наявність ендогенних лігандів для цієї популяції рецепторів, необхідно також уточнити взаємини з системою ГАМК і хлорним каналами.
До сих пір залишається не зовсім з`ясованим, які ендогенні ліганди є для бензодіазепінових рецепторів. Обговорювалася можливість виконання цієї ролі никотинамидом, інозин, гіпоксаптіном, бета-карболіни, деякими полипептидами [Costa et al., 1975- Cosla, Guidotti, 1979- Marangos et al., 1979- Tolbert, 1980 Borbe, Wollert, 1981- Idee, 1982].
Ендогенні ліганди бензодіазепінових рецепторів повинні відповідати таким критеріям: 1) зустрічатися в областях головного мозку, що володіють даними рецепторамі- 2) конкурентно пригнічувати зв`язування бензодіазепінов- 3) бути присутнім in vivo в концентраціях, відповідних зв`язує здібності рецепторов- 4) відтворювати біохімічні та нейрофізіологічні ефекти бензодіазепінов- 5) при введенні тваринам надавати фармакологічні, поведінкові ефекти, подібні з дією бензодіазепінов- 6) піддаватися метаболічним перетворенням, накопичуватися і вивільнятися нервової тканиною.
Запропоновані спочатку на роль ендогенних лігандів тромбоксан А2, нікотинамід, кортикотропін були потім відкинуті як не відповідають перерахованим вимогам [Idee, 1982]. Найбільше Визнання дослідників отримали дві гіпотези - пуринова, згідно з якою роль ендогенних лігандів можуть грати пурини (інозин, гіпоксантин,) і бета-карболиновой, що відводить цю функцію в-карболіни (Гармін, гармалін, норгарману, гарману і ін.). При цьому слід зазначити, що пурини мають низьку спорідненість до рецепторів бензодіазепінів, а по-карболіни - високим.
Необхідно також відзначити, що в-карболіни, що володіють високим спорідненість з бензодіазепіновими рецепторами, мають неодно-
значні фармакологічні властивості. Бета-карболіни добре відомі завдяки присутності в ряді рослин, екстракти яких з давніх часів застосовувалися як псіхотоміметіческіе і ейфорізуючу кошти в країнах Африки, Середземномор`я, Південної і Центральної Америки. До цієї групи речовин відносять і такі відомі алкалоїди, як резерпін, йохимбин.
У 50-роках бета-карболіни звернули на себе увагу в зв`язку з «теорією метилування» і гіпотезою про участь метилованих дериватів серотоніну і триптаміну в патогенезі шизофренії [Osmond, Smithies, 1952]. При цьому було показано, що деривати серотоніну, в тому числі бета-карболіни (гармін, гарман, гармалін і ін.), Здатні індукувати психотичні порушення, що нагадують шизофренію.
Ще Halpern [1930] описувала ефекти гарміна в експерименті на собі. Після ін`єкції 20 мг гарміна вона, будучи за характером спокійним, миролюбним людиною, стала агресивною, вступила на вулиці в бійку з чоловіком. Інші відзначали здатність бета-карболіни індукувати ейфорію, запаморочення, нудоту, атаксія, що зближувало їх з алкоголем.
Тривалий час бета-карболіни не виявлялися в організмі людини і тварин, не дивлячись на постійні зусилля дослідників. Тільки в 60-х роках вдалося виявити ці сполуки в сечі і центральній нервовій системі тварин і людини, а потім в мозку, тромбоцитах, надниркових [Mclsaak, 1961- Rommelspacher et al., 1981].
Дані про фармакологічних і біохімічних ефекти бета-карболіни носять не зовсім однозначний характер. Показано, що вони викликають збудження, стимулюють центральну нервову систему. іноді імітують ефекти етанолу. Можливо, що явища гострого алкогольного сп`яніння, прояви синдрому абстиненції та клінічні симптоми алкогольного делірію пов`язані з утворенням в організмі карболіни, і зокрема гарман. Є схожість в біохімічних ефекти бета-карболіни і деяких трициклічних антідепрессантов- перші в концентрації 1.0-7 М нодавляют вивільнення і зворотне захоплення серотоніну, впливаючи на мембрану пресинаптичного волокна. бета-карболіни володіють і дофаміноміметіческімі властивостями.
Особливий інтерес викликають ефекти взаємодії бета-карболіни з бензодіазеніновимі рецепторами. Ця взаємодія позначається в антагонізмі бета-карболіни і бензодіазепінів по ряду тестів. Синтез ряду бета-карболіни і вивчення особливостей їх впливу на специфічне зв`язування 3Н-флунптразепама з мембранами мозку виявили хорошу кореляцію між спорідненістю препаратів з бензодіазепіновими рецепторами, їх судорожним дією і впливом на м`язовий тонус.
Препарати, що виявили найбільшу спорідненість з бензодіазепіновими рецепторами, виявилися і найбільш активними судорожними агентами, наприклад гарман.
У той же час такої кореляції не виявлено між зв`язуванням бета-карболіни з рецепторами бензодіазепінів і їх впливом па афективні реакції, наприклад, в тестах «конфліктної ситуації». Також не вдається простежити чіткий зв`язок між спорідненістю бета-карболіни до рецепторів і їх впливом на рухову активність тварин. Таким чином, p-карболіни виявляють антагонізм по відношенню до протисудомну і міорелаксантної дії бензодіазепінів. але не до їх анксиолітичну і седативного дії. Це дає підстави вважати, що в забезпеченні анксіолітичних і седативних ефектів бензодіазепінів бере участь кілька механізмів, в тому числі серотонін і дофаминергические.
У той же час описані p-карболіни, які, вступаючи у взаємодію з бензодіазепіновими рецепторами, індукують розвиток афективних реакцій страху, тривоги. До таких препаратів відноситься етиловий ефір р-карболіни-3-карбоксилової кислоти, що характеризується високою спорідненістю до даних рецепторів і антагонізмом з основними ефектами діазепаму [Ninan et al., 1982].
Цікаво, що ця речовина надає різний вплив па центральну нервову систему різних видів тварин. У гризунів препарат не викликає яких-небудь істотних змін поведінки і фізіологічних функцій. У той же час у приматів введення невеликих доз речовини індукує стан страху, тривоги з їх фізіологічними коррелятами - прискореним серцебиттям, підвищеним артеріальним тиском, підвищенням вмісту кортизону і катехоламінів в крові. Введення етилового ефіру бета-карболіни-3-карбоксилової кислоти мавпам створює адекватну модель тривоги, яка відображає всі прояви цього синдрому у людини. Ефекти даної речовини знімаються антагоністом бензодіазепінових рецепторів - Rol5-1788. Аналізуючи отримані дані, Ninan і співавтори дійшли висновку про наявність в рецепторі декількох субсайтов, або функціональних ділянок, які незалежно розпізнають агоністів, антагоністів і таких «активних» антагоністів, яким виявився етиловий ефір бета-карболіни-3-карбоксилової кислоти.
Завдяки наявності різних місць впізнавання агоністів і антатністов БДР може брати участь як в індукції, так і в блоку (з реакцій тривоги. Важливо також, що бензодіазепінових рецептор опосередковує не тільки афективний компонент тривоги, але і фізіологічні прояви цього синдрому.
Отримані таким чином дані дозволяють вважати, що відомі на сьогодні бета-карболіту, проявляючи високу спорідненість з бензодіазепіновими рецепторами, мають властивості антагоністів. Їх дія в більшості випадків протилежно ефектів транквілізаторів. Вони надають не анксиолитическое і седативну вплив на експериментальних тварин і людини, а своєрідне стимулюючий. Останнє іноді проявляється в розвитку тривоги, страху, в інших випадках - збудження, агресії, по-третє - появі ейфорії, атаксії, нудоти, що нагадують картину гострого алкогольного сп`яніння, по-четверте - індукують розвиток судомного синдрому. Тому не виключено, що різні бета-карболіни здатні опосередковувати різні типи стимулюючої дії на центральну нервову систему. Підтвердження цих фактів в подальших експериментальних дослідженнях може дати підставу для уточнення функціональної ролі бензодіазепінових рецепторів у центральній нервовій системі.
Інші хімічні сполуки, які передбачалися на роль ендогенних лігандів, навпаки, проявляють деякий синергізм з бензодіазепінами. У деяких спеціальних експериментальних тестах вони виявляють седативні, а не політичні чи протисудомні властивості. Правда, у більшості досліджених речовин ці якості виражені вкрай слабо у деяких вони проявляються лише в дуже високих дозах і відсутні в разі застосування середніх і малих доз. Саме так йде справа з іншими ймовірними ендогенними лігандами - пуринами. Інозин і гипоксантин конкурентно блокують зв`язування бензодіазепінів. проте вони виявляють слабкі транквилизирующие властивості і тільки в високих дозах. Нікотинамід і його метаболіт також блокують специфічне зв`язування бензодіазепінів, а й у них відзначається поява седативних і транквилизирующий властивостей лише в досить високих дозах. Виявлено та інші речовини, які можуть грати роль ендогенних лігандів бензодіазепінових рецепторів, але і вони не відповідають усім вимогам, не володіючи очікуваним типом фармакологічної активності. По суті, питання про ендогенних лігандах залишається поки відкритим. Він ще більше ускладнився у зв`язку з виявленням гетерогенності бензодіазепінових рецепторів.
Місця зв`язування бензодіазепінів на периферії (в нирках, серці, печінці, легенях, тромбоцитах і ін.) Мають інші ліганди, ніж бензодіазепінових рецепторів мозку. При цьому діазепам, клоназепам виявляють слабке спорідненість до периферичних бензодіазепінових рецепторів, в той час як препарати Ro5-4864, РК 11195, неактивні в мозку, виявляються високоактивними інгібіторами зв`язування бензодіазепінів в периферичних органах [Le Fur et al., 1983] -
Цікаво, що місця зв`язування Бо5-4864 (неактивний дериват бензодіазепінів) і РК 11195 (1- (2-хлорфеніл-н-метил-К (1-метилпропіл) -3-ізохінолінкарбоксамід) виявлені не тільки на периферії, а й у мозку , що свідчить про ще більшої гетерогенності бензодіазепінових рецепторів і необхідності подальшого уточнення їх фізіологічної ролі і фармакологічної регуляції.
Кілька більш повно досліджені взаємовідносини бензодіазепінових рецепторів і системи ГАМК. Наступні спостереження з самою початку вказували на тісний зв`язок між ефектами бензодіазепінів і ГАМК: 1) бензодіазепіни є активними блокаторами судом, викликаних частковим пригніченням ГАМК;
- вони пригнічують ефекти антагоністів ГАМК 3) потенціюють опосередковане ГАМК пресинаптическое інгібування в спинному мозге- 4) індукують збільшення цГМФ в мозочку, яке викликається пригніченням ГАМКергіческой медіації в цьому відділі мозку.
Всі подальші дослідження підтверджують і уточнюють особливості взаємодії бензодіаземінов і ГАМК. Хоча препарати цієї групи мають постсинаптическим дією на систему ГАМК, неодноразово було показано, що вони прямо не стимулюють ГАМК-рецептори. Вони діють як агоністи ГАМК тільки в тому випадку, коли присутній ГАМК і робить свій медіаторна дію. Було також виявлено, що ГАМК, її агоністи і антагоністи не конкурують з бензодіазепінами за місця зв`язування. Все це дало підстави вважати, що у ГАМК і бензодіазе-пінів різні місця зв`язування, а бензодіазепіни можуть посилювати вплив ГАМК на постсинаптичні рецептори двома шляхами: а) аллостерическим посиленням спорідненості ГАМК до рецепторам- б) кооперативним спільно з ГАМК впливом на іонофори, а саме на хлорний канал [Unnerstall et al., 1981- Gayral et al., 1982- Lo et al., 1982- Meiners, Salama, 1982- Study, Barker, 1982].
Далі був виділений з синаптичних мембран термостабільний білок, який конкурентно ингибировал зв`язування бензодіазепінів. У зв`язку з цим було висловлено припущення, що ГАМК синапс має кілька важливих ланок: а) хлорний канал- б) місце зв`язування ГАМК, що контролює хлорний канал- в) місце зв`язування бензодіазепіну, що контролює зв`язування ГАМК г) білок-модулятор.
Одночасно пропонувалася певна схема дії бензодіазепінів. У спокої рецептори ГАМК і бензодіазепінів незайнятість, а хлорний канал закрит- рецептор бензодіазепінів зайнятий білком-модулятором. Коли бензодиазепин або ендогенний ліганд зв`язуються з рецептором, відбувається зміщення білка-модулятора, при цьому відкривається рецептор ГАМК молекула ГАМК зв`язується зі своїм рецептором і відкриває хлорний канал. За відсутності ГАМК цей ланцюжок завершується на першій стадії.
Дещо інше уявлення про зв`язок рецепторів бензодіазепінів і ГАМК сформулював Snyder [1981]. Відповідно до цієї гіпотези,
ГАМК-рецептор - це Супрамолекулярна структура з двома розпізнають місцями, одне з яких зв`язується з ГАМК, а інше - з бензодіазепінами, хлорний канал перебуває ніби між ними. Розвиток тривоги пов`язано з гіперзбудливості деяких нервових шляхів і швидкістю поширення збудження. За відсутності бензодіазепінів така гіперзбудливість за принципом «зворотного сигналу» призводить до вивільнення ГАМК ГАМК надходить в синапс, відкриває хлорний канал, настає ослаблення тривоги. При введенні бензодіазепіну він зв`язується з другим місцем в ГАМК-рецепторі, що призводить до ще більшого розкриття хлорного каналу і посилення пригнічувальної ефекту в нейроні. Тривале застосування бензодіазепінів веде до зменшення синтезу і вивільнення ГАМК, що вдруге супроводжується послабленням ефекту препаратів, розвитком толерантності. Скасування бензодіазепінів призводить до посилення гіперзбудливості, що в клініці іноді розцінюється як «синдром відміни».
Подібні уявлення про взаємодію місць зв`язування бензодіазепінів з рецепторами ГАМК розвивають і інші автори. Так, А. Я. Корнєєв та співавт. [1982] пропонують наступну схему функціонування цього комплексу. Бензодіазепінових рецептор - це надмолекулярних комплекс, розташований в постсинаптичні мембрані, містить місце зв`язування для бензодіазепіну і одночасно ділянку, який в разі приєднання бензодіазепіну до рецептора може конкурувати з ГАМК-модуліни за відповідне місце в ГАМК-рецепторним комплексі. За відсутності бензодіазепіну рецептор неактивний, і ГАМК-модуліни блокує зв`язування ГАМК зі своїм рецептором. Після приєднання бензодіазепіну до рецептора цей комплекс витісняє ГАМК-модуліни, відкриває високоафінні місця зв`язування ГАМК і таким чином індукує зв`язування ГАМК з рецептором.
Це положення про два місця зв`язування в комплексі ГАМК Іонофор-БД продовжує розвиватися і в подальших дослідженнях. В даний час визнається можливість існування кількох варіантів таких комплексів з ГАМК-А- і ГАМК-В-рецепторами. У цих комплексах виявлені незалежні, але взаємодіючі місця зв`язування для ГАМК, бензодіазепіну, пікротоксину (і близьких до нього конвульсантов), окремо для аніонів та катіонів [Squires, Saederup, 1982]. Місця зв`язування катіонів можуть мати безпосереднє відношення до іонним каналам для Na + і Са2 +.
Крім поділу комплексів ГАМК-Іонофор-БД в залежності від характеристики місць зв`язування, описані і різні типи рецепторів для бензодіазепінів (Ehlet et al., 1981- Lo et al., 1982- Volicer, Biagioni, 1982- De Freudis, 1983]. Так , розрізняються рецептори по особливостям зв`язування з бета-карболіни і тріазол- піридазин, а також за ступенем їх солюбілізації: тип I погано солюбілізіруется і виявляється переважно в мозочку і стріатуме- тип II легко солюбілізіруется і виявляється в гіпокампі. Обидва типи рецепторів виявляють високу спорідненість до бензодіазепамам. Виділяються рецептори і за ступенем спорідненості до бензодіазепінами: 1) зі надвисокою, 2) високим і 3) низьку спорідненість. А. Я. Корнєєв з співавт. [1982] на основі вивчення зв`язування Н -діазепама приходять до висновку про наявність в корі головного мозку щура місць специфічного зв`язування для цього препарату одного типу з Кд 5,7 нмоль і BMMic 404 фмоль на 1 г тканини. Багаторазова відмивання мембран дистильованою водою послідовно призводить до підвищення даного показника Кд і до зменшення місць специфічного зв`язування 3Н-флунітразепаму з мембранами кори головного мозку. Автори вважають, що в мозку є конкурентний інгібітор місць специфічного зв`язування бензодіазепінів.
Досліджуючи особливості зв`язування 3Н-діазепаму і 3Н-флунітразепаму з мембранами мозку, Volicer, Biagioni [1982] описали дві ділянки зв`язування бензодіазепінів, які по-різному представлені в різних областях мозку. Аффіпітет 3Н-флунітразепаму істотно вище, ніж 3Н-діазепаму в корі головного мозку, мозочку і гіпокампі.
Деякі автори вважають за можливе наявність не двох, а чотирьох типів бензодіазепінових рецепторів в мозку. Вони розрізняються за особливостями взаємодії з агоністами, антагоністами, ГАМК і іоном хлору [Fujimoto et al., 1982]. I тип рецепторів опосередковує ефекти діазепаму, II тип - оксазепаму, лоразепама, інозину та тріазолпірідазіна, III тип - гарман, гарміна, гармалін, етил-р-карболіни-3-карбоксилату, 4 тип - нікотинаміду і коразола. Рецептори IV типу автори відносять до неактивним. Різні типи бензодіазепінових рецепторів утворюють різні зв`язку з ГАМК і хлорним каналом.
Поряд з точкою зору про гетерогенності бензодіазепінових рецепторів існує і гіпотеза про одне рецепторе [Gee, Yamamuга, 1982]. Вивчаючи два типи бензодіазепінових рецепторів, що розрізняються по спорідненості до бета-карболіни і тріазолпірідазінам, автори виявили, що відмінності існують лише в дослідах при 0 °, а при 37 ° виявляється тільки один тип рецептора.
Обговорюється також можливість існування двох типів рецепторів ГАМК - пов`язаних і не пов`язаних з бензодіазепіновими рецепторами. Описано ГАМКА-рецептори, бікукуллінчувствітельние і кальцій незавісімие- ГАМКб-рецептори - кальцій залежні і бікукуллінчувствітельние. При цьому багато фармакологічні ефекти агоністів обох типів рецепторів збігаються, в тому числі седативні, антіагрессівние, анальгетические, антигіпоксичні. Однак на противагу мусцімол агоністи ГАМК-рецепторів не володіють протисудомну дію.
Цікаво, що барбітурати через пікротоксінзавісімий механізм збільшують специфічне зв`язування бензодіазепінів. У той же час є певний зв`язок між здатністю барбітуратів збільшувати специфічне зв`язування ГАМК, бензодіазепінів і їх седативною і наркотичної активністю. На цій основі передбачається можливість існування комплексу швидке опосередковують їх вплив на апетит, ніж на поведінку і психічні функції. Потребує з`ясування питання про розташування місць зв`язування амфетаміну в пресинаптичної або на постсинаптичні мембрані, участі в модуляції вивільнення або зворотного захоплення медіаторів по аналогії з дією трициклічнихантидепресантів имипрамина і дезипраміну.
Дослідження дії різних за хімічною структурою препаратів - фенілетиламін - на специфічне зв`язування амфетаміну з мембранами мозку підтверджує наявність двох типів місць зв`язуванні цієї групи препаратів. Найбільш чітко розрізнялися препарати по ингибированию зв`язування амфетаміну з нізкоаффінние місцями в гіпоталамусі мозку щурів. Відмінності ставали особливо помітними при використанні порівняно високих концентрації амфетамінів. При порівнянні ефектів чотирьох фенілетиламін - метамфетаміну, аміноксафена, діетілпрогаюна, Фендіметразін - виявилося, що в концентрації 1-10-7 М ці речовини викликають приблизно однакове (близько 40%) інгібування зв`язування міченого амфетаміну. У той же час в концентрації 1 • 10-7М ці препарати різко відрізнялися: метамфетамін і амііоксафен гнобили зв`язування амфетаміну на 100-105%, діетілпропіон - на 50%, фендіметразін - на 30-40%. Є підстави вважати наявність в мозку не двох, а більшої кількості місць зв`язування психостимуляторів групи амфетаміну.
Для кофеїну та інших ксантинів виявлено вплив на фосфодіестеразу цАМФ, що може призвести до прояву їх деяких стимулюючих властивостей. Однак більш важливим для здійснення стимулюючої дії кофеїну є вплив на рецептори аденозину.
Мал. 6. Кореляція між поведінковими ефектами різних фенілетиламін і і активністю в зміщенні 3Н-амфетаміиа в місцях специфічного зв`язування з мембранами гипоталамическое області мозку
ЕДаgt; (МкМ / кг) по анорексигенні дії (А) визначена як доза речовини, що зменшує на 50% поглинання їжі щурами, яких утримували на голодній дієті.
Едзьо по стимулюючій дії (Б) визначена як доза препарату, що збільшує на 50% швидкість виконання умовної реакції уникнення. Високий коефіцієнт кореляції (0,97, Рlt; 0,01) свідчить про зв`язок між анорексигенним дією амфетамінів і специфічним зв`язуванням етик препаратів з мембранами мозку 1 Рам1 et al, 1982]
У дослідах з міченими лигандами, наприклад, було показано, що кофеїн і теофілін конкурентно інгібують зв`язування з мембранами 3Н-діетілфенілксантіна (Кг відповідно дорівнює 114 і 15,6 мкМ) і Н-фенілізопропіладенозіна (Кд = = 34,5 і 7,0 мкМ ). Цікаво, що ці ж препарати інгібують зв`язування міченого діазепаму з бензодіазепіновими рецепторами мозку, але константи інгібування при цьому істотно вище - 345 і 551 мкм [Boulenger, 1982]. Не виключено, що своєрідний стимулюючий ефект цих препаратів пов`язаний з їх взаємодією як з рецепторами аденозину, так і з рецепторами бензодіазепінів.
