Рекомендації по антитромботичної / антикоагулянтної терапії - антикоагулянтні препарати - ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента st

1. Антикоагулянтні препарати і дослідження

Для ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST в розпорядженні клініцистів є ряд лікарських препаратів. Незважаючи на те, що в медичній літературі такі препарати іноді називаються «антитромбіном», Інформаційно-методичний комітет вважав за краще називати їх антикоагулянтами, оскільки вони часто пригнічують один або більше білків перед тромбіном в коагуляційному каскаді. Оцінка антикоагулянтних стратегій є областю активного дослідження. Важко робити висновки про те, що одну стратегію антикоагулянтної терапії слід віддати перевагу іншій, беручи до уваги відсутність впевненості в тому, чи давалися пацієнтам рівні за потужністю дози, різну тривалість лікування в ході досліджень, а також той факт, що багато пацієнтів уже отримували один антикоагулянт за методом відкритого дослідження до того, як були рандомізовані в дослідження для прийому іншого антикоагулянту (що робить незрозумілим, який залишковий ефект справив на дане дослідження антикоагулянт, ухвалювався відкритим методом). Інші аспекти цього набору даних, що ускладнюють інтерпретацію
впливу конкретних стратегій антикоагулянтної терапії, включають ряд антитромботических стратегій, здійснюваних одночасно з антикоагулянтами, а також додавання другого антикоагулянту, або через переваги клініциста, або в рамках протоколу (423-425), у міру того як пацієнтів переводили від фази медикаментозного ведення до фазі інтервенційного ведення при лікуванні НС / ІМ БП ST. Інформаційно-методичний комітет також хотів би привернути увагу до того, що зараз все частіше проводяться контрольовані дослідження, в яких порівнюються кілька активних речовин за принципом «без погіршення ефективності», оскільки з етичної точки зору стає все більш важко здійснювати плацебо контрольовані дослідження. У цьому оновленні, наприклад, порівняння «не меншим ефективності» ( «еквівалентності») за первинними або основним вторинним кінцевим точкам були важливими для досліджень ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy - Стратегія відбору пацієнтів для гострої катетеризації і екстреного втручання) (425 ), OASIS-5 (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes - Організація для оцінки стратегій при ішемічних синдромах) (424) і REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to reduced Clinical Events - рандомізованих оцінка ЧКВ, що зв`язує використання ангіомакса зі зниженням частоти клінічних подій) (426). Незважаючи на те що аналіз «не меншим ефективності» є корисними в практичному плані, він залежить від вихідних припущень, не властивих класичним моделям аналізу переваги, і таким чином створює додаткові обмеження і проблеми з інтерпретацією (427-429). Дослідження «не меншим ефективності» обумовлюють необхідність апріорного вибору «межі не меншу ефективність». Ця межа зазвичай визначається як частка стандартного лікувального ефекту, яка повинна зберігатися в порівнянні з уявним плацебо (наприклад, 0,5), і який спирається на клінічне висновок і статистичні обмеження (428). Оскільки в дослідженнях «не меншим ефективності» немає контролю плацебо, ці припущення нелегко вивірити. Таким чином, тут з меншою впевненістю, ніж в дослідженні переваги, можна робити висновки про те, чи є нова стратегія дійсно терапевтично еквівалентною. Отже, при зважуванні і застосуванні результатів досліджень «не меншим ефективності» доречна додаткова обережність.
Інформаційно-методичний комітет переконаний, що при статусі класу I може бути рекомендований ряд прийнятних стратегій антикоагулянтної терапії, але підкреслює, що перевагу будь-якої певної стратегії далеко не встановлена (див. Рис. 7- 9). Пропонується, що кожна установа розробить однаковий підхід для мінімізації ймовірності помилок у призначенні препаратів і двухкомпонентной антикоагулянтної терапії в тих випадках, коли особисті переваги накладаються на план лікування. Фактори, які слід зважити під час розгляду антикоагулянтной стратегії (або набору стратегій для охоплення різноманітних типів пацієнтів), включають встановлену ефективність, ризик кровотечі у конкретного пацієнта, витрати, обізнаність працівників установи про режими дозування (особливо якщо планується ЧКВ), передбачувану потребу в хірургічному втручанні , а також прагнення швидко нейтралізувати антикоагулянтний ефект при розвитку кровотечі.
НФГ надає антикоагулянтний ефект, прискорюючи дію циркулюючого антитромбіну

1. протеолітичного ферменту, який інактивує фактор IIa (тромбін), фактор IXa і фактор Xa. Він запобігає зростання тромбу, але не лизирует існуючі тромби (430). НФГ є гетерогенную суміш ланцюжків полісахаридів, які мають молекулярну масу від 5000 до 30000 Та й роблять різний вплив на антикоагулянтну активність. НФГ зв`язується з низкою білків плазми, клітин крові та клітин ендотелію. НМГ отримують шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації ланцюжків полісахаридів гепарину для отримання ланцюжків з іншим розподілом молекулярної маси. Приблизно 25-50% пентасахарід-містять ланцюжків препаратів НМГ включають більше 18 Сахарідний одиниць і здатні інактивувати як тромбін. так і фактор Xa. Ланцюжки НМГ. складаються менш ніж з 18 Сахарідний одиниць. зберігають здатність інактивувати фактор Xa. але не тромбін. Отже. дію НМГ при інгібуванні фактора Xa є відносно сильнішим. ніж при інактивації тромбіну. Виражені переваги НМГ перед НФГ включають знижений зв`язування з білками плазми і клітинами ендотелію. а також незалежний від дози кліренс з більш тривалим періодом напіввиведення. що веде до більш передбачуваною і стабільною антикоагуляції при підшкірному введенні 1-2 рази на день. До переваг НМГ відноситься те. що при його використанні не потрібно лабораторне моніторування дії. Фармакодинамічні і фармакокінетичні профілі різних комерційних препаратів НМГ варіюють. причому їх середня молекулярна маса знаходиться в діапазоні від 4200 до 6000 дальтон. Відповідно розрізняються співвідношення їх дії проти фактора Xa і проти фактора IIa. варіюючи від 1.9 до 3.8 (431). Навпаки. прямі інгібітори тромбіну блокують саме тромбін. не потребуючи додатковий чинник. Гірудин прикріплюється безпосередньо до ділянки зв`язування аніону і каталітичним ділянок тромбіну. викликаючи потужну і прогнозовану антикоагуляція (432).

Бівалірудин є синтетичним аналогом гирудина. який оборотно зв`язується з тромбіном і пригнічує тромбін в згустку крові. Вище за механізмом в коагуляційному каскаді знаходяться блокатори фактора Xa. такі як синтетичний пентасахарід фондапарінукс. які діють проксимально. пригнічуючи ефекти множення коагуляційних реакцій нижче в каскаді коагуляції. тим самим знижуючи кількість виробленого тромбіну. Переваги фондапаринукса перед НФГ включають знижений зв`язування з білками плазми і клітинами ендотелію. а також незалежний від дози кліренс з більш тривалим періодом напіввиведення. що веде до більш передбачуваною і стабільною антикоагуляції при підшкірному введенні фіксованої дози один раз в день. Перевагою таких препаратів у порівнянні з НФГ є те, що як і при використанні НМГ. при застосуванні фондапаринуксу не потрібно лабораторне моніторування ефекту. Фондапаринукс виводиться нирками. також як і продукти анти-Xa-впливу еноксапарину. Блокатори фактора Xa з впливають на тромбін, який вже утворився або який утворюється. незважаючи на їх введення. що. можливо. має відношення до спостерігається підвищеної частоті катетерного тромбозу при ізольованому використанні блокаторів фактора Xa. таких як фондапарінукс. для підтримки процедур ЧКВ. У разі застосування як прямих інгібіторів тромбіну. так і фондапаринукса неможливо звернути ефект за допомогою протаміну. оскільки у них відсутня домен для зв`язування з протаміном-, щоб привернути їх дії в разі кровотечі потрібно припинення їх введення і при необхідності - переливання чинників коагуляції (наприклад. свіжозамороженої плазми).
Отже. незважаючи на те. що антикоагулянтна терапія становить основний елемент терапії при нестабільній стенокардії / інфаркті міокарда без підйому сегмента ST. рекомендація антикоагулянтного режиму ускладнилася низкою нових альтернатив. пропонованих сучасними дослідженнями. деякі з яких не надають порівняльної інформації. достатньою для умов загальної практики. Інформаційно-методичний комітет вважає. що для рекомендації кращого режиму в тих випадках. коли при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST використовується рання інвазивна стратегія. є недостатньо порівняльної інформації належної якості. тому бажано враховувати переваги лікаря і системи охорони здоров`я разом з індивідуальним побажанням пацієнта. У майбутньому таку точку зору може змінити додатковий досвід. У той же час наявні в розпорядженні дослідження більш однозначні щодо великого числа пацієнтів. отримали лікування з використанням первинної неінвазивної або відстроченої інвазивної стратегії: вони дозволяють визначити перевагу антикоагулянтів для таких пацієнтів. які проходили лікування з застосуванням неінвазивної стратегії. в наступному порядку: фондапарінукс. еноксапарин і НФГ (найменш бажаний) при використанні конкретних режимів. вивчених в цих дослідженнях. Бівалірудин не проходив тестування при неінвазивної стратегії і, отже, не може бути рекомендований зараз. Навіть у цій групі порядок переваг часто залежить від єдиного, хоча і великого, дослідження, тому буде вітатися додаткова інформація, отримана в клінічних дослідженнях.
Оптимальна тривалість антикоагулянтної терапії залишається невизначеною. На підставі доказів повторного виникнення подій після припинення короткострокового внутрішньовенного введення НФГ, а також результатів досліджень пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом ST, що демонструють перевагу антикоагулянтів, що застосовуються під час перебування в стаціонарі, можна припустити, що для хворих, яких ведуть за допомогою консервативної стратегії, може бути корисна антикоагуляція тривалістю більше 2 днів, проте ці дані потребують подальшого вивчення (433,434).

1. нефракціонований гепарин

Отримано результати 6 щодо малих рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням НФГ (435-440). Результати досліджень, в яких порівнювали поєднання АСК і гепарину з ізольованим застосуванням АСК, наведені на рис. 10. У дослідженнях, в яких застосовувався НФГ, зниження смертності або частоти розвитку інфаркту міокарда в перший тиждень склало 54% (p = 0,016), а в дослідженнях з використанням або НФГ, або НМГ зниження досягло 63%. Два опублікованих метааналізу включали різні дослідження. В одному мета-аналізі, який охопив 3 рандомізованих дослідження і ранню кінцеву точку (менше 5 днів) (369), ризик смерті або розвитку інфаркту міокарда при використанні поєднання АСК і гепарину знизився на 56% (p = 0,03). У другому мета-аналізі, який охопив 6 досліджень і кінцеві точки, варіювати від 2 до 12 тижнів, ЗР знизився на 33% (p = 0,06) (441). Проте, більшість переваг різних антикоагулянтів короткочасні. Відновлення захворювання після припинення терапії антикоагулянтами може бути однією з причин тієї «втрати» раннього поліпшення у пацієнтів, які отримували фармакотерапию, яка відзначалася при використанні НФГ (442), дальтепарину (371) і гирудина (443,444). Звісно ж, що поєднання НФГ і АСК частково пригнічує таке відновлення (442,445), хоча існують гематологічні докази збільшення тромбиновой активності після припинення внутрішньовенного введення НФГ ( «рикошет») навіть на тлі АСК (446). Неконтрольовані спостереження показали, що зменшення «гепариновой рикошету» досягається переходом з внутрішньовенного до подкожному запровадження НФГ протягом декількох днів перед відміною препарату.
НФГ має важливі фармакокінетичні обмеження, які відносяться до його неспецифическому зв`язування з білками і клітинами. Ці фармакокінетичні обмеження НФГ проявляються в його низької біодоступності, особливо при низьких дозах, і вираженою варіабельності реакції пацієнтів на антикоагуляція (447). Як наслідок даних фармакокінетичних обмежень антикоагулянтний ефект гепарину потребує моніторування за допомогою активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) - тесту, який чутливий до інгібуючій впливу НФГ на тромбін (фактор IIa), фактор Xa і фактор IXa. Традиційно багато клініцистів призначали фіксовану первісну дозу НФГ (наприклад, 5000 Ед болюсно 1000 Од / год первісна інфузія) - клінічні дослідження дозволили виявити, що дозування гепарину з урахуванням маси тіла може забезпечити більш прогнозовану антикоагуляція, ніж режим з фіксованою дозою (448-450 ). Рекомендований режим з урахуванням маси тіла являє собою початковий болюс 60 Од / кг (максимум 4000 од) і початкову інфузію 12 Од / кг / год (максимум 1000 од / год). Терапевтичний діапазон різних номограм різниться через відмінності лабораторних методів, використаних для визначення АЧТЧ.
У зв`язку з цим на конференції з вироблення консенсусу Американської колегії лікарів по захворюваннях грудної клітини (451) була рекомендована коригування доз в номограмах для відповідності терапевтичному діапазону, еквівалентному рівнями гепарину від 0,3 до 0,7 Од / мл, що встановлюється по блокуванню фактора Xa , що корелює зі значеннями АЧТЧ від 60 до 80 с. Крім маси тіла, до клінічних факторів, що впливає на сприйнятливість до НФГ, відносяться вік і стать, які асоціюються з більш високими значеннями АЧТЧ, а також куріння в анамнезі і цукровий діабет, які асоціюються з більш низькими значеннями АЧТЧ (447,452). При високих дозах гепарин виводиться нирками (451).
Навіть при використанні режимів дозування НФГ з урахуванням маси тіла слід проводити моніторинг АЧТВ для коригування доз НФГ. У зв`язку з розбіжностями в контрольних значеннях АЧТЧ різних лікарень, в кожній установі слід ввести номограми, розроблені для досягнення значень АЧТЧ в цільовому діапазоні (наприклад, для контрольного АЧТЧ 30 з цільовий діапазон [від 1,5 до 2,5 рази перевищує контрольний показник] становитиме від 45 до 75 с). Затримки в отриманні з лабораторії результатів АЧТЧ також можуть бути джерелом варіабельності в лікуванні, приводячи до надмірної або недостатньої коагуляції протягом тривалих періодів часу, і їх слід уникати. Вимірювання слід проводити через 6 годин після будь-якої зміни дози і використовувати їх для коригування інфузії НФГ до тих пір, поки АЧТЧ не стане відображати терапевтичний рівень. Після того як 2 послідовно виміряних значення АЧТЧ є терапевтичними, вимірювання можна виконувати кожні 24 год і при необхідності проводити коригування дози. Крім того, значна зміна в клінічному стані пацієнта (наприклад, відновлення ішемії, кровотеча або артеріальна гіпотензія) має стати підставою для негайного визначення АЧТЧ і при необхідності подальшого коректування дози.
Під час терапії НФГ рекомендується виконувати серійні вимірювання гемоглобіну / гематокриту і тромбоцитів принаймні раз в день. Крім того, сигналом до їх негайного визначенням має стати будь-яке клінічно значиме кровотеча, відновлення симптомів або гемодинамическая нестабільність. Серійні підрахунки кількості тромбоцитів необхідні для моніторування спровокованої гепарином тромбоцитопенія Легка тромбоцитопенія може статися у 10-20% пацієнтів, які отримують гепарин, тоді як виражена тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100 000) розвивається у 1-5% пацієнтів і типово проявляється після 4-14 днів терапії (453-457). Рідкісним (частота виникнення менше 0,2%), але небезпечним ускладненням є аутоімунна спровокована НФГ тромбоцитопенія з тромбозом, яка може розвинутися як через нетривалий час після початку терапії НФГ, так і (в окремих випадках) в відстроченої, тобто через 5-19 або більше днів, часто нерозпізнаної формі (458-460). Підозра на розвиток тромбоцитопенії за клінічними даними наказує негайне припинення всієї терапії гепарином (включаючи гепарин, який використовується для промивання внутрішньовенних систем).
У більшості досліджень, в яких оцінювали застосування НФГ при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST, терапія тривала від 2 до 5 днів. Оптимальна тривалість терапії поки не встановлена.

1. низькомолекулярний гепарин

У пілотному дослідженні, що проводилося відкритим методом, 219 пацієнтів з НС були рандомізовані в групи АСК (200 мг / добу), АСК плюс НФГ і АСК плюс надропарин (НМГ) (370). Комбінація АСК і НМГ забезпечила значне зменшення загальної частоти ішемічних подій, частоти поворотній стенокардії і числа пацієнтів, яким були потрібні інтервенційні процедури.

У дослідженні FRISC (371) 1506 пацієнтів з НС або ІМ без зубця Q були рандомізовані для підшкірного введення НМГ дальтепарину (120 МО / кг 2 рази на день) або плацебо протягом 6 днів. а потім - один раз в день протягом наступних 35-45 днів. Дальтерапін асоціювався з 63% зниженням ризику смерті і ІМ протягом перших 6 днів (4.8% проти 1.8%. P = 0.001). що збігалося зі сприятливим досвідом. отриманим при використанні з НФГ. Незважаючи на те що після зменшення дози до одного разу на день після 6 днів спостерігалося збільшення частоти подій. до 40 днів на тлі застосування дальтепарину спостерігалося виражене зниження частоти сукупних результатів у вигляді смерті. ІМ або реваскуляризації (23.7% в порівнянні з 18.0%. P = 0.005). а також була відзначена тенденція до зниження смертності та частоти розвитку інфаркту міокарда (10.7% в порівнянні з 8.0%. p = 0.07).
Оскільки у пацієнтів. які отримують НМГ. не може бути з легкістю виміряно рівень антикоагулянтної активності (наприклад. АЧТЧ або активований час згортання [АВС]). інтервенційні кардіологи підняли питання про заміну НМГ на НФГ при лікуванні пацієнтів. для яких запланована катетеризація з можливим ЧКВ. Однак в дослідженні за участю 293 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST. які отримували звичайну дозу еноксапарину. J.P. Collett і співавт. (461) продемонстрували безпеку виконання черезшкірного коронарного втручання. Альтернативний підхід полягає у використанні НМГ протягом періоду початкової стабілізації. Доза може бути скасована вранці перед процедурою. а якщо потрібне втручання і після отримання останньої дози НМГ пройшло більше 8 год. то для ЧКВ можна використовувати НФГ відповідно до звичайного клінічним підходом. Оскільки антикоагулянтний ефект НФГ усунути легше, ніж ефект НМГ. для лікування пацієнтів з ймовірністю операції КШ протягом 24 год краще НФГ.

1. НМГ порівняно з НФГ

У 10 рандомізованих дослідженнях проводилося пряме порівняння НМГ з НФГ (табл. 17). У 2 дослідженнях оцінювався дальтепарин. ще в одному - надропарин. а в 6 - еноксапарин. Контролювалася гетерогенність результатів досліджень. У дослідженнях з дальтепарином і надропарином виявили подібні смертність і частоту розвитку нефатального інфаркту міокарда в порівнянні з такими в дослідженнях з НФГ. тоді як в 5 з 6 досліджень еноксапарину виявили відмінності по смертності і частоті розвитку нефатального інфаркту міокарда. які підтверджували перевагу еноксапарину перед НФГ- сумарне ЗОШ становило 0.91 (95% ДІ від 0.83 до 0.99). Перевага еноксапарину. по всій видимості. було досягнуто значною мірою завдяки зниженню частоти розвитку нефатального інфаркту міокарда. особливо в тій когорті пацієнтів. яка перед рандомизацией не отримувала ніякої антикоагулянтної терапії за методом відкритого дослідження.
Є дуже мало даних. щоб зробити висновок про те. пояснюються гетерогенні результати різними популяціями. структурою досліджень. режимами з різною дозуванням гепарину. властивостями різних НМГ (точніше. різною молекулярною масою і співвідношеннями їх дії проти фактора Xa / проти фактора IIa). супутньої терапією або іншими невиявленими факторами. Хоча перспектива порівняння відносного лікувального ефекту різних препаратів НМГ є привабливою. необхідно враховувати обмеження таких непрямих порівнянь. Єдиним надійним методом порівняння 2 видів лікування є проведення прямого порівняння в добре структурованому клінічному дослідженні або серії досліджень. Порівняння різних видів терапії (наприклад. Різних НМГ) зі звичайною терапією (наприклад. НФГ) в різних дослідженнях не дозволяє зробити висновок про відносну ефективність різних НМГ через варіабельності частоти подій як в контрольній групі. так і в основній групі. обумовленої відмінностями в протоколах. в супутньої терапії через географічну і тимчасової варіабельності. а також випадками. Подібні фактори відносяться до порівнянь блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів.
У дослідженні EVET (Enoxaparin Versus Tinzaparin - Еноксапарін проти тінзапаріна) 2 різних НМГ - еноксапарин і тінзапарін - терапія якими тривала 7 днів, проходили порівняння серед 436 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST. Еноксапарін асоціювався з більш низькою смертністю / частотою розвитку інфаркту міокарда / поворотної стенокардії через 7 і 30 днів в порівнянні з тінзапаріном (467,468). Частота кровотеч в групах обох НМГ була подібною.
До переваг препаратів НМГ відносяться легкість підшкірного введення і відсутність необхідності в моніторування. Крім того, НМГ стимулюють тромбоцити менше, ніж НФГ (469), і менш часто асоціюються зі спровокованої гепарином тромбоцитопенією (456). У дослідженні ESSENCE незначне кровотеча розвинулося у 11,9% пацієнтів, які отримували еноксапарин, і у 7,2% пацієнтів, які отримували НФГ (plt 0,001), а виражене кровотеча - у 6,5 і 7,0%, відповідно (169) . У дослідженні TIMI 11B частота незначних кровотеч в стаціонарі становила 9,1 і 2,5% відповідно (plt 0,001), а частота виражених кровотеч - 1,5 і 1,0% (p = 0,14) (180). У дослідженні FRISC виражене кровотеча зазначалося у 0,8% пацієнтів, які отримували дальтепарин, і у 0,5% пацієнтів, які отримували плацебо, а незначна кровотеча - у 61 (8,2%) з 746 пацієнтів і 2 (0,3%) з 760 пацієнтів, відповідно (371).

SYNERGY (423)
Зниження абсолютного ризику 0.5
Ставлення ризиків 0.96
95% довірить, інтервал від 0.86 до 1.06 Р 0.40
Мал. 12. Первинні результати за 30 діб в дослідженні SYNERGY.
Антикоагулянтний ефект НМГ менш ефективно звернемо протаміном, ніж ефект НФГ. Крім того, введення НМГ у час чрескожного коронарного втручання не дозволяє проводити моніторинг АВС для титрування рівня антикоагуляції. У дослідженнях ESSENCE і TIMI 11B були введені особливі правила, що пропонують припинити терапію еноксапарином перед черезшкірним коронарним втручанням і КШ. Оскільки під час проведення досліджень ESSENCE і TIMI 11B досвід застосування еноксапарину був обмеженим, під час черезшкірного коронарного втручання пацієнтам вводився НФГ для досягнення АВС більше 350 с. У дослідженні SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin,
Revascularization and Glycoprotein IIb / IIIa Inhibitors - Перевага нової стратегії застосування еноксапарину, реваскуляризації і IIb / IIIa ДП блокаторів) еноксапарин порівнювався з НФГ під час черезшкірного коронарного втручання у пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST високого ризику (423) (рис . 12). У групі еноксапарину зазначалося більше кровотеч, причому спостерігалося статистично значуще збільшення частоти виражених кровотеч за визначенням TIMI (9,1% проти 7,6%, p = 0,008), але незначне збільшення частоти важких кровотеч за визначенням GUSTO (2,7% проти 2 , 2%, p = 0,08) і переливань крові (17,0% проти 16,0%, p = 0,16). Подальший аналіз дослідження SYNERGY дозволив зробити висновки про те, що надмірне кровотеча, зазначене в групі еноксапарину, може частково пояснюватися переходом на НФГ по час чрескожного коронарного втручання (470). Це має бути довести проспективним методом, але в даний час є розумним мінімізувати ризик надмірної антикоагуляції під час черезшкірного коронарного втручання, уникаючи перехресного введенняантикоагулянтів (тобто підтримувати ту ж антикоагулянтну терапію, яка проводилася на етапі перед черезшкірним коронарним втручанням і під час самого втручання ).
Економічний аналіз дослідження ESSENCE дозволив виявити економію витрат при застосуванні еноксапарину (471). Стосовно до пацієнтів, які отримують НМГ підшкірно і для яких заплановано КШ, рекомендується припинити терапію НМГ і під час операції застосовувати НФГ. В даний час купується додатковий досвід, що стосується безпеки та ефективності одночасного введення НМГ з блокаторами IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів і фібринолітичними препаратами.

1. Продовжена терапія НМГ

У дослідженнях FRISC, FRIC (Fragmin in unstable coronary artery disease study - Дослідження ФРАГМІНУ при нестабільній коронарною хворобою серця), TIMI 11B і FRISC-II (Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease-II - Швидка реваскуляризация під час нестабільності при КБС-II ) оцінювалася потенційна користь пролонгованої введення НМГ після виписки зі стаціонару (див. табл. 17). У дослідженні FRISC дози дальтепарину вводилися між 6-м і 35-45-м днямі- в дослідженні FRIC пацієнти після початкового періоду лікування тривалістю 6 днів були повторно рандомізовані для отримання дальтепарину протягом додаткових 40 днів, а період амбулаторного лікування тривав 5-6 тижнів в TIMI 11B і 1 тиждень в дослідженні FRAXIS (FRAXiparine in Ischaemic Syndromes - Фраксипарин при ішемічних синдромах). Структура дослідження FRISC-II була іншою. Дальтепарин вводився всім пацієнтам протягом як мінімум 5 днів (472). Потім пацієнти були рандомізовані для отримання плацебо або для продовження терапії дальтепарином 2 рази в день протягом періоду до 90 днів. Аналіз результатів c моменту рандомізації дозволив виявити значне зниження в групі дальтепарину сукупної кінцевої точки, що включала смерть або ІМ, до 30-го дня (3,1% проти 5,9%, p = 0,002), але не після закінчення 3 міс. (6,7% проти 8,0%, p = 0,17). Сукупний показник смертності, частоти розвитку інфаркту міокарда та реваскуляризації за весь період лікування після закінчення 3 міс. знизився (29,1% проти 33,4%, p = 0,031). Користь від продовженого введення дальтепарину отримали тільки пацієнти, які отримували медикаментозне лікування, і хворі з підвищеними початковими рівнями ТНТ. Незважаючи на те, що дані результати створюють доказову базу для продовженого введення НМГ відібраним пацієнтам, яких ведуть за допомогою фармакотерапії або у яких відстрочена ангіографія, актуальність цих результатів по відношенню до сучасної лікарської практиці менш очевидна в умовах сьогодення, коли частіше використовується клопидогрел і набагато більш виражена тенденція переходу до ранньої інвазивної стратегії.

1. Прямі інгібітори тромбіну

Гірудин. прототип прямих інгібіторів тромбіну. піддавався широкому вивченню. але з неоднозначними результатами. У дослідженні GUSTO-IIb 12 142 пацієнтів з підозрою на ІМ були рандомізовані для 72-годинний терапії або гірудином внутрішньовенно. або НФГ (473). Стратифікація пацієнтів здійснювалася відповідно до наявності підйому сегмента ST на вихідній ЕКГ (4131 пацієнт) або його відсутністю (8011 пацієнтів). Первинна кінцева точка. включала смерть. нефатальний ІМ або повторний ІМ. до 30му дня спостерігалася у 9.8% пацієнтів в групі НФГ проти 8.9% у групі гирудина (ЗОШ

1. 89. p = 0.058). Для пацієнтів без підйому сегмента ST частота становила 9.1 та 8.3% відповідно (ЗОШ 0.90. P = 0.22). Через 24 год ризик смерті або розвитку інфаркту міокарда у пацієнтів. отримували гірудин. був значно нижче. ніж у пацієнтів. отримували НФГ (2.1% проти 1.3%. p = 0.001). Однак дослідження TIMI 9B (Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction - Тромболізис і інгібування тромбіну при інфаркті міокарда). в якому гірудин вивчався як допоміжна терапія до тромболітичної терапії у пацієнтів з інфарктом міокарда і підйомом ST. не продемонстрував будь-якого переваги даного препарату перед НФГ ні під час інфузії досліджуваного препарату. ні пізніше (474). У дослідженнях GUSTO-IIb і TIMI 9B використовувалися дози гирудина 0.1 мг / кг болюсно і 0.1 мг / кг / год для інфузії протягом 3-5 днів після документально підтвердженого надлишкового кровотечі при використанні більш високих доз у дослідженнях GUSTO- IIA і TIMI 9A ( 0.6 мг / кг болюсно і 0.2 мг / кг / год у вигляді інфузії) (473.475).

У програмі OASIS оцінювалося застосування гирудина у пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST. OASIS 1 (476) було пілотним дослідженням в участю 909 пацієнтів. в ході якого низька доза гирудина. рівна 0.1 мг / год у вигляді інфузії. і середня доза гирудина. рівна 0.15 мг / год у вигляді інфузії. порівнювали з НФГ. Остання доза забезпечила найкращі результати із зниженням смертності. частоти розвитку інфаркту міокарда та рефрактерної стенокардії до 7-го дня (6.5% з НФГ проти 3.3% з гірудином. p = 0.047). Ця середня доза була використана в великому дослідженні OASIS 2 (477). який включав 10 141 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST. яких були рандомізовані для отримання НФГ (5000 МО болюсно плюс 15 Е / кг / год) або рекомбінантного гирудина (0.4 мг / кг болюсно і 0.15 мг / год) у вигляді інфузії протягом 72 год. Первинна кінцева точка. включала серцево-судинну смерть або новий ІМ. до 7-го дня настала у 4.2% пацієнтів в групі НФГ проти 3.6% у групі гирудина (ОР 0.84. p = 0.064). Частота настання вторинної кінцевої точки. включала серцево-судинну смерть. новий ІМ або рефрактерную стенокардію. до 7-го дня була значно знижена в групі гирудина (6.7% проти 5.6%. ЗР 0.83. p = 0.011). У групі гирудина відзначалася надлишкова частота виражених кровотеч. зумовили необхідність в переливанні крові (1.2% проти 0.7% у групі гепарину. p = 0.014). але не було надмірної кількості загрожують життю кровотеч або інсультів. Мета-аналіз досліджень GUSTO-IIB. TIMI 9B. OASIS 1 і OASIS 2 показав відносний ризик смерті або ІМ. рівний 0.90 (p = 0.015) при використанні гирудина в порівнянні з НФГ до 35-го дня після рандомізаціі- значення ОР були подібними у пацієнтів. отримували тромболітичні препарати (0.88). і у пацієнтів. які не отримували їх (0.90) (477).
Відносні переваги гирудина в порівнянні з НФГ при лікуванні пацієнтів з гострим коронарним синдромом, що піддаються ЧКВ. оцінювалися в підгрупі з 1410 пацієнтів дослідження GUSTO- IIb. яким було виконано ЧКВ під час первинної інфузії препарату. При терапії гірудином відзначалося зниження частоти розвитку нефатального інфаркту міокарда та сукупного показника смертності і частоти розвитку інфаркту міокарда. яке асоціювалося з трохи підвищеною частотою кровотеч (478).
Гірудин (лепірудін) в даний час показаний Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США тільки для антикоагуляції у пацієнтів зі спровокованої гепарином тромбоцитопенією (456) і для профілактики тромбозу глибоких вен у пацієнтів. піддаються хірургічної операції по заміщенню тазостегнового суглоба. Його слід вводити внутрішньовенно болюсно 0.4 мг / кг протягом 15- 20 с. а потім - у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії 0.15 мг / год з коригуванням інфузії з урахуванням цільового інтервалу, в 1,5-2,5 рази перевищує контрольні значення АЧТЧ. Аргатробан - ще один прямий інгібітор тромбіну, схвалений для ведення пацієнтів з спровокованої гепарином тромбоцитопенією. Однак при гострим коронарним синдромом одновалентні прямі інгібітори тромбіну (включаючи аргатробан) є неефективними антитромботичними препаратами в порівнянні з НФГ і, таким чином, аргатробан в цілому не слід використовувати для ведення пацієнтів з гострим коронарним синдромом. Рекомендована початкова доза аргатробан - внутрішньовеннаінфузія 2 мкг / кг / хв з подальшим коректуванням в залежності від АЧТЧ (медикаментозне ведення) або АВС (інтервенційна ведення).
У дослідженні REPLACE 2 порівнювали бівалірудин (болюс 0,75 мг / кг з наступною інфузією 1,75 мг / кг / год з тимчасовим пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів) і НФГ 65 Од / кг болюсно з плановим пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів при лікуванні пацієнтів, що піддаються екстреного або елективного ЧКВ (426). Тільки 14% отримали лікування з приводу НС протягом 48 год перед госпіталізацією. Попередньо задані визначення «не меншим ефективності» були досягнуті в групі бівалірудину з перевагами у вигляді значно більш низької частоти кровотеч (481). Подальше спостереження протягом 1 року також дозволило зробити спостереження про схожу летальності при використанні цих 2 підходів (482).

Мал. 13. Клінічні результати за 30 діб в дослідженні ACUITY.

ACUITY (425)

Мал. 14. Результати ішемії і кровотеч за 30 діб в дослідженні ACUITY.
Бівалірудин проходив подальше вивчення в дослідженні ACUITY (425) (рис. 13 і 14). У дослідженні ACUITY використовувався факторний протокол 2х2 для порівняння гепарину (НФГ або еноксапарину) з попереднім пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів або без нього і бівалірудину з попереднім пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів або без нього-в третій групі тестувався один бівалірудин і тимчасове пригнічення IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Дослідження було рандомізованим, але проводилося відкритим (неслепим) методом. В основному в дослідженні ACUITY проводилося порівняння гепарину з пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів проти бівалірудину з пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів проти бівалірудину з тимчасовим пригніченням IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Попередньо задавалися 3 первинні 30-денні кінцеві точки: будь-які прояви ішемії, виражене кровотеча і сукупні клінічні наслідки (будь-які прояви ішемії або виражене кровотеча). При порівнянні комбінації бівалірудину і блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів з комбінацією гепарину і блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів виявлено не менш ефективні 30-денні показники будь-яких проявів ішемії (7,7% проти 7,3%), виражених кровотеч (5,3 % проти 5,7%) і сукупних клінічних результатів (11,8% проти 11,7%) (див. рис. 13). При порівнянні ізольованою терапії бівалірудином з комбінацією гепарину і блокаторів IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів продемонстровані не менш ефективні показники щодо будь-яких проявів ішемії (7,8% проти 7,3%, p = 0,32, ОР 1,08 при 95% ДІ від 0,93 до 1,42), значно знижена частота розвитку виражених кровотеч (3,0% проти 5,7%, p менше 0,001, ОР 0,53 при 95% ДІ від 0,43 до 0,65) і кращі 30-денні сукупні клінічні наслідки (10,1% проти 11,7% відповідно, p = 0,015, ОР 0,86 при 95% ДІ від 0,77 до 0,97). У підгрупі з 5753 пацієнтів, які все ж отримали тієнопіридини перед ангіографією або черезшкірним коронарним втручанням, сукупна кінцева точка, що включала всі ішемічні ускладнення, настала у 7,0% в групі, що одержувала тільки бівалірудин, проти 7,3% у групі, що отримувала гепарин і блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів (ОР 0,97 при 95% ДІ від 0,80 до 1,17), тоді як у 3304 пацієнтів, які не отримали тієнопіридини перед ангіографією або черезшкірним коронарним втручанням, частота сукупних ішемічних подій склала 9,1 % в групі, що одержувала тільки бівалірудин, проти 7,1% у групі, що отримувала гепарин і блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів (ОР 1,29 при 95% ДІ від 1,03 до 1,63- p при перехрестя 0,054) (див . рис. 14) (425). Інформаційно-методичний комітет вважає, що дане спостереження вселяє побоювання щодо ізольованого застосування бівалірудину, особливо в ситуаціях, коли виникає відстрочка в проведенні ангіографії при веденні пацієнтів з групи високого ризику, які могли бути не представлені в популяції дослідження ACUITY, або у випадках, коли ранній ішемічний дискомфорт виникає після впровадження первинної стратегії антитромботичної терапії (див. рис. 7-9). В силу переліченого Інформаційно-методичний комітет рекомендує пацієнтам, що задовольняє цим критеріям, одночасно призначати блокатори IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів або тієнопіридини перед ангіографією для оптимізації результатів в тих випадках, коли використовується антикоагулянтная стратегія на основі бівалірудину або гепарину. Даний підхід також підтверджують дані, отримані при вивченні термінів в дослідженні ACUITY, які продемонстрували тенденцію до більш високій частоті ішемічних подій, що не відповідала критеріям не меншу ефективність, в групі з відстроченим введенням блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів в порівнянні з групою попереднього введення блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Смерть / ІМ / незапланована реваскуляризация, обумовлена ішемією, відзначені у 7,1% пацієнтів у групі рутинного попереднього введення блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів проти 7,9% в групі відстроченого селективного введення блокатора- ЗР 1,12 (95% ДІ від 0 , 97 до 1,29) (482a, 482b). Подібним чином, в частині дослідження ACUITY PCI (482c, 482d) у випробовуваних, які не отримали тієнопіридини перед черезшкірним коронарним втручанням, відзначалася більш висока частота сукупної кінцевої точки, яка включала всі ішемічні ускладнення, в групі ізольованого застосування бівалірудину в порівнянні з групою, в якій застосовували гепарин та блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Як в дослідженні REPLACE 2, так і в дослідженні ACUITY бівалірудин з тимчасової блокадою IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів асоціювався з більш низьким ризиком кровотеч, тоді як цього не спостерігалося в ACUITY при використанні комбінації бівалірудину і планової блокади IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторов- це дозволяє зробити висновок про те, що режими дозування і одночасна блокада IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів надають виражений вплив на ризик кровотеч (483). Наслідки переходу на інший антикоагулянт після рандомізації, що асоціюється з надлишковими кровотечами (423,484), для бівалірудину недостатньо чітко встановлені. Слід зазначити, що протокол дослідження ACUITY передбачав ангіографію протягом 24-48 годин після рандомізації і середній час до катетеризації (з моменту початку прийому досліджуваного препарату) становило приблизно 4 ч- таким чином, результати, отримані в цьому дослідженні, не можуть бути екстрапольовані за межі групи пацієнтів, які проходили лікування з використанням ранньої інвазивної стратегії.

1. Блокатори фактора Xa

Автори дослідження OASIS 5 оцінювали використання фондапаринукса при нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (424) (рис. 15). У OASIS 5 порівнювалися 2 антикоагулянтні стратегії, що застосовувалися в середньому 6 днів-у одну з них в ході дослідження вносилися зміни. У OASIS 5 пацієнти з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST були рандомізовані для ведення допомогою контрольної стратегії, яка включала еноксапарин в дозі 1,0 мг / кг підшкірно 2 рази на день (зменшеною до 1,0 мг / кг один раз в день для пацієнтів з приблизними кліренсом креатиніну менше 30 мл / хв) одночасно з НФГ під час виконання черезшкірного коронарного втручання (без додавання НФГ якщо останню дозу еноксапарину давали менш ніж за 6 год). Якщо останню дозу еноксапарину
давали більш ніж за 6 год, було рекомендовано внутрішньовенно болюсно вводити НФГ в дозі 65 Од / кг, якщо передбачалося використання блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, і в дозі 100 Од / кг, якщо не передбачалося використання блокатора IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів. Протилежна група отримувала терапію фондапаринуксом в дозі 2,5 мг підшкірно один раз в день, яку в разі виконання черезшкірного коронарного втручання доповнювали наступним чином: в межах 6 годин після введення останньої підшкірної дози фондапаринуксу пацієнтам не давали додаткових доз досліджуваного препарату, якщо використовувався блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, і вводили 2,5 мг фондапаринуксу внутрішньовенно, якщо блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів НЕ іспользовался- після більше 6 годин після введення останньої підшкірної дози фондапаринуксу було рекомендовано введення додаткової внутрішньовенної дози фондапаринуксу, рівній 2,5 мг, якщо використовувався блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів, або 5,0 мг внутрішньовенно, якщо блокатор IIb / IIIa глікопротеїнових рецепторів не використовувався. Як роз`яснили автори дослідження OASIS 5, підставою для рекомендації використовувати НФГ під час черезшкірного коронарного втручання в групі еноксапарину послужила відсутність схвалення використання еноксапарину під час черезшкірного коронарного втручання Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США, а також доступних даних досліджень про застосування еноксапарину під час черезшкірного коронарного втручання на момент розробки дослідження OASIS 5 і вказівок щодо застосування еноксапарину в наявних рекомендаціях АКК / ААС або ЕОК ЧКВ (особиста інформація дослідників OASIS 5, 7 липня 2006 р.) Рекомендація щодо дозування НФГ в групі еноксапарину була сформульована в ході консультації з виробником еноксапарину і не була змінена, після того як в дослідженні SYNERGY не було виявлено переваги еноксапарину над НФГ (423). Слід зазначити, що під час проведення дослідження асоційований з катетеризацією тромбоз відзначався в 3 рази частіше при використанні фондапаринукса (0,9% проти 0,3%). Після того як приблизно 12000 з 20078 пацієнтів, у кінцевому підсумку включених в дослідження, були рандомізовані, протокол був змінений, щоб звернути увагу дослідників на необхідність упевнитися в тому, що доза фондапаринуксу була належним чином вимита з внутрішньовенних систем, і дозволити використання НФГ за методом відкритого дослідження. Згідно з інформацією, наданою дослідниками OASIS 5 (особиста інформація дослідників OASIS 5, 7 липня 2006 року), вони давали НФГ за методом відкритого дослідження як до, так і під час черезшкірного коронарного втручання з визначенням дози на власний розсуд.
Частота первинних результатів до 9-го дня (смерть, ІМ або рефрактерна ішемія) була подібною в 2 групах (579 в групі фондапаринуксу [5,8%] проти 573 в групі еноксапарину [5,7%] - СР в групі фондапаринуксу становило 1 , 01 при 95% ДІ від 0,90 до 1,13), що задовольняло попередньо заданим критеріям не меншу ефективність. Число подій, які відповідали цьому комбінованому результату первинної ефективності, характеризувалося незначною тенденцією до більш низьких значень в групі фондапаринуксу до 30-го дня (805 проти 864, p = 0,13) і в кінці дослідження (180 днів-1222 проти 1308, p = 0,06 см. рис. 12). Частота вираженої кровотечі до 9-го дня в групі фондапаринуксу була нижче, ніж в групі еноксапарину (217 епізодів [2,2%] проти 412 епізодів [4,1%] - СР 0,52- plt 0,001). За сукупністю первинного результату і вираженої кровотечі до 9-го дня більш сприятлива картина спостерігалася в групі фондапаринуксу (737 подій [7.3%] проти 905 подій [9,0%] - СР 0,81- plt 0,001) (див. Рис. 15). Фондапаринукс асоціювався зі значущим зменшенням числа летальних випадків до 30-го дня (295 проти 352, p = 0,02) і до 180-го дня (574 проти 638, p = 0,05). Фондапаринукс також асоціювався зі значним зниженням смертності, частоти розвитку інфаркту міокарда та інсульту (p = 0,007) до 180-го дня.

Мал. 15. Сукупний ризик смерті, ІМ, або рефрактерної ішемії в OASIS-5.

Таким чином, фондапарінукс є ще одним антикоагулянтом, який отримав рекомендацію класу I при веденні пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (див. Рис. 7-9). Як перевірялося в дослідженні OASIS 5, стратегія з використанням фондапаринукса (в поєднанні з НФГ) асоціювалася з більш низькими показниками кровотеч, що, безумовно, є привабливою особливістю з урахуванням взаємозв`язку між випадками кровотеч і підвищеним ризиком смерті і ішемічних подій (486). Надлишкові кровотечі в групі еноксапарину могли частково з`явитися результатом використання комбінації еноксапарину і НФГ під час черезшкірного коронарного втручання.
В даний час на базі досвіду, отриманого як в дослідженні OASIS 5, так і в дослідженні OASIS 6 (433), видається, що пацієнти, які отримують фондапарінукс перед черезшкірним коронарним втручанням, повинні отримувати додатковий антикоагулянт з анти-Ш-дією для підтримки ЧКВ ( см. табл. 13). До даного моменту єдиним антикоагулянтом, які пройшли оцінку разом з фондапаринуксом під час черезшкірного коронарного втручання, є НФГ і на базі обмеженого досвіду дослідники OASIS рекомендують дозу НФГ, рівну 50-60 Од / кг внутрішньовенно в тому випадку, якщо пацієнти, які отримують терапію фондапаринуксом, направляються на ЧКВ (приватне повідомлення дослідників OASIS 5, 7 липня 2006 р.) Однак необхідно попередити, що ця рекомендація щодо НФГ не спирається на повну доказову базу з огляду на його непослідовного і неконтрольованого застосування в OASIS 5. Отже, необхідна додаткова інформація за результатами клінічних досліджень, яка дозволить більш точно встановити безпеку внутрішньовенного введення НФГ під час черезшкірного коронарного втручання пацієнтам , які отримують фондапарінукс як первинну фармакотерапию (див. табл. 13). Оскільки антикоагулянтний ефект НФГ може бути усунутий легше, ніж аналогічний ефект фондапаринукса, НФГ краще фондапаринукса при веденні пацієнтів, для яких можлива операція коронарного шунтування в найближчі 24 ч.

1. Тривала антикоагулянтна терапія

Тривале застосування варфарину оцінювалося в декількох, переважно малих, дослідженнях. D.O. Williams і співавт. (436) рандомізовані 102 пацієнтів з НС для терапії НФГ протягом 48 год і подальшого отримання варфарину за методом відкритого дослідження протягом 6 міс. і відзначили 65% зниження ризику в показниках ІМ і поворотній НС. У дослідженні ATACS (Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes

1. Антитромботична терапія при гострих коронарних синдромах) (369) 214 пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST були рандомізовані для прийому тільки АСК або комбінації АСК і НФГ з подальшою терапією варфарином. До 14-го дня відзначалося зниження частоти настання сукупної кінцевої точки, що включала смерть, ІМ і поворотну ішемію, в групі комбінованої терапії (27,0% проти 10,5%, p = 0,004). У невеликому рандомізованому пілотному дослідженні за участю 57 пацієнтів, розподілених для отримання варфарину або плацебо на додаток до АСК після 10 тижнів лікування варфарином було відзначено менше ангіографічних доказів прогресування ураження, зумовили захворювання (33% для плацебо проти 4% для варфарину), і спостерігався більший обсяг регресії (487). У пілотному дослідженні OASIS (488) порівнювалися фіксована доза варфарину 3 мг / сут і помірна доза, титрувати для досягнення МНО від 2,0 до 2,5 у 197 пацієнтів і застосовується протягом 7 міс. після гострої фази. Терапія варфарином низької інтенсивності не дала ніяких переваг, тоді як режим середньої інтенсивності знизив ризик смерті, ІМ або рефрактерної стенокардії на 58% і необхідність повторної госпіталізації з приводу НС на 58%. Однак ці результати не були відтворені в більшому дослідженні OASIS 2 (477), до якого увійшли 3712 пацієнтів, рандомізованих в групи терапії варфарином помірної інтенсивності і стандартної терапії, причому всі пацієнти отримували АСК. Частота серцево-судинної смерті, розвитку інфаркту міокарда або інсульту через 5 міс. становила 7,7% в групі, що приймала антикоагулянт, і 8,4% в групі, що не приймала його (p = 0,37) (489). Таким чином, належить встановити, чи грає тривалий прийом варфарину якусь роль при веденні пацієнтів з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST, і яку саме.

Дослідження CARS (Coumadin Aspirin Reinfarction Study - Вивчення впливу Кумадіна і аспірину на запобігання повторного інфаркту), що проводиться за участю пацієнтів, які перенесли ІМ, було достроково припинено через відсутність доказів користі від поєднання зменшеною дози АСК (80 мг / добу) і щоденної дози варфарину 1 або 3 мг, в порівнянні ізольованим прийомом АСК 160 мг / добу (490). У комбінованому дослідженні гемотерапіі в запобіганні летальних випадків (The Combination Hemotherapy And Mortality Prevention study) не виявилося переваг у використанні варфарину (при МНО від 1,5 до 2,5) у поєднанні з АСК в де 81 мг / сут проти ізольованою терапії АСК в дозі 162 мг / добу після першого інфаркту міокарда щодо загальної смертності (первинна кінцева точка), смерті від серцево-судинних причин, інсульту або нефатального інфаркту міокарда (середня тривалість подальшого спостереження 2,7 року) (491). Антикоагулянтна терапія низькою або помірною інтенсивністю за допомогою фіксованих доз варфарину, таким чином, не рекомендується для рутинного застосування після госпіталізації з НС / ІМ БП. Однак варфарин слід призначати пацієнтам з нестабільною стенокардією / інфарктом міокарда без підйому сегмента ST з встановленими показаннями до терапії варфарином, такими як фібриляція передсердь, тромб лівого шлуночка і механічні штучні клапани серця.
У дослідженні ASPECT-2 (Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 - Антитромботичні препарати у вторинній профілактиці подій при тромбозі коронарних судин-2), що проводився відкритим методом, 999 пацієнтів після ОКС були рандомізовані в групи низької дози АСК, високоінтенсивної пероральної антикоагулянтної терапії (МНО від 3,0 до 4,0) або комбінації низької дози АСК і пероральної антикоагулянтної терапії помірної інтенсивності (МНО від 2,0 до 2,5) (492). Після періоду середньою тривалістю 12 міс. первинна кінцева точка, що включала ІМ, інсульт або смерть, спостерігалася у 9% пацієнтів, які отримували АСК, 5% пацієнтів, які отримували антикоагулянти (p = 0,048), і 5% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію (p = 0,03). Виражені і незначні кровотечі відзначалися у 1 і 5%, 1 і 8% і 2 і 15% пацієнтів відповідно.
Подібним чином у великому (n = 3630) норвезькому дослідженні WARIS-2, що проводився відкритим методом, порівнювалися АСК (160 мг / добу), високоінтенсивних терапія варфарином (цільове МНО від 2,8 до 4,2) або АСК (75 мг / сут ) в поєднанні з терапією варфарином помірної інтенсивності (МНО від 2,0 до 2,5) середньої тривалість 4 роки після ІМ (41% з інфарктом міокарда без зубця Q) (493). В ході дослідження 1/3 пацієнтів зазнали втручанням. Первинна кінцева точка, що включала смерть, нефатальний ІМ або тромбоемболічний інсульт, наступила у 20% пацієнтів в групі АСК, у 16,7% пацієнтів в групі варфарину і у 15% пацієнтів в групі комбінованої терапії (p = 0,03). Річна частота виражених кровотеч склала 0,62% в обох групах, в яких застосовувався варфарин, і 0,17% при ізольованому прийомі АСК (plt 0,001). Таким чином, терапія варфарином помірної інтенсивності в поєднанні з низькою дозою АСК видається більш ефективною, ніж ізольований прийом АСК, стосовно пацієнтам з ІМ, що перебувають на лікуванні переважно з використанням неінтервенційних методу, але асоціюється з більш високим ризиком кровотеч. Іноді після нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST виникає показання до застосування варфарину (наприклад, фібриляція передсердь, механічний штучний клапан серця або тромб лівого шлуночка) на додаток до АСК і клопідогрелю, які призначаються пацієнтам з групи найбільш високого ризику. Відсутні дані проспективних досліджень і мало інформації, отриманої шляхом спостережень, щоб встановити користь і ризик такої «потрійний антитромботичної» терапії (494,495). У Рекомендаціях, присвячених ІМ з підйомом ST (2004) (1), була зроблена рекомендація класу IIb, рівень доказовості C щодо застосування варфарину (МНО від 2,0 до 3,0) у комбінації з АСК (від 75 до 162 мг) і клопідогрелем (75 мг / добу) для хворих з імплантованим стентів і одночасними показаннями до антикоагулянтної терапії. Подібним чином, в Рекомендаціях, присвячених ЧКВ (2005) (2), вказувалося, що варфарин в поєднанні з клопідогрелем і низькою дозою АСК слід застосовувати з великою обережністю і тільки при ретельному регулюванні МНО (від 2,0 до 3,0). Незважаючи на деяку кількість подальшої інформації, отриманої в ході спостережень (495), доказова база залишається незначною, внаслідок чого дана рекомендація, як і раніше залишається рекомендацією класу IIb, рівень доказовості C. Коли вибір терапії з використанням трикомпонентної комбінації робиться з очевидних свідчень і спирається на клінічне висновок про те, що користь переважить зростаючий ризик кровотечі, ця терапія повинна проводитися мінімальний час і з використанням мінімальних ефективних доз, необхідних для досягнення захисної дії. Існує нагальна потреба в розширеній доказовій базі з даного питання. На рис. 11 наводяться рекомендації щодо тривалого проведення двох і трикомпонентної антитромботичної терапії після нестабільної стенокардії / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.