Фізіологія статевого розвитку - порушення росту і статевого розвитку у дітей

1. Характеристика основних ланок регуляції статевої функції

1. генератор Гн-РГ секреції

Репродуктивна система ініціює свою активність за рахунок секреції Гн-РГ (гонадотропіна- Релізінг гормону) - продукту специфічних нейронів, розташованих у приматів і людини в аркуатних ядрах медіобазального гипоталямуса. Гн-РГ є декапептид, проте його первісний синтез здійснюється у формі прогормона, що містить 92 амінокислоти. Синтез Гн-РГ кодується трьома різними генами. Гн-РГ - секретуючі нейрони являють нейроендокринне ланка, яка отримує різні електронні імпульси, координовані п`ятьма органами почуттів і перетворюють ці сигнали в серію епізодичних імпульсів, які можуть модифікуватися в своїй частоті і амплітуді завдяки численним рецепторам на поверхні Гн-РГ- нейронів. Імпульсний характер Гн-РГ-секреції сформувався в процесі еволюції ссавців як найбільш оптимальний варіант регуляції їх репродуктивної діяльності. Гн-РГ-секретуючі нейрони присутні і в інших відділах мозку. Руйнування аркуатних ядер веде до зникнення Гн-РГ в циркуляції. За межами гипоталямуса Гн-РГ визначається в лімбічної системі, гіпокампі, ольфакторной області. Таке рапределеніе є важливим, так як ці структури контролюють поведінкові реакції і емоції і їх контакт з Гн-РГ грає роль в статевій поведінці. Статеві стероїди надають головним чином тонічне інгібуючий вплив, так як гонадоектомія призводить до значного підвищення амплітуди гонадотропной секреції. Точкою Гн-РГ є клітини аденогіпофіза, секретирующие гонадотропіни, де Гн-РГ зв`язується зі спецефічними мембранними рецепторами. Імпульсна секреція Гн-РГ забезпечує секрецію гонадотропних гормонів: ЛГ, ФСГ, які здійснюють контроль гонадной функції.

1. гонадотропні гормони

Гонадотропні гормони гіпофіза: лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) відносяться до групи глікопротеїнів. До цієї ж групи належать плацентарний хоріонічний гонадотропін (ХГЧ) і тиреотропний гормон (ТТГ). Гормони цієї групи мають загальну структуру і складаються з двох субодиниць: а-субодиниця є спільною для всіх гормонів цієї групи-в-субодиниця має різні амінокислотні послідовності для кожного з гормонів і несе інформацію про специфічну гормональної активності. В даний час описані кілька поодиноких випадків мутацій генів у-ЛГ і в- ФСГ, що призводять до патології: мутація в-ЛГ супроводжується гіпоплазією клітин Лейдіга і гіпогонадизмом. Мутація в-ФСГ призводить до патології дозрівання фолікула, аменореї, безпліддя у жінок і азооспермії у чоловіків.
ЛГ і ФСГ мають різні періоди напіврозпаду в циркуляції. Глікопротеїн ЛГ соодержіт N-ацетілоглюкозаміін-сульфатну групу, яка легко розпізнається специфічними рецепторами печінки, що призводить до бистрой- протягом 20 мін.- інактивації ЛГ і видалення його з ціркуляціі.В противагу цьому ФСГ більш захищений від швидкого метаболізму в печінці, період його напіврозпаду становить близько 2 годин. Тому імпульсний характер секреції ФСГ менш виражений.
ЛГ і ФСГ діють на гонадного клітини-мішені, зв`язуючись зі специфічними мембранними рецепторами. ЛГ-рецептори локалізуються в клітинах Лейдіга в тестикулах і в клітинах интерстиция, текальнимі клітинах, зрілих клітинах гранульози, лютеальної клітинах яєчників. ФСГ рецептори знаходяться на клітинах Сертолі і незрілих клітинах гранульози.
Основним біологічним ефектом ЛГ є стимуляція стероїдогенезу в гонадах. Крім цього ЛГ в фізіологічних концентраціях бере участь майже у всіх ферментативних реакціях гонадного стероидогенеза, забезпечує трофічних ефект на клітини-мішені, забезпечує процес диференціювання клітин Лейдіга. У високих концентраціях ЛГ викликає РЕФРАКТЕРНИХ гальмування стероїдогенезу.
У чоловіків ФСГ в асоціації з тестостероном регулює сперматогенез і дозрівання клітин Сертолі. У жінок для ФСГ єдиною клітиною-мішенню є гранулеза. Основний ефект ФСГ пов`язаний із забезпеченням дозрівання гранулези і збільшенням продукції естрогенів.
Стероидогенез в оваріо пояснюється з гіпотези: дві клітини-два гонадотропіну. Відповідно до цієї моделі, ЛГ стимулює біосинтез андрогенів з холестеролу в клітинах teca interna. Ці клітини не здатні синтезувати естрогени через низьку ароматазной активності. Андрогени дифузно проникають через базальну пластинку і в клітках гранулези перетворюються в естрогени під впливом ФСГ-стимульованої ароматази.

Відео: Лекції Школи мам

1. статеві гормони

Вихідним субстратом для біосинтезу всіх груп стероїдів в гонадах і надниркових є холестерол. Від 40 до 75% половихстероідов метаболізується в печінці. Статеві стероїди зв`язуються специфічним білком - сексстероідсвязивающім глобуліном (ССД). ССД синтезується головним чином в печінці і являє собою дімерная глікопротеїн, що складається з двох дуже схожих нековалентно асоційованих субодиниць. Базальна продукція ССД більшою мірою залежить від загальних метаболічних факторів, харчування, зростання і віку, ніж від коливання статевих гормонів. Концентрація ССД негативно корелює з вмістом жирової тканини і віком. З настанням пубертату рівень ССД знижується у дітей обох статей, більш значно у хлопчиків.
андрогени:
Тестостерон (Т) та інші андрогенові стероїди надають свою біологічну дію практично на всі тканини. Необхідно підкреслити, що і в чоловічому і в жіночому організмі існують одні й ті ж рецептори до андрогенів. Різниця в фенотипі обумовлено тільки якістю і кількістю андрогенів, секретується гонадами.
Всі андрогени є С-19-стероїдами, похідними андростан, і мають різну біологічну активність. Клітини Лейдіга в тестикулах секретують тестостерон андроген, що володіє високою біологічною активністю. В циркуляції можуть визначатися інші похідні С-19-стероїдів, що володіють незначною біологічною активністю: Д5- андростендиол, Д4-андростендінон, андростерон і дегідроепіандростерон. Ці стероїди є
попередниками або продуктами переферического метаболізму тестостерону. При взаємодії з клітиною-мішенню, тестостерон піддається впливу тканинного ферменту 5а-редуктази, перетворюючись в 5 а-дегидротестостерон (ДГТ), що володіє максимальною андрогенові активністю.

1. Активний метаболіт ДГТ грає основну роль в процесах чоловічий диференціювання зовнішніх геніталій у плода, здійснює активацію функції апокрінових залоз і функцію волосяного фолікула. Решта андрогенозалежні процеси можуть регулюватися безпосередньо тестостероном.
2. У період пубертату тестостерон (Т) активно регулює сперматогенез, впливаючи на клітини Сертолі, активізує функцію простати і придатків насінники.
3. Крім диференціює ролі в формуванні чоловічих геніталій, андрогени впливають на диференційоване статеву поведінку і формують статеві відмінності в гіпоталямо- гипофизарном контролі гонадной функції.
4. Андрогени сприяють процесу зростання тканин, підвищуючи метаболізм і білковий синтез. Навіть в в малих концентраціях андрогени активізують анаболічні процеси в скелетної і серцевої мускулатури. Ці ефекти активізуються і потенціюються соматотропний гормон.
5. Т і ДГТ підсилюють активність апокрінових (потових і сальних) залоз, потенціюють активність волосяних фолікулів тіла.
6. Андрогени збільшують кісткову масу, яка в пубертатному і постпубертатном віці прямо залежить від їх концентрації.
7. Андрогени надають виражений липолитический ефект, підвищуючи концентрацію ліпопротеїнів низької щільності і знижуючи концентрацію ліпопротеїдів високої щільності.
8. Андрогени впливають на мінеральний обмін, викликаючи затримку натрію, сприяючи фіксації кальцію на кісткової білкової матриці.

естроген
Естогени є похідними естранов - С-18-стероїдів. Процес перетворення С-19-стероїдів (андрогенів) в С-18-стероїди (естрогени) забезпечується ферментом ароматазой. Основним біологічно активним естрогеном, секретується яєчниками, є естрадіол, який має гідроксильну групу в 17 положенні. У переферической циркуляції можуть визначатися також естрогени слабку біологічну активність: естрон, що секретується в надниркових і яєчниках, і естріол- продукт периферичного метаболізму естрогенів. Процеси статевої диференціювання у дівчаток не залежать від рівня естрогенів, проте до пубертатного віку формування вторинних статевих ознак і розвиток геніталій повністю опосередковано естрогенами.

1. Естрогени ініціюють зростання молочних залоз, зростання матки, піхви, сприяють збільшенню кісток тазу і фемінності розподілу жирової тканини.
2. Під впливом естрогенів підвищуються проліферативні процеси в ендометрії, збільшується його васкуляризація.
3. Естрогени надають анаболічний і холестатичний ефект
4. Подібно до всіх стероїдів, естрогени сприяють затримці натрію і води в організмі
5. Естрогени підвищують мінералізацію кісткової матриці і сприяють збільшенню кісткової маси. У пубертате естрогенів належить основна роль в процесах диференціювання кісткового скелета
6. Естрогенів належить основна роль в циклічності гонадотропной регуляції овариальной функції у жінок.

1. Регуляція статевої функції дітей на різних етапах розвитку

1. Процес ембріональної статевої диференціювання

До моменту народження дитини його статева приналежність чітко визначена. Гонади, внутрішні і зовнішні геніталії хлопчика і дівчинки повністю відповідають статевої приналежності. Багатоступінчастий процес гонадной і генітальної диференціювання реалізується в період раннього ембріогенезу і регулюється численними генетичними, гормональними, біохімічними і молекулярними механізмами.
Генетичний підлогу детермінований набором статевих хромосом- ХУ і ХХ, які містять необхідні гени, які ініціюють процес трансформації первинної біпотенціальной гонади в тестикул або в яєчник. Наявність цих ключових генів призводить до активації генетичного каскаду, завершального формування гонадного статі- розвиток повноцінного тестикулах або яєчника. Процеси формування фенотипічного статі, що відображає будову внутрішніх і зовнішніх геніталій, в чоловічому та жіночому організмі різні.
Сукупність гормональних впливів в пре- і постнатальному періоді, особливості гормонального впливу в період пубертату, вплив навколишнього середовища і соціуму формують психологічний підлогу індивіда, який у фізіологічних умовах повинен відповідати його генетичному підлозі. Ембріональна диференціювання статі є результатом цілої серії генетичних і гормональних змін, що відбуваються в строго лімітовані терміни ембріогенезу. Процес диференціювання статі в період ембріогенезу розмежований на три основних етапи:

1. 1-й етап загальний для емюріонов будь-якої статі, обмежений 1-7 тижнями ембріогенезу. У цей період формуються недиференційовані первинні гонади і предщественнікі внутрішніх і зовнішніх геніталій, загальні для плода будь-якої статі.
2. 2-й етап ембріональної диференціювання статі- формування з первинної гонади тестикулах або яічкніка (7-10 тиждень). Цей критичний період ембріогенезу обумовлений впливом генів, експресуються на статевих хромосомах. До 7-8 тижні ембріогенезу починає експресуватися ген SRY, локалізований на короткому плечі У-хромосоми. Експресія цього гена служить сигналом для диференціювання клітин Сертолі, які починають обмежувати герменатівние клітини, формуючи тубулярну структуру. Клітини Лейдіга диференціюються трохи пізніше (8-10 тижні) і швидко формують свою ультраструктуру. Відсутність експресії SRY є сигналом для диференціювання первинної гонади в яєчник.
3. 3-й завершальний етап статевої диференціювання - формування внутрішніх і зовнішніх геніталій плоду (9-14 тиждень). Цей етап у плоду чоловічої статі повністю залежить від функціональної активності ембріональних тестикул. Клітини Сертолі з 9 по 10 тиждень ембріогенезу секретує білок антімюллерова фактор (АМФ), який призводить до регресу Мюллерова проток. Клітини Лейдіга секретують тестостерон, концентрація якого до 14 тижня у плода досягає пубертатних значень. Під впливом тестостерону вольфови протоки диференціюються в насінні бульбашки, семявиносящих протоки і придаток тестикулах. Активний метаболіт тестостерону активно трансформує попередники зовнішніх геніталій: статевий бугорок- в статевий член, статеві складки- в Мошенка, формуючи чоловічий тип статевих органів.

У плода жіночої статі відсутність АМФ призводить до персистенції Мюллерова проток, з яких формується матка, верхня частина піхви і фаллопієві труби. Відсутність тестостерону призводить до регресу вольфових проток. Відсутність дидрогестерона призводить до формування жіночих зовнішніх геніталій: статевий горбок зберігається як клітор, статеві складки- як статеві губи.

1. Неонатальний і дитячий періоди

До моменту народження рівень ЛГ і ФСГ досить низький і не відрізняється у дітей обох статей. З 6-7 дня після народження рівень гонадотропних гормонів починає знову зростати, досягаючи піку до 3-го місяця життя. Однак підйом ЛГ у хлопчиків більш виражений, в той врвемя як підйом ФСГ більш інтенсивний у дівчаток. У хлопчиків рівень ЛГ і ФСГ зберігається підвищеним до 4-6 місяців життя і співвідношення ЛГ / ФСГ у них менше 1. У дівчаток висока концентрація ФСГ зберігається більш тривалий час, пікова концентрація ФСГ досягає рівня, що спостерігається у жінок в постменопаузі, і знижується до 2 -3 років життя.
До моменту народження рівень Т у хлопчиків досить високий і відповідає нижній межі норми дорослого чоловіка. У цей період секреція Т обумовлена впливом материнського плацентарного ХГЧ, активно стимулює тестікули плода в період пологів. До 3-4 дня рівень андрогенів швидко знижується, а з 4-7-го дня життя починає знову зростати, і до кінця першого місяця життя рівень Т досягає максимальних значень, порівнянних з концентрацією у дорослих чоловіків. Цей підйом корелює з підйомом рівня ЛГ у хлопчиків і до 3-4 місяця життя паралельно зі зниженням рівня ЛГ знижується і рівень Т. У дівчаток стероідогенних активність яєчників в період дитинства незначна. Однак зазначено, що рівень Е2 у них достовірно вище, ніж у хлопчиків, що свідчить про здатність яєчників відповідати на гонадотропну стимуляцію.

1. період дитинства

У людини і приматів період короткочасної активації гипоталямо-гіпофізарно-гонадної системи змінюється періодом тривалого його гальмування. У віці вищевикладеному пубертатного періоду: 6-7 років у дівчаток і 8-9 років у хлопчиків відбувається різке збільшення секреції адреналових андрогенов- ДГЕА, ДГЕА-с і кілька пізніше-андростендиона. Ця фаза розвитку носить назву адренархе. У міру прогресування пубертату рівень адреналових андрогенів продовжує наростати, досягаючи максимуму до стадії Р3-4. Адреналової андрогени у дівчаток, безсумнівно, грають роль в забезпеченні розвитку вторинного оволосіння, у хлопчиків в цьому процесі провідну роль відіграють андрогени тестикулярного походження.
Секреція ДГЕА підвищується під впливом екзогенного АКТГ і поодавляется дексаметазоном, що підтверджує кортикотропного регуляцію андрогенові секреції в надниркових залозах. Однак в період адренархе і протягом пубертатного періоду рівень АКТГ, також як і рівень кортизолу залишаються незмінними.

1. пубертатний період

Відео: Лікар: Людиною правлять гормони

Пубертат є транзиторним періодом між дитинством і статевою зрілістю, контрольований комплексом
нейроендокринних факторів, що забезпечують радий фізичних і психічних змін, що призводять до фізичної, психічної та репродуктивної зрілості організму.
Термін настання пубертату залежить від численних генетичних і зовнішніх чинників.
Стадії статевого дозрівання
Динаміка змін вторинних статевих ознак у дітей протягом пубертату ранжируется за шкалою Tanner, в якій стадія 1 відповідає препубертатний розвитку дитини і відсутності вторинні статевих ознак, стадія 4-5 відповідає статевозрілих статусу. У дівчаток фіксуються стадії розвитку молочних залоз і вторинного оволосіння, у хлопчиків вторинне оволосіння і розміри статевого члена (табл. 1-3).
У дівчаток залозиста тканина молочних залоз може спочатку з`являтися тільки з одного боку, і асиметрія розвитку молочних залоз зберігається протягом перших 1,5-2 років статевого дозрівання, зникаючи лише в період зрілої молочної залози. Розвиток вторинного оволосіння лобкового і аксіллярного- контролюється андрогенами надпочечникового і яєчникового походження. Лобкове оволосіння починає проявлятися через 36 місяців після появи молочних залоз, аксиллярного оволосіння з`являється на 1-1,5 роки пізніше і зазвичай безпосередньо передує приходу першої менструаціі- менархе.
У 1% дівчаток вторинне оволосіння передує розвитку молочних залоз, така зміна послідовності появи вторинних статевих ознак називають «неправильний пубертат» або «прискорене адренархе». Паралельно зі збільшенням рівня статевих стероїдів і розвитку вторинних статевих ознак змінюється і архітектоніка тіла. Збільшення маси тіла і кількості жирової тканини у дівчаток починається ще в препубертатний період-з 6-7 років. У ранньому пубертате відбувається подальше накопичення жирової тканини і її перерозподіл з максимальним відкладенням в області тазу і стегон: фемінний (гіноідний) тип архітектоніки тіла. Прогресивне формування вторинних статевих ознак супроводжується інтенсивним зміною зовнішніх і внутрішніх геніталій. Збільшуються малі і великі статеві губи, змінюється характер слизової оболонки піхви і гіменального кільця. Перша менструація- з`являється у дівчаток досягли 4-й стадії за шкалою Tanner. Після приходу менархе у дівчаток посилюється активність сальних і потових залоз. Перші овуляторні цикли у дівчаток фіксуються зазвичай через 9-12 місяців після менархе. Остаточне закриття зон росту і припинення росту у дівчат відбувається через 1,5-2 роки після менархе.
У хлопчиків першим симптомом розпочатого пубертату є збільшення обсягу тестикул. Критерієм служить перевищення тестикулярного обсягу 4 мл по тестікулометру Prader або збільшення поздовжнього діаметра яєчка більше 2,5 см. Мошенка стає ледь пігментованою, набуває складчастість. Наростання обсягу тестикул відображає одночасне збільшення маси тубулярного епітелію, контрольованого ФСГ, і інтерстиціальних клітин Лейдіга, контрольованих ЛГ. Початок зростання тестикул супроводжується появою лобкового оволосіння. У той же час близько 1 -2% хлопчиків мають лобкової оволосіння до збільшення обсягу яєчок, що мабуть, пов`язано з посиленою секрецією надниркових андрогенів ( «неправильний» пубертат або прискорене адренархе). У міру збільшення тестикулярного обсягу збільшуються розміри статевого члена, спочатку його довжини, потім його діаметра. Наростає пігментація зовнішніх геніталій. Через 1-1,5 року розвивається аксиллярного оволосіння, з`являється оволосіння на обличчі. Наявність сперматогенезу гістологічно підтверджується в віковому інтервалі 11 -15 років. Середній вік еякуляції відповідає 15,5 року. Тому хлопчики можуть бути фертильності задовго до завершення розвитку вторинних статевих ознак. Під впливом підвищеної секреції андрогенів формуються зміни архітектоніки і складу тіла: підвищується загальна кількість м`язової і кісткової маси, збільшується зростання кісток і м`язів плечового пояса.
Табл. 1. Стадії розвитку лобкового оволосіння у дівчаток Стадії Ознаки Середній вік Стадія 1 Оволосіння відсутня
Стадія 2 Зростання рідкісних довгих злегка пігментованих волосся в основному уздовж статевих губ 11-12
Стадія 3 Зростання пігментованих довгих волосся-поширюються на область лобка 12-12,5
Стадія 4 Оволосіння займає всю область лобка, але відсутній на промежини і внутрішньої поверхні стегон 13-13,5 Стадія 5 Тип оволосіння дорослий: трикутник, звернений вершиною вниз. Невелика кількість волосся на внутрішній поверхні стегон. gt; 14років
Табл.2. Стадії розвитку молочних залоз у дівчаток стадії Ознаки Середній вік
Стадія 1 Молочні залози препубертатние- залозиста тканина отсутствует- діаметр ареоли lt; 2 см-ареоли блідо пофарбовані
Стадія 2 Поява залозистої тканини молочних залоз- залоза починає виступати над поверхнею грудної клітини-збільшення діаметра ареоли 10,5-11,5
Стадія 3 Молочні залози і ареоли виступають у вигляді конуса, без кордону між ними-з`являється фарбування ареоли 12.5-13 Стадія 4 Ареола інтенсивно забарвлена, виступає у вигляді другого конуса над тканиною молочної залози 13-13,5 Стадія 5 Зріла грудь- виступає тільки сосок - контур між тканиною молочної залози і ареолой згладжений. 14-15
Табл. №3. Стадії розвитку зовнішніх геніталі1 і статевого оволосіння у хлопчиків
Стадії Ознаки V яєчок по орхідометру Prader, мл Середній вік
Стадія 1 Оволосіння отсутствует- яєчка, Мошенка і статевий член допубертатна 2-3
Стадія 2 Зростання рідкісних пігментованих волосся навколо підстави статевого члена-Мошенка збільшується, стає злегка забарвленої 4 11,7
Стадія 3 Волосся стають темнішими і гущі, розташовуються на лонном сочлененіі- починається ріст статевого члена в дліну- Мошенка починає набувати складчастість 10 13.2 Стадія 4 Оволосіння лобкової області повне, але відсутній оволосіння стегон та нижньої частини живота-статевий орган продовжує зростати в дліну- збільшується діаметр головкі- зовнішні геніталії набувають пігментацію 12 14.7
Стадія 5 Дорослий «ромбоподібний» тип оволосенія- зовнішні геніталії досягають максимальних розмірів 15 15.5
Гормональні зміни в період пубертату
Першим свідченням біологічних змін пубертатного характеру є поява імпульсних викидів ЛГ в період сну, співпадаючих з його парадоксальною фазою. Посилення секреції ЛГ у снсе можна розглядати як один із феноменів «пробудження» гонадостата, пов`язаний з ослабленням стримуючого впливу ЦНС на секрецію ЛГ-РГ. Підвищення рівня ЛГ у відповідь на екзогенну стимуляцію ЛГ-РГ до 10 од / л і більше свідчить про початок пубертате. У дівчаток в препубертатном віці і на всіх стадіях пубертату виділяється більше ФСГ, ніж у хлопчиків, секреція ФСГ у яких в пре- і пубертатному віці приблизно однакова. У міру прогресування пубертату наростає частота і амплітуда секреторних піків ЛГ, їх поява в період бодорствованія. До кінця пубертату різниця в секреторному характері ЛГ між сном і бодорствованіем зникає. У дівчаток у віці 10-11 років (стадія Р2) прогресивно наростає рівень цркулірующего ФСГ, а в віці 11 -12 років починає збільшуватися рівень ЛГ в циркуляції, співвідношення ЛГ / ФСГ знижується, наближаючись до 1,5. У хлопчиків значне збільшення ЛГ і ФСГ відзначається одночасно до стадії Р2, збігаючись з швидким збільшенням тестикул. Під впливом зростаючої кількості ЛГ клітини Лейдіга тестикул починають активно секретувати андрогени. На ранніх стадіях статевого дозрівання рівень Т підвищується в нічні години. У денний час утримання Т у хлопчиків починає зростати між 2-3 стадією пубертату, до 4-ї стадії пубертату рівень Т зростає стрімко, досягаючи статевозрілого рівня. У дівчаток рівень естрогенів вже в препубертатном віці вище, ніж у хлопчиків, але це розходження можна фіксувати лише при використанні високочутливий методів. Інтенсивне підвищення естрогенів спостерігається вже до 2-ї стадії пубертату, досягаючи максимуму між 3-4й стадіями. У дівчаток в період пубертату також відзначається достовверное підвищення концентрації Т, найбільш виразне до 4-ї стадії пубертату. Становлення овуляторних циклів завершує пубертат дівчаток.