Дослідження в області профілактики - досьє раку
Відео: Лазарев С.Н. | Причина раку
ВИЩА МЕТА
Дослідження в області профілактики ведуться в двох напрямках: запобігання людини від агентів і факторів канцерогенезу і розробка методів вакцинації. Виявленням цих агентів і факторів, а також вивченням механізму їх дії займаються епідеміологи і експериментатори.
Епідеміологи зіставляють частоту різних локалізацій раку з усіма екологічними і конституціональними параметрами, які вони в змозі охопити, хоча, як відомо, не завжди можуть в них розібратися. Якщо вони підозрюють, що канцерогенним є який-небудь фактор або агент або їх спільна дія, вони звертаються до експериментаторам. Останні проводять досліди, що дозволяють на основі дослідження даного агента або фактора в чистому вигляді підтвердити підозру і виявити роль кожного з них. У разі необхідності вивчають комбінації різних факторів і агентів для визначення можливої ролі інших факторів. Експериментальні укладення надають епідеміологічними дослідженнями більшу точність.
В даний час серед фізичних і хімічних канцерогенів навколишнього середовища епідеміологи особливу увагу приділяють хлорованій воді деяких міст, яка крім похідних хлору містить азбест. (Це канцерогенна речовина ми, до речі, вдихаємо в наших будинках в турбують кількостях разом з пилом від електричної ізоляції.) Азбест в значній кількості входить до складу деяких порошків, якими ми припудрюємо грудних дітей і рани хворих. Вивчається також можлива канцерогенність кави і чаю, алкалоїд яких - кофеїн - є мутагенну агентом- молока корів, що поїдають деякі види папоротніков- протизаплідних засобів, які, як підозрюють, надають канцерогенну дію на шийку матки-різних ліків ...
Експериментально доведено, що: вихлопні гази автомобілів викликають рак легені у хомяков- нікотин, навіть у незначних дозах, посилює канцерогенність дима- кофеїн підсилює канцерогенну дію ультрафіолетових променів- тальк викликає пухлини у щурів і мишей- алопуринол - ліки, яке ревматологи виписують проти подагри , - підсилює дію канцерогенних речовин на сечовий міхур.
Після такого перерахування дозволено запитати: що не є канцерогеном?
Повинен зізнатися, що якщо мені не важко назвати на пам`ять 100 канцерогенних речовин нашої внутрішньої і зовнішньої середовища, згідно з визначенням, яке Клодом Бернаром, то я практично не зможу назвати і 100 з 500 000 хімічних речовин, вироблених промисловістю, про які можна було б з упевненістю сказати, що сьогодні вони виключені з поля зору навіть не настільки підозрілих епідеміологів.
Отже, першочерговим завданням є вдосконалення методів і засобів систематичного виявлення канцерогенних речовин. Однак ми ні з яких міркувань не в змозі вводити щурам, або згодовувати їм, або ж змушувати їх вдихати всі підозрілі речовини. До того ж цього явно недостатньо- тривалість життя цих тварин, їх хімічні особливості, перетворення, яким піддаються речовини в їх організмі, відрізняються від людини. У тих випадках, коли «обвинувачені» речовини є канцерогенними як для щурів, так і для людини (наприклад, хлорвініл), вони викликають до себе підвищений інтерес. Але і в тих випадках, коли вони є канцерогенними для одних видів і не викликають раку у інших, підозра з них не знімається.
На думку співробітника нашого інституту Масіейра-Коелью, найбільш достовірним і доступним методом є аналіз трансформації еукаріотних клітин в культурі. Однак досліджувані цим методом речовини не піддаються змінам, яким вони піддавалися б в організмі, і навіть самі першокласні лабораторії швидко перенасичуються культурами тканин.
Тоді вчені переключили увагу на більш рентабельні, правда менш достовірні, дослідження: мова йде про вивчення мутагенності. Мутація полягає в різкій зміні компонування або складу генів- зміна це стає спадкоємною і передається з покоління в покоління. «Хороші» мутагенні речовини одночасно і «хороші» канцерогени, і навпаки. Тому, з огляду на, що генетичний ризик для людини, тварин, рослин, і мікробів стає настільки ж значним, як і ризик злоякісних пухлин, зв`язок цих двох проблем цілком обгрунтована і одним пострілом можна спробувати вбити двох зайців. На жаль, при такому гібридному дослідженні досліди проводяться на організмах, які знаходяться ще далі від людини, ніж гризуни, які використовуються для вивчення експериментального канцерогенезу. Класичним об`єктом визначення мутагенності служить плодова мушка, дрозофіла, чий геном менш чутливий до хімічних впливів на ДНК, ніж геном людини-в організмі дрозофіли імовірно мутагенні речовини зазнають і інші зміни.
Зараз поряд з посиленою роботою на вже існуючих моделях вчені зайняті створенням і нових моделей. Так, Заджела веде дослідження на дріжджах, Ам - на бактеріях, які він змушує розмножуватися в присутності можливих канцерогенів після перебудови їх молекул під впливом екстрактів печінки (при цьому він виходить з того, що печінка має найбільший модифікуючий вплив на хімічні та інші речовини в організмі ). Дослідники мріють про експерименти по мутацій клітин людини, таких, наприклад, які інтенсивно розмножуються в нормальному стані. Замислюються над проблемами популяційної генетики в застосуванні до людини, над розвитком систем перенесення генів в культурах клітин ...
Зрозуміло, онкологи не заперечують проти зв`язку своїх досліджень з роботою генетиків, проте вони розмежовують мутагенний і канцерогенний ефекти. Коли онколог канцерогенними речовинами викликає пухлини у деяких пасльонових культур, які ростуть на острові Тобаго, то це справедлива помста, коли він вивчає соматичні мутації деяких генів, наприклад генів пігментації, він змушений відзначити, на жаль, що ці два явища стосуються не тільки різних генів, але і різних клітин-мішеней. Проте спільні дослідження генетиків і онкологів сприяють подальшим дослідженням факторів дози, часу і «допустимого ризику».
Дослідники хімічного канцерогенезу працюють з тими речовинами, про які я згадував вище-вони простежують їх шлях і шлях їх похідних, що дозволяє судити про можливе розподілі цих речовин в організмі людини або їх екологічних носіїв *.
* Сенс полягає в тому, що канцерогени накопичуються в навколишньому середовищі (наприклад, в траві, яку поїдають корови, а людина отримує ці канцерогени з молоком) .- Прим. ред.
Знання природи ферментів, що активують або инактивирующих ці речовини, - один з можливих шляхів профілактики. Сучасні вчені вміють індукувати ферментативну активність за допомогою деяких поширених хімічних речовин, таких, як барбітурати. Можна сподіватися на виявлення осіб з високим ризиком розвитку раку, зокрема, методом визначення концентрації в деяких клітинах крові гідроксилази ароматичних вуглеводнів. Цей фермент визначає чутливість до деяких канцерогенним вуглеводнів, основним шкідливим агентам тютюнового диму.
Ми вже зупинялися на ролі відновлення ДНК в стійкості до опромінення і до деяких хіміотерапевтичних засобів і згадували про дослідження, спрямованих на протидію цьому явищу. Можливо, гальмування відновлення ДНК під впливом канцерогенних речовин посилює трансформацію клітин. Дослідники повинні навчитися реставрувати ДНК. Для цього у них є відмінна модель у вигляді пігментної ксеродермою - шкірного захворювання людини, яке часто після впливу ультрафіолетових сонячних променів переходить в злоякісну пухлину. Це пояснюється тим, що хворі, які страждають пігментного ксеродермою, мають вроджену недостатність клітинної системи відновлення ДНК.
Ось ми і перейшли до радіаційного канцерогенезу, яким я пожертвував на користь хімічного канцерогенезу. Останній в наші дні досліджується більше, ніж радіація. Цей перевагу пояснюється тим, що онкологи висувають все більш вагомі звинувачення на адресу хімічної середовища, яку практично не можна контролювати в мирний час, тоді як рівень радіації в навколишнє середовище може вийти з-під контролю лише під час війни (за умови застосування ядерної зброї). Слід, до речі, відзначити близькість (якщо не спільність) фундаментальних проблем радіаційного та хімічного канцерогенезу, зокрема, в тому, що стосується зв`язку канцерогенезу і мутагенності і впливу на відновлення ДНК.
Важко з достатнім ступенем ясності визначити, що ж в канцерогенезі відноситься до радіації, а що до хімічних агентів або до вірусів. Латарже і Дюплан виявили віруси у мишей, хворих на лейкоз в результаті опромінення, причому ці ж віруси здатні викликати лейкоз у неопромінених тварин тієї ж лінії.
Чи не ті ж віруси виявлені нещодавно в пухлинах деяких риб? Частота пухлин зростає в міру подальшого забруднення відходами хімічного виробництва річок, в яких водяться ці риби. Думаю, що така думка припаде до душі Хюбнер, якого я цитував в гл. 6 і який передбачає, що всі злоякісні пухлини, будь то викликані радіацією або хімічними агентами, в кінцевому підсумку індукуються вірусами, цими «подвійними агентами» (по Джей А. Леві). Ось чому дослідники вірусного канцерогенезу не здають позицій фахівцям в області навколишнього людини фізичної і хімічної середовища.
Знаючи з попередніх досліджень, що трансформація клітин вірусами ДНК типу SV-40 супроводжується включенням цього матеріалу в один або кілька ділянок ДНК клітини, вчені вивчають механізми його внесення. Для цього вони піддають ДНК дії випромінювання або хімічних канцерогенів, які підвищують частоту таких перетворень. На думку Моньє, пошкодження ДНК клітин цими агентами готують місце для включення ДНК-вірусу.
Глава 4 була присвячена РНК-вірусів. Серед численних запитань найбільш вивчені відносяться до механізмів перетворення і розмноження вірусів, а також до участі ДНК, утвореної на матриці вірусної РНК зворотної транскриптазой, відповідальної за трансформацію, виробництво вірусів і ферменту.
Перед фахівцями стоять дві проблеми, причому рішення однієї могло б значно полегшити вирішення іншої.
Перша проблема полягає в виявленні РНК-вірусу типу С в клітинах пухлин, що стало можливим завдяки активації і індукції його розмноження. Активація здійснюється наступним чином:
- пересадкою досліджуваних клітин реципієнтам, які перебувають в стані імунодепресії;
- дослідженням в момент активного розмноження клітин, як це робили з лімфоцитами;
- зараженням досліджуваних клітин ДНК-вірусом, наприклад аденовирусом або вірусом із сімейства вірусів герпесу. Вірус простого герпесу, мабуть, причетний до розвитку раку шийки матки. Нещодавно доведено, що він викликає рак у хом`яків.
Друга проблема стосується пошуків і вивчення вірусів, що викликають рак у людини. Тривають епідеміологічні дослідження вірусу Епштейна - Барр для з`ясування його ролі в етіології лімфоми Беркітта (в Африці), раку глотки (в Китаї), а також зв`язку цього вірусу з даними захворюваннями в зазначених районах і на інфекційний мононуклеоз - доброякісним захворюванням жителів середньої смуги. За спостереженнями на тварин деякі віруси, що викликають лейкози, в певних умовах можуть викликати просту (гемолітичну) анемію. У процесі канцерогенезу, що виникає під впливом певного канцерогенної дії, іноді вирішальну роль відіграють коканцерогеннимі речовини, але це залежить від генетично обумовленої опірності організму. Відомо, що у мишей стійкість до вірусу раку молочної залози пов`язана з геном, відповідальним за трансплантаційну сумісність.
Вірусів, підозрюваних в тому, що вони викликають або можуть викликати рак у людини, чимало, але їх важко виявити, оскільки не можна довести їх роль, інакше як шляхом культивування або перенесення іншим видам. А ми знаємо, що віруси можуть бути сапрофіти у одного виду і викликати рак у іншого. Так, аденовіруси людини, цілком ймовірно, що не роблять канцерогенної дії на саму людину, здатні викликати рак у хом`яків.
Що стосується РНК-вірусів, відповідальних за розвиток лейкозів, сарком і раку молочної залози у тварин, то їх теж можна зарахувати до можливих збудників злоякісних пухлин у людини. Серед останніх даних заслуговують на увагу наступні: а) у людей, хворих на рак молочної залози, виявлені активні антитіла проти вірусних частинок, виділених з культури клітин цього раку, і проти частинок вірусу раку молочної залози миші- б) у багатьох типах клітин раку у людини виявлено зворотна транскріптаза- в) в клітинах пухлини виявлена РНК, що володіє тими ж ознаками, що і РНК вірусів типу С- г) знайдено збіг властивостей РНК, виділеної з клітин різних злоякісних пухлин людини, і ДНК клітин пухлин у тварин, викликаних РНК-вірусамі- відмічено часткове подібність між ДНК лейкозних клітин людини і РНК канцерогенних вірусів у тварин.
Логічним продовженням робіт, присвячених канцерогенним вірусам, є пошук препаратів антивірусної дії (таких, як інтерферон, вироблюваний деякими клітинами) і безлічі хімічних речовин - як синтетичних, так і екстрагованих з біооб`єктів. На мій погляд, таких робіт явно недостатньо. Бажано навчитися впливати на ендогенні РНК-віруси, оскільки деякі речовини, наприклад, рифампіцин та конденсовані мінеральні іони, гальмують, як було показано вище, дія зворотної транскриптази. Джей А. Леві недавно вдалося відкрити в сироватці фактор, що нейтралізує ці віруси.
Займаючись виділенням і очищенням вірусів, вчені мають на меті створити протиракову вакцину. Про це ж мріють дослідники, що працюють над можливими збудниками раку у людини: їх надихає вакцинація курей проти вірусу хвороби Марека, яка дозволила ліквідувати це захворювання на деяких птахофермах. Вірус хвороби Марека нагадує вірус Епштейна-Барр, а сама хвороба нагадує лімфому Беркітта. Навряд чи потрібно говорити про те, наскільки привабливі для лікарів перспективи вакцинації за допомогою вірусу Епштейна - Барр населення з високим ризиком захворювання пухлиною Беркітта в Африці і раком глотки в Китаї.
Експериментатори сподіваються також встановити можливість профілактичної вакцинації людей з високим ризиком захворювання за допомогою клітин, які мають пухлинні антигени, імуногенність яких може бути посилена одним зі згаданих вище засобів або за допомогою екстрагованих і очищених пухлинних антигенів. Однак експериментальні дані далеко не завжди застосовні до людини, бо відомо, що всі антигени пухлин, викликані одним вірусом, майже аналогічни- в той же час у разі хімічно індукованих пухлин кожна пухлина має свій специфічний антиген. Співробітниця нашої лабораторії Марі-Клер Мартир отримала результати, широко варіюють залежно від методу очищення антигену.
Досліди з імунопрофілактики раку за допомогою неспецифічних ад`ювантов значно просунулися вперед. Зокрема, в нашій лабораторії отримані численні експериментальні результати з БЦЖ. Як показали дані, у дітей, вакцинованих БЦЖ частота лейкозів вдвічі менше, ніж у невакцинованих.
Цей огляд наукових пошуків, яким би поверхневим він не був, хотілося б закінчити виразом надії, на «ненавмисне і несподіване відкриття», яке, наприклад, Шарлотта Френд вважає найбільш вірогідним.
ДОСЛІДНИКИ
Хто ж проводить і повинен проводити дослідження? Незважаючи на жарт Башелара: «Медицина занадто важка для лікарів», не викликає сумніву, що клініцисти,
бажаючі йти далі звичайного лікування, здатні ефективно працювати в області онкології і, зокрема, займатися клінічними дослідженнями. Деякі з них паралельно ведуть клінічні випробування на хворих і експерименти на тваринах, застосовуючи в клініці результати експериментів і перевіряючи в експерименті дані клініки. Однак інтереси експериментального пошуку вимагають також участі біологів, хіміків, фізиків і математиків. Був час, коли онкологічні дослідження, що проводяться лікарями, протиставлялися дослідженнями вчених, які не мають безпосереднього відношення до медичної практики. Таке розмежування, в минулому досить явне, зараз застаріло, і обидва напрямки злилися. Одного разу я порівняв лікарів з марафонцами, які прагнуть до конкретної мети, а вчених-фундаменталістів з атлетами, тренуються на лісових стежках заради одного задоволення. Дехто був схильний протиставляти прагматиків, для яких єдиним критерієм достовірності є реалізація ідеї, раціоналістам, які вважають, що положення необов`язково може бути достовірним, якщо воно корисне, але воно корисно, якщо достовірно. Я щасливий, що сьогодні і ті і інші беруть участь в конкретних роботах, найчастіше запланованих авторитетними вченими і комітетами з медичних досліджень, які у всіх країнах керують розвитком проблеми. Більш того, я вважаю, що проблемні дослідження не залишають достатньо часу і коштів для вільної «творчої фантазії» Алена.
