Стратегія лікування - досьє раку
Відео: Рак 4 стадії Інноваційні методи і стратегії сучасного лікування
СТРАТЕГІЯ
Якщо ще вчора лікарі знали всього два види зброї проти раку, то сьогодні в боротьбі проти нього вони мають у своєму розпорядженні вже чотирма, кожен з яких має великий спектр дії. Однак можливості будь-якої зброї ще обмежені. Так, хірургія та променева терапія ефективні лише у хворих з місцево розвиваються пухлинами. Але ж відомо, що пухлина нерідко тільки здається локалізованої - набагато частіше до початку місцевого лікування клітини пухлини вже мігрували в віддалені органи, де в подальшому утворюються метастази. Хіміотерапія, діючи так само як на локалізовані, так і на дисеміновані. пухлини, здатна знищити тільки певну частину пухлинних клітин, повністю вони ніколи не гинуть. Нарешті, активна імунотерапія якщо і може зруйнувати все пухлинні клітини, то лише в тому випадку, якщо їх число дуже обмежено. Первинна променева, хіміо- і імунорезистентність спричиняють повної нечутливості деяких пухлин до трьох останніх засобів. Вторинна резистентність, що є причиною нечутливості запущених пухлин, пояснюється тим, що останні складаються з клітинних популяцій, народжених від клонів, селекціонованих в результаті виникнення резистентності в ході попереднього лікування.
Недоліки кожного з перерахованих коштів боротьби проти раку, їх можливості і обмеженість диктують необхідність їх поєднання (так само, як недоліки хіміотерапевтичних препаратів викликають необхідність їх комплексного застосування).
Теоретична складність, з якою зустрічаються лікарі при виборі потрібної комбінації, пов`язана з тим, що всі чотири перерахованих протипухлинних кошти знаходяться на різних стадіях розвитку-різні варіанти їх одночасного або послідовного застосування не були і не могли бути предметом наукового порівняння. Крім того, повне обстеження хворого і його пухлини (анатомічне, цитологічні, імунологічне) дозволяє з відомою точністю прогнозувати його шанси (прожити кілька років), а іноді і зцілитися. Насправді такий прогноз є виразом поняття «все або нічого». Якщо ймовірність радикального лікування шляхом, наприклад, хірургічного втручання висока, то сумнівно, чи слід піддавати хворого іншим діям, які найчастіше є шкідливими.
Перший випадок. Пухлина дисеміновану. Зазвичай спочатку вдаються до хіміотерапії. Але чутливість хворих до ліків за різними викладеним вище причин дуже різна. Це відбивається і на результатах: одні пухлини не змінюються (обсяг пухлини залишається на одному рівні, описується у вигляді плато на кривих динамічного спостереження або ж його тенденція до регресії незначна) - інші регресують в повному обсязі, приблизно на 50%, але нікчемність такого результату відома - треті зовні повністю зникають (але в одних випадках це виключення, які стосуються хворим з рідкісними видами пухлин: хоріонепітеліоми, лімфомою Беркітта, деякими гострими лейкозами, лімфосаркома і хворобою Ходжкіна, в інших - лише удавана повна ремісія, за яким послідує рецидив).
Така убогість результатів хіміотерапії пояснюється тим, що, як я вже говорив, препарати руйнують лише обмежений відсоток клітин, всі вони ніколи не гинуть. Звідси випливає необхідність комбінації хіміотерапії з іншими методами лікування злоякісних пухлин: з одними для того, щоб підготувати до хіміотерапії або посилити її дію, т. Е. Зменшити обсяг рпухолевой тканини, що підлягає знищенню (до таких методів належать хірургічні операції і / або променева терапія, зменшують обсяг пухлини) - з іншими - для знищення «останніх» клітин, які залишаються після хіміотерапевтичного впливу (мова йде про активної імунотерапії за умови, що число залишкових клітин було невелике).
Комбінація хіміотерапії з хірургією або променевою терапією, попередньо зменшують обсяг пухлини, застосовується при пухлинах великих розмірів. Комбінація первинної хіміотерапії з додатковою активної імунотерапії показана в тих випадках, коли після хіміотерапії спостерігається, здавалося б, повна ремісія, але при цьому відомо, що рано чи пізно виникне рецидив.
Другий випадок. Пухлина локалізована або поширилася в навколишні тканини, але неоперабельна і невиліковна методом променевої терапії. Тут слід розрізняти пухлина, неоперабельну по анатомічних причин, але вважається відносно чутливої до променевої терапії (в цьому випадку слід спочатку застосувати опромінення, щоб дати хворому шанс на хірургічне лікування), і пухлина неоперабельну і нечутливі до опромінення. В останньому випадку хворий зазвичай піддається хіміотерапії: можливо, вона виявиться ефективною і дозволить провести хірургічне втручання на другому етапі лікування. Така картина спостерігається, зокрема, при деяких раках верхніх дихальних шляхів, описаних Кашен.
Однак в більшості випадків при великих солідних пухлинах хіміотерапія неефективна, оскільки солідні пухлини, навіть якщо вони і чутливі до цього виду лікування, то все ж недостатньо. Це означає, що протипухлинні препарати руйнують лише невелику частину клітин пухлини. Якщо навіть допустити, що в результаті виключно ефективної хіміотерапії загине 99% клітин, а вага пухлини становить 1 кг, то після лікування він зменшиться до 10 м Здавалося б, чудове дію - але тільки в сенсі арифметичного суммірованія- оскільки важливі не самі величини, а їх логарифми, ясно, що цього абсолютно недостатньо: число клітин зменшується від 10 + 12 до 10 + 10, т. е. порядок знизився на 2, а треба позбутися ще від 10 залишається.
З цих причин ми попросили наших друзів, хірургів Гарньє, Ле Брігана, Біне і Петі, до хіміотерапії прооперувати хворих, з "тим щоб максимально зменшити обсяг первинної пухлини і навіть метастазів. Якщо хірург зможе зменшити обсяг кілограмової пухлини до 1 г, т. Е. До 109 клітин, то хіміотерапія сама доведе їх число до 10 + 7, що вже набагато ближче до числа, контрольованому імунними силами організму, хоча б тимчасово. Слід додати, що при цьому ефективність самої хіміотерапії підвищується: через зменшення обсягу пухлини велике число клітин може почати розмножуватися, а поліпшення кровопостачання решти пухлини відкриває до неї доступ препаратів. Крім того, при великому обсязі пухлини імунні реакції малодійові і навіть прискорюють її зростання, тоді як при малому обсязі вони можуть розвиватися сприятливо для хворого (див. Гл. 7).
При чутливості пухлин до опромінення променева терапія може сприяти зменшенню їх обсягу, а отже, робити чутливої до ліків пухлина, яка колись була до них стійка.
Хворі, які вважалися первинно невиліковними за допомогою хірургічної операції і / або променевої терапії, а при комбінації цих методів з хіміотерапією, здавалося б, знаходяться в стані повної ремісії, підлягають систематичній активної імунізації. Коли пухлина вважається нечутливою до протипухлинних препаратів і дуже чутливою до імунотерапії, то відразу після хірургічного втручання, що зменшує обсяг пухлини і її метастазів, можна застосовувати імунотерапію.
Третій випадок. Пухлина локалізована і вважається виліковної або за допомогою опромінення, або хірургічним шляхом у частини хворих. Обидва методи лікування нерідко дозволяють ліквідувати первинну пухлину, але не віддалені метастази, які могли бути і залишилися невиявленими при обстеженні хворого.
Показання до використання комбінації різних методів лікування залежать від відповіді на два питання. Перший: чи можна зменшити місцеві впливу і їх естетичні чи функціональні наслідки без ризику знизити ефективність лікування, т. Е. Без ризику для життя пацієнта і небезпеки виникнення місцевих рецидивів? Відповідь на це питання дає розумне поєднання хірургічного впливу і опромінення, а також їх комбінація з хіміотерапією. Другий: чи можливо підвищити шанси на виживання і поліпшити якість життя, якщо знищити або загальмувати розвиток невиявлених мікрометастазів? Тут стратегія базується на двох рівнях застосування лікувальних заходів.
На рівні первинної пухлини і зони можливих найближчих метастазів можливості хірургії та опромінення залежать від анатомічних особливостей хворого, які обумовлюють виконання радикальної операції: від того, наскільки піддається пухлина дії
опромінення (а це, в свою чергу, залежить від радіочутливості пухлинних клітин) - від локалізації злоякісної пухлини, її форми і розмірів і не в останню чергу від технічного прогресу. Перш, наприклад, рак язика лікували хірургічним методом, зараз вдаються до променевої терапії. В одних випадках саму пухлину лікують опроміненням, тоді як метастази видаляють хірургічним шляхом, в інших випадках надходять навпаки: хірург лікує первинну пухлину, а метастази опромінюють. Зазвичай вибір способу лікування - або однієї операції, або одного опромінення, або комбінації цих двох способів - диктується об`ємом пухлини та її можливим поширенням за межі ураженого органу.
На рівні всього організму ставиться питання про додаткове загальному лікуванні, т. Е. Хіміотерапії, активної імунотерапії або обох видах лікування для руйнування клітин, які вже, можливо, мігрували в інші органи, де пізніше розвинуться метастази (це, по суті, означає рецидив захворювання ).
При деяких видах раку молочної або передміхурової залози давно вдаються до гормональної терапії за правилами, встановленими Таньон. Однак відомі випадки, коли ефективність цього виду лікування не компенсує його негативних сторін (останні переважають при раку передміхурової залози: так, естрогени гальмують ріст пухлини, але можуть викликати тяжкий атеросклероз).
Яка ж роль систематичного доповнення хіміотерапії іншими видами лікування? Сучасний стан наших знань не дозволяє дати вичерпної відповіді. Експериментальні основи цього виду комбінованого лікування були закладені до 1950 г. Як показали дослідження, хіміотерапевтичні препарати активніше при невеликих опухолях- особливо чутливі до хіміотерапії циркулюючі в периферичної крові пухлинні клітини. Послідовне застосування хірургічного лікування та хіміотерапії більш дієво при лікуванні деяких експериментальних пухлин, ніж кожен з цих видів лікування окремо.
Через деякий час після цих досліджень об`єднані групи вчених зробили перші спроби провести систематичну додаткову хіміотерапію. Для цього найчастіше користувалися методикою сліпого відбору (так званої рандомизацией). Намагаючись довести ефективність додаткової хіміотерапії, дослідники порівнювали найкращий варіант традиційного лікування з тим же лікуванням, доповненим досліджуваним курсом хіміотерапії. У кількох випадках, головним чином при пухлинах молочної залози і товстої кишки, переваги від післяопераційного прийому ліків були ледь помітними. В інших же випадках ніяких переваг не було помічено.
Післяопераційна хіміотерапія терпіла невдачу до тих пір, поки в останні роки не були опубліковані приголомшливі результати досліджень різних вчених:
групи Жаффе та інших (в тому числі «Європейської групи лікування кісткових пухлин», до якої належимо і ми) про дії метатрексата в дуже високих дозах і / або адриамицина, призначених хворим після ампутації з приводу сарком кісток (число хворих, що вижили без метастазів на другому році спостереження збільшилася з 20 до понад 65%) -
груп Фішера, Бонадонна і інших про дію одного або декількох хіміотерапевтичних препаратів на жінок, оперованих з приводу раку молочної залози (число хворих у відмінному стані після двох років спостереження, незважаючи на наявність в момент операції не менше чотирьох уражених пахвових вузлів, підвищилося з 35 до 75%) -
групи Лі про дію фторурацилу, застосованого після радикальної операції з приводу раку товстої або прямої кишок в III стадії (число хворих, які вижили через п`ять років після однієї тільки операції склала 24%, а хворих, які зазнали додаткової хіміотерапії, - 57%). На нашу думку, при використанні інших ліків можна поліпшити результати, отримані з фторурацилом х-
японської групи Накаями про дії мітоміцину на хворих, оперованих з приводу раку шлунка стадії II (цей препарат підвищує число тих, що вижили через рік після операції з 45 до 85%).
Систематична хіміотерапія, яка доповнює місцеве лікування, може бути ефективною і після опромінення. При хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз) ми спільно з Тюбіана в рамках робіт Європейської організації з дослідження та лікування раку отримали перші суттєві результати стратегічної комбінації, в якій хіміотерапія слід за локальним променевим лікуванням: число хворих з цим захворюванням (стадії I та II), що знаходяться в стані ремісії на 60-му місяці з початку комбінованого лікування, дорівнювало 62%, тоді як при одній тільки променевої терапії на зазначеному терміні ремісія досягалася за все у 45% хворих.
Зараз ще неясно практичне значення для всіх пухлин систематичної хіміотерапії після операції і опромінення. Найбільш раціональним здається наступне: якщо прогноз, складений на основі результатів всебічного обстеження хворого до лікування і / або операції, дозволяє зробити висновок, що надія на зцілення невисока, показана систематична хіміотерапія (за умови, що вибір препаратів і способів впливу гарантують максимальну ефективність при мінімальному ризику). У цьому плані переривчаста хіміотерапія малотоксичних комбінаціями ліків на сьогоднішньому рівні наших знань і можливостей представляється найбільш доцільною. Якщо ж прогноз вселяє дуже велику надію на одужання, від додаткової хіміотерапії слід утриматися, хоча до «надії на одужання» слід підходити строго науково, за правилами, які будуть викладені нижче.
Чи слід застосовувати активну додаткову систематичну імунотерапію відразу після радикального хірургічного видалення до хворого, в чиєму організмі могли залишитися кілька ракових клітин? В. тому випадку, коли пухлини мало чутливі або вважаються нечутливими до хіміотерапії, на це питання відповідають чудові результати, отримані Мортоном при меланомі, і наші з Пуайаром дані, отримані в Вільжуїф і в млинці, при раку легкого- результати були підтверджені американським вченим Мак -Ніллі. У групі, що не піддавалася імунотерапії, 60% хворих на меланому мали рецидиви хвороби у вигляді метастазів протягом другого року з моменту хірургічної операції, тоді як у хворих, які лікувалися із застосуванням БЦЖ метастази були виявлені лише в 20%.
При операбельність і оперованому раку легкого число хворих, які живуть понад рік, так само, за нашими даними, 40% (якщо вони не отримують ніякого додаткового лікування) і зростає до 70% (якщо вони отримують імунотерапію з введенням БЦЖ).
Залишається проблема хворих, оперованих з приводу раку молочної залози, шлунково-кишкового тракту або саркоми кісток. Число хворих, що знаходяться в повному здоров`ї до другого року після операції, зростає в групі, що отримала додаткову хіміотерапію. Як уже не раз повторювалося, хіміотерапевтичні препарати не здатні вбити «останню» клітку, отже / необхідно остерігатися, як би це лікування не привело лише до затримки появи рецидивів без зменшення їх частоти у віддалені терміни. Природно подумати про імунотерапії, використовуваної слідом за хіміотерапією, яка доповнює хірургічне лікування. Зараз об`єднана група фахівців, до якої належимо і ми, проводить такі дослідження при раку молочної залози, шлунково-кишкового тракту і саркоми кісток. Ведуться також дослідження щодо доцільності застосування хіміотерапії при меланомі, і раку легені між операцією і імунотерапії.
Отже, в наші дні лікування злоякісних пухлин змінилося: хірурги і фахівці променевої терапії перестали діяти ізольовано, вони більш не передають хіміотерапевтів тільки свої невдачі і не посилаються на імунотерапію як на експериментальний метод. Лікування будь-якої пухлини надалі має починатися тільки після попередньої розробки стратегії, яка відповідає типу і проявів захворювання, стратегії, яка, висловлюючись мовою військових, є «комбінацією всіх коштів, спрямованих на досягнення перемоги».
Необхідність вироблення стратегії перед початком лікування з урахуванням особливостей -Кожному типу раку буде краще зрозуміла і прийнята лікарями всіх спеціальностей і всіма хворими, якщо мати на увазі основну істину, часто вже не приймається до уваги або свідомо відкидається: більшості хворих на рак можна сказати, що вони остаточно «вилікувані», їм можна тільки дати «надію на одужання».
