Антагоністи iib / iiia глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів - ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента st

1. Антагоністи IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів

Поверхня тромбоцитів рясніє IIb / IIIa ДП рецепторами. При активації тромбоцитів ці рецептори зазнають конформаційні зміни, які збільшують їх спорідненість до фібриногену і іншим лигандам. Зв`язування молекул фібриногену з рецепторами на різних тромбоцитах призводить до формування тромбоцитарних агрегатів. Цей механізм не залежить від стимулу до агрегації тромбоцитів і являє собою остаточний і обов`язковий шлях до тромбоцитарной агрегації (496). антагоністи
IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів діють за допомогою захоплення даних рецепторів, запобігаючи зв`язування фібриногену, тим самим запобігаючи агрегаціютромбоцитів. Експериментальні та клінічні дослідження дозволили встановити, що захоплення щонайменше 80% від загальної кількості рецепторів і пригнічення агрегації тромбоцитів з АДФ (від 5 до 20 мкмоль / л) щонайменше на 80% призводить до потужного антитромботичній впливу (497). Однак фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості різних антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів значно різняться (498).
Абциксимаб є Fab-фрагментом гуманізовані мишачого антитіла, що володіє коротким періодом напіввиведення з плазми, але високу спорідненість до даного рецептора, що призводить до пригнічення функції рецепторів, яке частково зберігається протягом декількох тижнів. Агрегаціятромбоцитів поступово повертається до норми через 24-48 год після відміни препарату. Абциксимаб також інгібує рецептор вітронектину (alphavbeta3) ендотеліальних клітин і рецептор MAC-1 лейкоцитів (499,500). Клінічна значимість захоплення цих рецепторів невідома.
Ептифібатид є циклічним гептапептид, що містить послідовність KGD (Lys-Gly-Asp) - тирофибан - це непептід, що копіює послідовність RGD (Arg-Gly- Asp) фібриногену (498,501-503). Блокуючу дію на рецептор цих 2 синтетичних антагоністів знаходиться в цілому відповідно до їх рівнями в плазмі. Їх період напіввиведення становить від 2 до 3 год, і вони мають високу специфічність по відношенню до IIb / IIIa ДП рецептора. Відновлення агрегації тромбоцитів до нормальних значень відбувається протягом 4-8 год після припинення введення цих препаратів - спостереження, яке узгоджується з їх відносно коротким періодом напіввиведення (504). Антагоністи IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів можуть прикріплятися до різних місць рецептора, що призводить до деяких відмінностей в сполучною здібності, які можуть модифікувати їх тромбоцитарное вплив і, потенційно і парадоксально, активувати рецептор (505). Раніше вивчалися пероральні антагоністи даного рецептора були відкинуті через негативних результатів 5 великих досліджень 4 з цих препаратів (506-509).
Ефективність антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів при профілактиці ускладнень, що асоціюються з чрескожную втручаннями, була документально підтверджена в численних дослідженнях, у багатьох з яких брали участь виключно або в значній мірі пацієнти з НС (372,510-512) (табл. 18). Два дослідження з використанням тирофібан і одне дослідження з використанням ептіфібатіда також документально підтвердили їх ефективність стосовно пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, тільки деякі з яких піддалися втручанням (128,130). Були виконані 2 дослідження з експериментальним препаратом ламіфібаном (373,513) і одне - з Абциксимаб (514). Є мало даних прямого порівняння цих різних антитромботичних препаратів. У дослідженні TARGET (Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Trial - Чи дають тирофібан і РеоПро однакову ефективність) розглядалися відмінності з безпеки і ефективності тирофібан і абциксимаба у 4809 пацієнтів, що піддаються ЧКВ з передбачуваним стентуванням (515). Сукупний показник смерті, нефатального інфаркту міокарда або екстреної реваскуляризації цільового судини до 30-го дня більш часто відзначався в групі тирофібан (7,6% проти 6,0%). Перевага абциксимаба спостерігалося винятково у пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (63% популяції) (515). Можливим поясненням гірших показників початку терапії тірофібаном в катетерной лабораторії при ЧКВ на тлі ОКС була навантажувальна доза тирофібан, що не достатня для того, щоб досягти оптимального раннього (періпроцедурного) антитромботического ефекту (516).

Таблиця 18. Результат у вигляді смерті або інфаркту міокарда при нестабільній стенокардії / інфаркті міокарда без підйому сегмента ST в клінічних дослідженнях антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів.

ОКС - гострий коронарний синдром-ДІ - довірчий інтервал- ЧТКА - Чрескожная транслюминальная коронарна ангіопластіка- СР - співвідношення ризиків- НС - нестабільна стенокардія- ЧКВ - черезшкірне коронарне вмешательство- ІМ без Q - інфаркт міокарда без формування зубця Q- ІМ БП ST - інфаркт міокарда без підйому сегмента ST.

Примітка.
Краща група лікування, обрана для аналізу.
+Антагоніст IIb Ilia глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів без гепарину.
++Об`єднані результати для груп з 24- і 48-годинний інфузією.
$ Використовувалася инвазивная (ЧКВ) стратегія- всі пацієнти отримали клопидогрел.
CAPTURE - c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (Антитромбоцитарна терапія c7E3 Fab при нестабільній рефрактерній стенокардії) -
EPIC - Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (Оцінка впливу 7E3 для запобігання ішемічних ускладнень) -
EPILOG - Evaluation of PTCA and Improve Long-term Outcome by c7E3 GP IIb / IIIa receptor blockade (Оцінка черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики по впливу на поліпшення віддалених результатів з IIb / IIIa ДП блокатором Абциксимаб) -
EPISTENT-Evaluation of Platelet IIb / IIIa Inhibitor for STENTing (Оцінка інгібування тромбоцитів IIb / IIIa при стентування) -
ESPRIT - Enhanced Suppression of Platelet Receptor GP IIb / IIIa using Integrilin Therapy (Посилене придушення IIb / IIIa рецепторів тромбоцитів за допомогою терапії Інтегриліном) -
GUSTO IV ОКС - Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV (Глобальне використання різних стратегій для відкриття окклюзирована коронарних артерій при гострим коронарним синдромом IV) -
IMPACTII - Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II (2-е дослідження Інтегриліну для контролю агрегації тромбоцитів з метою запобігання тромбозу коронарних артерій) -
ISAR-REACT-Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment (Антитромботична терапія при інтракоронарно стентування - Швидкі ранні ефекти при лікуванні коронарних уражень) -
PARAGON - Platelet IIb / IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network (Антагонізм IIb / IIIaрецепторов тромбоцитів для ослаблення гострого коронарного синдрому в глобальній організаційної мережі) -
PRISM-Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (Ингибирование рецепторів тромбоцитів при веденні ішемічного синдрому) -
PRISM-PLUS - Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (Ингибирование рецепторів тромбоцитів при веденні ішемічного синдрому у пацієнтів, обмежених нестабільними ознаками і симптомами) -
PURSUIT - Platelet Glycoprotein IIb / IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (Глікопротеїнові IIb / IIIa рецептори тромбоцитів при нестабільної стенокардії: придушення рецепторів з використанням терапії Інтегриліном) -
RESTORE - Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis (Рандомізоване дослідження ефективності тирофібан за впливом на результати і рестеноз).

Абциксимаб вивчався переважно в дослідженнях ЧКВ, в яких постійним результатом його введення ставало зниження частоти розвитку інфаркту міокарда і необхідності термінової реваскуляризації (див. Табл. 18). В рамках цих досліджень в підгрупах пацієнтів з гострим коронарним синдромом ризик розвитку ішемічних ускладнень протягом перших 30 днів після ЧКВ був знижений на 60-80% за допомогою терапії Абциксимаб. У 2 дослідженнях з використанням абциксимаба спеціально вивчалися пацієнти з гострими ішемічними синдромами. У дослідження CAPTURE увійшли пацієнти з рефрактерною НС (372). Після ангіографічної виявлення зумовило захворювання ураження, придатного для ангіопластики, пацієнтів були рандомізовані в групи абциксимаба і плацебо, які вони отримували протягом 20-24 год перед ангіопластикою і протягом 1 години після. Смертність, частота розвитку інфаркту міокарда або термінової реваскуляризації протягом 30 днів (безпосередній результат) була знижена з 15,9% у групі плацебо до 11,3% в групі абциксимаба (СР 0,71, p = 0,012). Після закінчення 6-місячного періоду смерть або ІМ настали у 10,6% пацієнтів, які отримували плацебо, проти 9,0% пацієнтів, які отримували абциксимаб (p = 0,19). Абциксимаб схвалений для лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST як допоміжна терапія при ЧКВ або в тих випадках, коли ЧКВ заплановано на найближчі 24 год.

У дослідження GUSTO IV - ОКС (514) були включені 7800 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, яких госпіталізували з болем в грудній клітці, що тривала довше 5 хв, а також з депресією сегмента ST і / або з підвищеною концентрацією ТНТ або ТнI Всі хворі отримали АСК і або НФГ, або НМГ. Їх рандомізовані для отримання болюса і 24-годинної інфузії абциксимаба, болюса і 48-годинної інфузії абциксимаба або плацебо. На відміну від інших досліджень з використанням антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, GUSTO IV - ОКС включало пацієнтів, у яких не планувалася рання (менш ніж через 48 годин) реваскуляризация. До 30-го дня смерть або ІМ настали у 8,0% пацієнтів, які отримували плацебо, 8,2% пацієнтів, які отримували абциксимаб 24 год, і 9,1% пацієнтів, які отримували абциксимаб 48 год, відмінності не були статистично значущими. До 48 год смерть наступила у 0,3, 0,7 і 0,9% пацієнтів в цих групах відповідно (плацебо проти абциксимаба 48 год, p = 0,008). Відсутність користі від абциксимаба спостерігалося в більшості підгруп, включаючи пацієнтів з підвищеною концентрацією тропонина, які піддавалися більш високому ризику. Незважаючи на те, що чіткого пояснення таких результатів немає, вони демонструють, що абциксимаб в режимі дозування, який я використав в GUSTO IV - ОКС, не показаний для ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, у яких не запланована рання інвазивна стратегія ведення.
Тирофібан вивчався в дослідженнях PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management - Інгібування рецепторів тромбоцитів при веденні ішемічного синдрому) (374) і PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms - Інгібування рецепторів тромбоцитів при веденні ішемічного синдрому у пацієнтів, обмежених нестабільними ознаками і симптомами) (130). У дослідженні PRISM тирофибан безпосередньо порівнювався з гепарином у 3232 пацієнтів з прогресуючою стенокардією або стенокардією в спокої і змінами сегмента ST або зубця T, а також з підвищеними рівнями кардіоспеціфічних маркерів, що передує ІМ або позитивними результатами навантажувального тесту або ангиографически підтвердженої коронарною хворобою (374). Показник первинного сукупного результату (смерть, ІМ або рефрактерна ішемія в кінці 48-годинного періоду інфузії) був знижений з 5,6% в групі НФГ до 3,8% в групі тирофібан (СР 0,67, p = 0,01). До 30-го дня частота сукупного результату була однаковою в 2 групах (17,1% для НФГ проти 15,9% для тирофібан, p = 0.34), але в групі тирофібан відзначалася тенденція до зниження частоти смерті або ІМ (7,1% проти 5,8%, p = 0,11), а також спостерігалося значне зменшення смертності (3,6% проти 2,3%, p = 0.02). Користь від терапії тірофібаном головним чином простежувалася у пацієнтів з підвищеною вихідною концентрацією ТнI або ТнT /
У дослідження PRISM-PLUS були включені 1 915 пацієнтів з клінічними ознаками НС / ІМ БП ST протягом попередніх 12 год і наявністю ішемічних змін ST-T або підвищеними рівнями КФК і MB-КФК (130). Пацієнти були рандомізовані в групи ізольованою терапії тірофібаном, ізольованою терапії НФГ або комбінації цих препаратів протягом періоду від 48 до 108 ч. Група ізольованою терапії тірофібаном була розформована під час дослідження в зв`язку з надмірною частотою летальних випадків. Комбінація тирофібан і НФГ у порівнянні з ізольованим прийомом НФГ знизила показники первинної сукупної кінцевої точки, що включала смерть, ІМ або рефрактерную ішемію, до 7-го дня з 17,9 до 12,9% (СР 0,68, p = 0,004). Показники цього сукупного результату також були значно знижені до 30-го дня (22%, p = 0,03) і по закінченні 6 міс. (19%, p = 0,02). Частота настання кінцевої точки, що включала смерть або нефатальний ІМ, була знижена до 7-го дня (43%, p = 0,006), до 30му дня (30%, p = 0,03) і по закінченні 6 міс. (22%, p = 0,06). Внести внесок в таке істотне зниження частоти подій могла висока частота ангіографії в даному дослідженні. Проводився за допомогою комп`ютера аналіз коронарних ангиограмм, отриманих після 48-годинного лікування в дослідженні PRISM-PLUS, також показав зменшення тромботичних мас в місці ураження, що зумовило захворювання, і поліпшення коронарного кровотоку у пацієнтів, які отримали комбінацію тирофібан і НФГ (134). Тирофібан в поєднанні з гепарином був схвалений для лікування пацієнтів з гострим коронарним синдромом, включаючи хворих, які отримують медикаментозну терапію, і хворих, що піддаються ЧКВ.
Ептифібатид вивчався в дослідженні PURSUIT, яке охопило 10 948 пацієнтів, у яких відзначалася біль в грудній клітці в спокої протягом попередніх 24 год та зміни ST- T або підвищення рівня MB-КФК (128). Досліджуваний препарат був доданий до стандартного лікування до виписки зі стаціонару або на 72 год, хоча пацієнтам з нормальними коронарними артеріями або іншими пом`якшуючими обставинами робилися інфузії меншої тривалості. Інфузія могла бути продовжена ще на 24
ч, якщо втручання виконувалося ближче до кінця 72-годинного періоду інфузії. Частота первинного результату у вигляді смерті або нефатального інфаркту міокарда до 30-го дня знизилася з 15,7% до 14,2% в групі ептіфібатіда (СР 0,91, p = 0,042). Протягом перших 96 годин було виявлено значний лікувальний ефект (9,1% проти 7,6%, p = 0,01). Переваги зберігалися до моменту подальшого спостереження через 6 міс. Ептифібатид був схвалений для лікування пацієнтів з гострим коронарним синдромом (НС / ІМ БП ST), які отримують фармакотерапию або піддаються ЧКВ. Зазвичай його дають разом з АСК або гепарином.
Кумулятивні показники подій, які спостерігалися під час фази медикаментозної терапії і під час черезшкірного коронарного втручання в дослідженнях CAPTURE, PRISM-PLUS і PURSUIT, наведені на рис. 16 (523). Відповідно до протоколу майже всі пацієнти в дослідженні CAPTURE зазнали ЧКВ. У дослідженні PRISM-PLUS була рекомендована ангіографія. Черезшкірна реваскуляризация була виконана у 31% пацієнтів в дослідженні PRISM-PLUS і у 13% пацієнтів в дослідженні PURSUIT. У кожному дослідженні відзначено статистично значуще зниження частоти смерті або ІМ під час фази медикаментозної терапії-зменшення частоти подій стало більш вираженим під час втручання.

Мал. 16. Криві Каплана-Майера, що показують сукупну частоту смерті або ІМ.
Частота виникнення показана для пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для отримання антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів (жирна лінія) або плацебо. Дані отримані з досліджень CAPTURE, PURSUIT і PRISM-PLUS. Зліва: події протягом початкового періоду медикаментозної терапії до моменту проведення черезшкірне коронарне втручання або коронарне шунтування. У дослідженні CAPTURE терапія Абциксимаб проводилася протягом 18-24 год перед тим як майже всім пацієнтам було виконано ЧКВ відповідно до структури дослідження- введення абциксимаба припинялася через 1 год після втручання. У PURSUIT ЧКВ виконувалося у 11,2% пацієнтів під час періоду медикаментозної терапії ептіфібатіда, яка тривала 72 годин і протягом 24 годин після втручання. У PRISM-PLUS втручання було виконано у 30,2% пацієнтів після 48-годинного періоду медикаментозної терапії тірофібаном, а інфузія препарату тривала протягом 12-24 год після втручання. Справа: події, що відбуваються під час черезшкірного коронарного втручання і наступних 48 год, причому частота подій повторно встановлена на 0% перед втручанням. Підвищення креатинфосфокінази або фракції MB креатинфосфокінази, в 2 рази перевищують верхню межу норми, вважалися інфарктом під час інвазивного ведення.

Незважаючи на можливе бажання оцінювати ефект препарату, порівнюючи пацієнтів, які зазнали втручання, з тими, кому воно не було виконано, подібний аналіз неприйнятний. До числа тих, хто не піддається втручанню, відносяться численні пацієнти групи низького ризику, пацієнти, які померли до того, як з`явилася можливість виконати у них втручання, пацієнти з протипоказаннями, а також пацієнти з неускладненим перебігом захворювання в країнах і установах, які використовують підхід виконання черезшкірного коронарного втручання тільки при ознаках ішеміі- внести поправки на ці невідповідності не представляється можливим. Відповідно аналіз показників, відображених на рис. 16, включає частоту подій для всіх пацієнтів в той період часу, коли вони отримували медикаментозне лікування. Потім аналіз починається заново стосовно пацієнтам, які зазнали ЧКВ під час ангіографії, приймаючи препарат або плацебо. У дослідженні PRISM-PLUS 1069 пацієнтів не отримали черезшкірним коронарним втручанням в ранньому періоді. Хоча терапія тірофібаном асоціювалася з більш низькою частотою випадків смерті, ІМ або смерті або ІМ або рефрактерної ішемії до 30-го дня, ці зниження не були статистично значущими (130). У підгрупі високого ризику таких пацієнтів, що не піддаються ЧКВ (ризик по TIMI 4 бали або більше) (159), тирофибан представлявся корисним, незалежно від того, чи піддалися пацієнти ЧКВ (ЗОШ 0,60, 95% ДІ від 0,35 до 1 , 01) чи ні (ЗОШ 0,69, 95% ДІ від 0,49 до 0,99) - однак у пацієнтів з групи нижчого ризику користь була відсутня (181,525). У дослідженні PURSUIT вплив ептіфібатіда на частоту випадків смерті або ІМ у підгрупі пацієнтів, які не отримали реваскуляризацию протягом перших 72 годин, було помірним і узгоджується із загальним результатом дослідження, хоча індивідуально значущим (15,6% проти 14,5%, p = 0,23) (128).
Е. Boersma і співавт. виконали мета-аналіз антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів на базі всіх 6 великих, рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень (включаючи GUSTO IV- [514]) охопили 31402 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, для яких не була рутинно запланована коронарна реваскуляризація (526). У всій популяції ризик смерті або розвитку інфаркту міокарда до 30-го дня був помірно знижений в когортах, які отримували активне лікування (11,8% проти 10,8%, ЗОШ 0,91 при 95% ДІ від 0,84 до 0,98 , p = 0,015). Лікувальний ефект представлявся більш вираженим у пацієнтів з групи високого ризику з підйомами рівня тропоніну або депресіями сегмента ST на ЕКГ. Несподівано не було виявлено користі для жінок, але доказів відмінності лікувального ефекту в залежності від статі не відзначалося, після того як пацієнти були стратифіковані відповідно до концентраціями тропонина (зниження ризику спостерігалося як у чоловіків, так і у жінок з підвищеними рівнями КТН). Ці та інші дані роблять підвищений рівень тропоніну основним фактором при прийнятті рішення про використання даних препаратів при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST. Ускладнення у вигляді виражених кровотеч частіше спостерігалися в групі, що отримувала антагоністи IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, ніж в групі плацебо (2,4% проти 1,4%, plt; 0,0001). Особливі зауваження, що стосуються використання антагоністів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів при лікуванні жінок см. В розділі 6.1.2.1.
У мета-аналізі, виконаному Е. Boersma і співавт., Була помічена зв`язок між процедурами реваскуляризації і явним лікувальним ефектом блокади IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів (526). Стратегії реваскуляризації не були конкретно визначені протоколами досліджень або рандомізовані, проте 5847 (19%) из 31 402 пацієнтів зазнали черезшкірне коронарне втручання або коронарне шунтування протягом 5 днів і ще 11 965 (38%) - протягом 30 днів. У цих підгрупах спостерігалося значне зниження ризику смерті або розвитку інфаркту міокарда при використанні блокади IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів (ЗОШ 0,79 при 95% ДІ від 0,68 до 0,91 для пацієнтів, які пройшли реваскуляризацію протягом 5 днів-ОШ 0, 89 при 95% ДІ від 0,80 до 0,98 для пацієнтів, які пройшли реваскуляризацію протягом 30 днів), тоді як у інших 19 416 пацієнтів, що не зазнали коронарної реваскуляризації протягом 30 днів, виражений лікувальний ефект (ЗОШ для смерті або ІМ 0,95 при 95% ДІ від 0,86 до 1,05). Автори прийшли до висновку, що користь блокади IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів у пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST була «найбільш клінічно значущою для пацієнтів з високим ризиком тромботичних ускладнень» (526). Результати даного мета-аналізу в контексті інших досліджень блокади IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів під час черезшкірного коронарного втручання вказують на те, що блокатори IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів представляють істотну користь для пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, що піддаються ЧКВ, помірну користь для пацієнтів, щодо яких не запланована стандартна реваскуляризация (але може бути проведена), а їх користь для пацієнтів, які не піддаються реваскуляризації, знаходиться під питанням.
Незважаючи на можливе бажання використовувати порівняння кожного з цих блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів з плацебо, щоб зробити висновки про відносну ефективність, така дія може ввести в оману. У кожному дослідженні були різні критерії відбору пацієнтів для участі, різні підходи до ангіографічної оцінці і різні критерії вимірювання кінцевої точки-вони проводилися в різних місцях в різні періоди часу. Вплив цих відмінностей неможливо визначити шляхом непрямого порівняння. Для того щоб зробити надійні висновки про відносну ефективність цих відмінностей, потрібні прямі порівняння. Як було зазначено раніше, одне дослідження (TARGET) продемонструвало перевагу лабораторного введення абциксимаба над тірофібаном при лікуванні пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, що піддаються ЧКВ зі стентування (515). Ця різниця була пояснена недостатньою навантажувальної дозою тирофібан, яка не дозволила досягти оптимального періпроцедурного антитромботического ефекту (516). Лікування антагоністами IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів збільшує ризик кровотечі, яке зазвичай є шкірно-слизовим або захоплює місце доступу для виконання судинної інтервенції. На жаль, в кожному дослідженні також використовувалися різні визначення кровотеч і по-різному повідомлялися дані про кровотечах, пов`язаних з коронарним шунтуванням. У дослідженні PRISM за відсутності втручань (включаючи КШ) під час лікування виражене кровотеча (виключаючи КШ) відбулося у 0,4% пацієнтів, які отримали тирофибан, і 0,4% пацієнтів, які отримали НФГ (374). У дослідженні PRISM- PLUS виражене кровотеча за критеріями TIMI було відзначено у 1,4% пацієнтів, які отримали тирофибан, і 0,8% пацієнтів, які отримали плацебо (p = 0,23), тоді як в дослідженні PURSUIT виражене кровотеча було зареєстровано у 10 , 6% пацієнтів, які отримали ептифібатид, і 9,1% пацієнтів, які отримали плацебо (p = 0,02) (134,172). У дослідженні PURSUIT, за винятком пацієнтів, які зазнали коронарного шунтування, частота кровотеч становила 3,0% в групі ептіфібатіда і 1,3% в групі плацебо (p менш 0,001). Ні в одному дослідженні не було відмічено надлишкових показників внутрішньочерепних кровотеч при використанні блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Як і у випадку з даними по ефективності, прагнення зробити непрямі порівняння повинно стримуватися індивідуальними відмінностями в протоколі, обставин і визначеннях конкретного дослідження.
Аспірин використовувався поряд з внутрішньовенним введенням блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів у всіх дослідженнях. Багато даних також є відносно застосування гепарину одночасно з блокаторами IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Група тирофібан без НФГ в дослідженні PRISM-PLUS була розформована на ранньому етапі через надмірну частоти летальних випадків. Крім того, в дослідженні PURSUIT була відзначена більш висока частота подій у 11% пацієнтів, які не отримали одночасної терапії гепарином (128). У рандомізованому порівнянні режим введення низьких доз блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів ламіфібан в поєднанні з гепарином супроводжувався тенденцією до більш сприятливих результатів, ніж при його використанні без гепарину (373). Справжні рекомендації спрямовані на одночасне використання гепарину з блокаторами IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Інгібітори IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів в комбінації з гепарином можуть збільшувати АВС, що означає необхідність використання більш низьких доз гепарину для досягнення цільового рівня антикоагуляції. Більш того, дані досліджень вказують на те, що більш низькі дози гепарину зменшують ризик кровотеч, що асоціюється з блокадою IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів в умовах ЧКВ- ці дані, цілком ймовірно, можуть бути екстрапольовані на медикаментозний етап ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST.
Під час введення блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів слід вести спостереження за гемоглобіном крові і числом тромбоцитів, а також здійснювати щоденний контроль за кровотечею у пацієнтів. Тромбоцитопенія є нетиповим ускладненням для даного класу препаратів. Виражена тромбоцитопенія, яка визначається як надир тромбоцитів менш 50 000 / мл, спостерігається у 05% пацієнтів, а глибока тромбоцитопенія, яка визначається як надир (найменше число) тромбоцитів менше 20 000 / мл, спостерігається у 2% пацієнтів. Незважаючи на оборотність, тромбоцитопенія асоціюється з підвищеним ризиком кровотечі (527,528).

Результати декількох досліджень показали, що блокатори IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів можуть використовуватися разом з НМГ у пацієнтів з нестабільними ішемічними синдромами. У дослідженні ACUTE II (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin - АНТИТРОМБОТИЧНА поєднання з використанням тирофібан і еноксапарину) (529), порівнювалися НФГ і еноксапарин при лікуванні пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, які отримують тирофибан. Частота виникнення виражених і незначних кровотеч була подібною і була тенденція до меншого числа несприятливих подій у пацієнтів, які отримують еноксапарин. Пізніше в 2 великих рандомізованих дослідженнях перевірялася відносна ефективність еноксапарину проти НФГ стосовно пацієнтам з гострим коронарним синдромом. В одному з цих досліджень, A to Z (Aggrastat to Zocor - Дослідження агграстата в порівнянні з зокором), були рандомізовані 3987 пацієнтів, які отримували супутню терапію АСК і тірофібаном (466). Коронарна ангіографія була виконана у 60% пацієнтів. У групі еноксапарину відзначалися незначні тенденції до меншого числа сукупних кінцевих точок, що включали все ішемічні ускладнення, але більш частими, ніж в групі НФГ, кровотечами (466). У ширшому дослідженні SYNERGY 10 027 пацієнтів з гострим коронарним синдромом з групи високого ризику були рандомізовані для отримання або НФГ або еноксапарину (423) (див. Рис. 12). Антагоністи IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів отримували 57% пацієнтів, 92% пройшли коронарну ангіографію. Переваги еноксапарину над гепарином не спостерігалося щодо первинної кінцевої точки, що включала смерть або ІМ, до 30-го дня (14,0% проти 14,5%), але обидві стратегії надали подібне захисну дію проти ішемічних подій під час черезшкірного коронарного втручання. Еноксапарін, проте, асоціювався з надмірною ризиком виражених кровотеч по TIMI (9,1% проти 7,6%, p = 0,008) (423).
У дослідженні ACUITY оцінювалася комбінація блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів з бівалірудином, прямим інгібітором тромбіну (див. Розділ 3.2.2.4 і рис. 13) (425). Інгібування IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів бівалірудином в порівнянні з НФГ або еноксапарином супроводжувалося подібними (не менш ефективними) клінічними результатами.
Завданням справжніх рекомендацій є інтегрування виконаних в 90-і роки XX століття і більш сучасних досліджень IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, в яких використовуються навантаження клопідогрелем перед ангіографією, більш нові антикоагулянти, беруть участь пацієнти з різним ступенем активності, а також оцінюються співвідношення ризику і користі. Наявна доказова база і думки експертів вказують на те, що, пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, для яких обрана початкова инвазивная стратегія, перед проведенням діагностичної ангіографії у тропонин-негативних пацієнтів з групи нижчого ризику до АСК і антикоагулянтної терапії слід додати або внутрішньовенний блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, або клопідогрель, а перед ангіографією у тропонин-позитивних пацієнтів з групи високого ризику слід застосовувати обидва цих препарату (рекомендації класу I). Докази користі менш очевидні стосовно пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, для яких обрана первинна консервативна (тобто, неінвазивна) стратегія-за такої стратегії додавання ептіфібатіда або тирофібан до антикоагулянтної і пероральної антитромботичної терапії може бути доцільним у пацієнтів з групи високого ризику з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (рекомендація класу IIb).

1. фибринолиз

У дослідженнях TIMI 11B, ISIS-2 і GISSI 1 була ясно продемонстрована нездатність внутрішньовенної фібринолітичної терапії поліпшити клінічні наслідки за відсутності ІМ з підйомом сегмента ST або блокади ніжки пучка Гіса (129,530,531). Мета-аналіз фібринолітичної терапії пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST дозволив виявити відсутність переваги фібринолізу в порівнянні зі стандартною терапією (531a). Фібринолітичні препарати не надавали виражений сприятливий ефект і в дійсності збільшували ризик розвитку інфаркту міокарда (531a). Отже, така терапія не рекомендується для ведення пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST, ІМ задньої стінки або імовірно нової блокадою лівої ніжки пучка Гіса (див. Рекомендації АКК / ААС з ведення пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST [1]) .