Хіміотерапія - досьє раку
Відео: Рак - лікування раку - ракові пухлини - хіміотерапія - вся правда
Відео: [ПЕРЕМОГТИ РАК. 516 ДЕНЬ] Стати Халк - результати після 15 курсів хіміотерапії
отруйні гази
Тема цього розділу не просто метафора: він обумовлений історією хіміотерапії. Під час другої світової війни Александер, судновий лікар на кораблі «Джон Харвей», який перевозив 100 т іприту і затонув в грудні 1943 року в Бар-Харборі, виявив токсичну дію цього газу на кров уцілілих моряків. Це спостереження послужило поштовхом до вивчення впливу іприту і е? Д похідних на експериментальні, а потім і людські пухлини.
Хіміотерапія не4 вбиває ракові клітини безпосередньо, а лише заважає їм ділитися, т. Е. Розмножуватися. Для призначення хіміотерапевтичних засобів необхідно знати принцип їх дії.
Схематично зручно розрізняти: а) ліки, що впливають на відтворення (біосинтез) нуклеїнових кислот і білків з їх попередників, які є малими молекуламі- б) ліки, що впливають на реплікацію ДНК і транскріпцію- в) ліки, що діють на мітоз- г) кошти, володіють комплексним, менш систематизованим дією, до яких належить більшість гормонів і препарати гормональної дії.
Серед інгібіторів біосинтезу білків і нуклеїнових кислот є так звані антагоністи - препарати, хімічна формула яких в якійсь мірі схожа з молекулами, необхідними для такого синтезу, але разом з тим досить відрізняється від них. Саме ця обставина дозволяє їм діяти повністю або частково в якості інгібіторів, конкуруючи повністю з природними молекулами в процесах синтезу.
Наведу три приклади. Аметоптерін (метотрексат) - антагоніст вітаміну, фолієвої кислоти (вірніше, одного з похідних цього вітаміну - фоліновоїкислоти). Хімічна формула метотрексату так не надто різниться від фоліновоїкислоти, що клітини «помилково» поглинають його. Разом з тим наявного відмінності досить, щоб препарат чинив інгібуючу дію на синтез нуклеїнових кислот. Фторурацил відрізняється від урацила лише наявністю одного додаткового атома фтору а урацил - одна з підстав, що входять до складу РНК, що-знову «обманює» клітку. Меркапто- пурин відрізняється від аденіну лише заміною іона азоту на іон сірки.
Серед речовин, які впливають на синтез ДНК, є так звані алкілуючі агенти, які мають в своєму складі лише кілька алкільних груп, легко вступають в реакції шляхом захоплення електронів. Вони легко реагують з біологічними системами, багатими електронами. В результаті алкилирования біологічно активні системи инактивируются.
Дослідження, що ведуться на культурі клітин, дозволяють припустити, що основні порушення, викликані цими препаратами, виникають в молекулах ДНК і зводяться головним чином до виникнення більш стабільних зв`язків між ланцюгами ДНК, які тим самим більш не можуть роз`єднати і тому грати свою роль в клітинному розподілі .
Слід також вказати на серію препаратів, екстрагованих з мікроорганізмів, - так звані антибіотики. У цих препаратів загальний механізм дії-виборча зв`язок з ДНК, що призводить до утворення неактивних комплексів. В результаті відбувається блокування транскрипції, т. Е. Біосинтезу РНК на матриці ДНК. Саме так діють актиноміцин і адриамицин. В останньому випадку зв`язок здійснюється між частиною молекули адриамицина і азотистих основ молекули ДНК. Іншими словами, антибіотик фіксується на рівні вузької щілини подвійної спіралі ДНК.
Деякі препарати, наприклад блеомицин, виділений Умезавой з мікроорганізму, надають множинне і комплексна дія на ДНК. Блеомицин гальмує транскрипцію, фіксуючи на ДНК, викликає ушкодження її молекули, заважає дії репараз - ферментів, що сприяють відновленню пошкоджень в молекулі ДНК.
Певні препарати блокують поділ клітин в середині мітозу, а саме в метафазі. Вони пошкоджують митотическое веретено, не втручаючись в тонкі біохімічні процеси, що передують синтезу білків. Всі справжні антімітотіческой препарати є алкалоїдами, що екстрагуються з рослин, або похідними цих природних речовин.
Гормони, які використовуються для лікування хворих злоякісними пухлинами, діють комплексно. У гл. 1 ми говорили про те, що гормони впливають на функцію і зростання безлічі нормальних тканин і органів. Одні з них діють на багато органів, інші, особливо статеві гормони, діють більш специфічно на певний орган або тканину-мішень. З часів робіт Лакассань ці гормони протягом ряду років займали важливе місце в паліативному лікуванні злоякісних новоутворень, що зберегли гормональну залежність, близьку до тканин, від яких вони виникли. Як показали дослідження на людях і тваринах, .Деякі гормони, що стимулюють в нормі зростання органу-мішені, можуть провокувати виникнення раку цього органу. Виниклі таким чином пухлини часто є гормонозалежні, іншими словами, вони зменшуються, коли знімається сприяв їх появи гормональний стимул. Наприклад, рак молочної залози у жінок до менопаузи і рак передміхурової залози у чоловіків можуть піддаватися зворотному розвитку після видалення статевих залоз. Естрогени - один з видів жіночих статевих гормонів - можуть надавати терапевтичну дію при раку передміхурової залози у чоловіків, а на думку деяких авторів, чоловічі статеві гормони - андрогени - можуть також позитивно діяти при раку молочної залози у жінок. Насправді становище значно складніше, і фізіологічна взаємозалежність між ендокринними залозами і відповідними органами повторюється на рівні відносин між різними гормонами і пухлинами. Тому багато питань залишаються неясними, зокрема, не з`ясовано позитивний вплив естрогенів на деякі види раку молочної залози.
Нещодавно стали синтезувати антигормони, антіестрогени, антіандрогени, які вступають в конкурентні відносини з справжніми гормонами на рівні гормональних рецепторів. Нарешті, виявлені інгібітори секреції пролактину, який виділяється гіпофізом і стимулює ріст клітин молочної залози.
Гормонотерапія заснована на залежності зростання і развітця деяких пухлинних клітин і тканин від гормонів і гормональних систем, необхідних для нормального органу, в якому утворюється пухлина. Лікування гормонами або антигормони має ряд переваг: воно має певну органної специфічністю і малою токсичністю на відміну від хіміотерапії негормональними агентами, більшість яких володіє цитостатичних дією не тільки на пухлини, а й на деякі здорові тканини, особливо ті, в яких йдуть активні процеси розмноження клітин.
Статеві гормони впливають, зокрема, на пухлини за схемою, що діє на нормальні клітини за допомогою специфічних рецепторів, виявлених в порівняно диференційованих раках молочної залози у людини.
На жаль, між безліччю експериментальних даних, отриманих на тваринах, і клінічним досвідом існує велика різниця, так само як між сукупністю фармакологічних знань (фармакологія - наука про дію ліків) і результатами клінічного використання ліків.
Широта проблеми може бути продемонстрована на прикладі деяких параметрів, від яких залежить ефективність ліків. Як було показано в відношенні канцерогенних речовин, хімічний агент розподіляється нерівномірно між усіма тканинами і середовищами організму: його молекули змінюються (метаболізуються) в різних органах, зокрема, в печінці вони фрагментируются. Тим самим, пройшовши через такий орган, деякі препарати втрачають здатність діяти. Інші ж, первинно неактивні, молекули перетворюються в активні. Можна собі уявити ступінь непевності лікаря, який повинен зважити потенційний вплив одного і того ж ліки як на здорові, так і на пухлинні клітини!
Ймовірно розподіл ліків може бути вивчено на математичних моделях, створених на основі численних експериментальних і клінічних даних.
Слід пам`ятати, що протипухлинні лікарські засоби діють не тільки на злоякісні, але і на нормальні клітини. Схематично, оскільки головний механізм їх дії спрямований на протидію поділу клітин, ці ліки в першу чергу впливають на тканини, які продукують клітини з обмеженим строком життя. До них відносяться деякі клітини крові, зокрема білі клітини (лейкоцити). Лейкоцити, від яких залежить захист організму проти інфекцій, живуть всього кілька днів і оновлюються відповідно до потреб організму, завдяки постійному відтворенню кістковим мозком. Тож не дивно, що ця тканина є частою жертвою хіміотерапевтичних препаратів-зниження числа лейкоцитів в периферичної крові - один з ранніх ознак токсичності такого роду ліків для кісткового мозку.
Для прогнозування можливого дії того чи іншого препарату в першу чергу необхідно з`ясувати, чи існують відмінності в чутливості до нього клітин пухлини і клітин нормальних тканин, головним чином, кісткового мозку.
Дуже обнадійливі результати досліджень Брюса і Ван путті, згідно з якими всі або майже всі протипухлинні ліки діють практично лише на діляться клітини і не впливають на клітини, які знаходяться в стані спокою (G0). Відомо, що певний відсоток клітин кісткового мозку, що породжують клітинні елементи крові, постійно знаходиться в стані спокою (G0) і виходить з нього, щоб увійти в цикл розмноження, лише коли виникає необхідність збільшити виробництво клітин кісткового мозку для компенсації зменшеного вмісту клітин в крові. Стовбурові клітини кісткового мозку в стані G0 майже нечутливі до протипухлинних засобів. Якщо ж пухлина виходить з клітин кісткового мозку, які інтенсивно розмножуються, то вони істотно чутливіше до протипухлинних препаратів.
Дана гіпотеза обґрунтовує відмову від методу лікування малими щоденними дозами протипухлинних препаратів, прийнятого на зорі хіміотерапевтичне ери, коли накопичувалися лише малі концентрації ліки в тканинах а значить, гинуло невелике число пухлинних клітин. Крім того, при колишньому методі дивувалися клітини кісткового мозку і зменшувалася кількість клітин крові-це підвищувало активність стовбурових клітин, які перебували в спокої, робило їх чутливими до ліків і зменшувало їх запаси в організмі.
Ми рахували більш доцільним призначати великі дози препаратів курсами, між якими призначення скасовувалися. Уже в 1970 р нам вдалося показати, що одна і та ж сумарна доза одного препарату виліковується більше число тварин, хворих на лейкоз, якщо вона призначалася в одній ін`єкції, а не розподілявся на кілька днів. Це спонукало нас розпочати переривчастий метод лікування і у людей, який зводиться до наступного. Застосовується сильна доза препарату. Вона вбиває певний відсоток пухлинних клітин і діляться стовбурових клітин кісткового мозку, що викликає зменшення числа клітинних елементів крові. Цей процес через гуморальні регуляторні механізми стимулює перехід стовбурових клітин кісткового мозку зі стану G0 в активну фазу, що, в свою чергу, сприяє нормалізації стану крові в стадії спокою між введеннями препарату та відновлення запасу стволових клітин кісткового мозку. Таким чином, можна очікувати поступового падіння загальної кількості клітин злоякісної пухлини при збереженні сталості запасу вихідного клітинного матеріалу для поповнення убутку клітинних елементів крові. Це дозволяє без ризику продовжувати лікування протягом всього часу, необхідного для того, щоб кількість пухлинних елементів значно зменшилася.
Якби гіпотеза про те, що всі пухлинні клітини знаходяться в циклі ділення, була правильною, то можна було б повністю знищити пухлину за допомогою хіміотерапевтичних препаратів. Однак в біології співвідношення ніколи не бувають настільки чітко розмежовані і прості. Як показали відповідні дослідження, у пухлинних клітин існують всілякі варіанти тривалості періоду G ± - від дуже короткого до настільки довгого, що ніщо не відрізняє його від стану G0.
Іншим обмежувальним чинником є той факт, що більшість протипухлинних препаратів діє не на всіх фазах циклу ділення: багато хто з них впливають тільки на одну фазу і, отже, пошкоджують лише клітини, що знаходяться в цій фазі (т. Е. Протягом дуже короткого часу) , інакше кажучи, вбивають малу частину пухлинних клітин. Сьогодні ми знаємо фази, протягом яких діє більшість хіміотерапевтичних препаратів.
Нарешті, відомо, що препарати ефективні не при всіх формах злоякісних пухлин, точно так само як вони не однаково пошкоджують різні здорові тканини (хоча існує певна аналогія між реакцією здорових і пухлинних тканин на протипухлинні препарати, все ж ця аналогія далеко не абсолютна). Крім того, один і той же препарат аж ніяк не однаково може діяти на одні і ті ж тканини або пухлини у різних людей.
Всі ці обставини неминуче привели вчених до думки а застосуванні хіміотерапевтичних засобів в комбінації один з одним. Така комбінація ліків, що діють на різні фази циклу ділення клітин, повинна була дати (і дійсно дає) більше шансів ураження клітин пухлини в момент застосування препаратів, що знаходяться в різних фазах циклу. Більш того, як показав Пуйар з нашої дослідницької групи, така комбінація ліків дозволяє блокувати за допомогою першого препарату багато клітин в певній фазі циклу і синхронізувати проходження наступної фази, на яку діють відповідним активним засобом. Це явище отримало назву клітинного рекрутування. На жаль, воно поширюється також на нормальні клітини.
Існує ще одна причина для використання комбінацій хіміотерапевтичних засобів: вони мають здатність не тільки складати, а й множити свою дію. У таких випадках говорять про потенціювання (це поняття вже згадувалося вище в розділі про канцерогенних речовинах). Проілюструємо це «положення прикладом. Преднизон (гормон з сімейства кортизону) при гострому лимфоидном лейкозі викликає 57% ремісій, меркаптопурин - 27% - якщо ж обидва препарати застосувати спільно, можна було б розраховувати на
. На ділі отримують 82% ремісій.
На жаль, існує третя можливість: антагонізм двох препаратів при їх спільному застосуванні. Так, ми спостерігали, що дія метотрексату, що застосовується одночасно з аспарагіназою (ферментом, що позбавляє організм аспарагина - амінокислоти, необхідної для розмноження деяких лейкозних клітин), гальмується, бо метотрексат ефективний тільки в присутності аспарагина.
Сказане означає, що не можна комбінувати різні хіміотерапевтичні засоби абияк і, оскільки не всі механізми взаємодії відомі, не може грунтуватися лише на теоретичних передумовах. У клініці можна застосовувати тільки ті комбінації, які дали позитивні результати після дуже ретельних дослідів на тваринах. І навіть тоді слід дуже обережно переносити дані в клініку. Людина - не миша. •
Зрозуміло, при комбінації різних хіміотерапевтичних засобів поряд з позитивними можуть бути посилені і негативні, токсичні, дії, Щоб уникнути цього намагаються комбінувати ліки різної токсичності.
Інший шлях використання протипухлинної ак тивності препаратів з одночасним зменшенням загальної токсичної дії полягає в їх місцевому застосуванні, зокрема шляхом введення в артерії, що забезпечують кров`ю пухлину, або в спинномозкову рідину при злоякісних пухлинах нервової тканини.
Сьогодні важко в кількох словах судити про результати хіміотерапії, оскільки цей спосіб лікування знаходиться на підйомі. Після багатьох розчарувань, які супроводжували дослідження протягом двох десятків років, і пошуків він в даний час вселяє великі надії.
Відомі в основному розчаровують хіміотерапії великих пухлин. Успіх супроводжує лише лікування хворих з лімфомою Беркітта, хворобою Ходжкіна, деякими гострими лейкозами та лімфосаркома, а також хоріонепітеліоми (пухлиною, ісходя-
щей з плаценти). Якщо не брати до уваги цих випадків, навіть при вражаючою регресії пухлини завжди залишається деяка кількість злоякісних клітин.
На відміну від цієї, на жаль, майже повної констатації безпорадності хіміотерапії перед більшістю злоякісних пухлин в диагностируемой стадії вельми обнадіюють результати систематичного застосування протипухлинних препаратів після операції, т. Е. Для знищення залишилися після місцевих методів лікування невидимих злоякісних клітин. Вселяють надію результати отримані при чотирьох видах пухлин: при раку молочної залози, саркоми кісток, злоякісних пухлинах товстої кишки і шлунку. На них ми зупинимося нижче. Ці результати пояснюються тим, що більшість клітин поки ще невидимого метастазу знаходяться в циклі клітинного ділення, а тому чутливі до хіміотерапевтичних препаратів.
Однак слід спробувати зрозуміти, чому хіміотерапія так часто не дає очікуваних позитивних результатів при лікуванні великих пухлин.
Завдяки працям Скіппера, який показав, що дія різних агентів підкоряється закону кінетики першого порядку, зараз відома причина невдачі хіміотерапії більшості хворих з солідними пухлинами,
Йдеться про те, що навіть при підвищенні дози до токсичного рівня протипухлинні препарати ніколи не руйнують всіх клітин певної популяції, в тому числі пухлинної, а руйнують тільки частина. При одноразовому застосуванні певної дози відсоток руйнування популяції клітин постійний незалежно від вихідного числа клітин. На практиці виходить, що якщо курс лікування руйнує 99% з 100 млрд. Клітин (100 г), то залишиться 1 млрд. (1 г), що здається значним успіхом. Але з 100 млн. Клітин залишиться 1 млн! При повторенні курсу хіміотерапії руйнується в кращому випадку один і той же відсоток пухлинних елементів-речі, ефективність лікування при його повторенні має тенденцію зменшуватися. Це означає, що абсолютне число зруйнованих клітин пухлини значно зменшується при зменшень пухлини. Найнеприємніше, що хіміотерапія не в змозі знищити «останню» клітку.
Тепер, очевидно, зрозумілі ілюзії, які живили лікарі, тривалий час стежили за процесом рецидиву пухлини: вони висловлювали його в процентах по арифметичній Шкалою, тоді як насправді процес йде по закону кінетики першого порядку, т. Е. За логарифмічною шкалою. Оптимістична або песимістична оцінка повної або неповної ремісії залежить від способу вираження результатів: якщо виходити з арифметичної шкали, створюється враження, що пухлина в основному зруйнована і досить незначних зусиль, щоб святкувати остаточну перемогу. Якщо ж дотримуватися логарифмічною шкали, то виявляється, що при проведеному лікуванні порядок знизився лише на три логарифма (з 12).
Такі умови дії хіміотерапії, обмежені законом кінетики першого порядку. Вони, з одного боку, змушують нас досить песимістично ставитися до перспектив і можливостей лікування цим методом великих пухлин, але, з іншого боку, виявляють найсприятливіші тенденції, коли мова йде про той варіант хвороби, при якому це явище було виявлено (прівівной лейкоз миші зі 100% -ної проліферацією клітин).
Справді, потенціал ефективності хіміотерапії ще нижче в разі найбільш поширених пухлин, частина клітин яких не ділиться. Звичайно, частково вони можуть складатися з диференційованих елементів, взагалі не здатних до поділу. Але частина повинна складатися з клітинних комплексів, тимчасово не беруть участі в мітозі, але здатних пізніше почати розмножуватися. Фактори, що сприяють збереженню клітинних комплексів в такому стані (більшість авторів відносять це явище до продовження періоду G1), ще недостатньо відомі і їх, ймовірно, дуже багато (в тому числі неадекватні гістоекологіческіе умови, зокрема кровопостачання, харчування, тиск і т. П .).
Висновок про обмеженість можливостей хіміотерапії, пов`язаної з кінетикою клітинних популяцій, не єдиний камінь спотикання на шляху цього виду лікування-іншим є стійкість.
Цей феномен вивчений на багатьох експериментальних пухлинах. Деякі з них ніколи не проявляють чутливості до протипухлинних препаратів, інші спочатку чутливі до них, але потім набувають стійкості, особливо якщо застосовувалися недостатні дози. Це призводило до селекції (відбору) популяцій клітин, що не чутливих до ліків. Відзначимо, що явища так звану первинну і вторинну резистентності, що залежать як від препаратів, так нерідко і від виду пухлин, зустрічаються і в клініці.
Описано багато біофізичних і біохімічних механізмів розвитку стійкості, більшість теоретичних пояснень підтверджено практичними спостереженнями.
Для активації деяких препаратів необхідно, щоб вони включилися в біохімічні процеси в клітинах, які можуть відхилитися від початкових в міру розвитку пухлини і порушень обміну, викликаних лікуванням. Можуть розвинутися нові процеси, зокрема пов`язані з дією ферментов- це прискорює руйнування ліків в ході лікування. Нарешті, в разі застосування препаратів, що руйнують ДНК, процес її відновлення може відбуватися швидше, завдяки особливим ферментам - репаразам.
Поряд з перерахованими вище варіантами істинної резистентності, при яких клітини пухлини стають остаточно стійкими до протипухлинних препаратів, може виникнути відносна резистентність, пов`язана зі станом самого хворого і стадією захворювання. Наприклад, поширення клітин пухлини в кістковому мозку може перешкодити використанню ефективних доз ліків через недостатність відтворення клітин крові.
Недостатність кровопостачання великих пухлин перешкоджає проникненню препаратів в їх товщу. З цієї ж причини (недостатність кровопостачання) клітини таких пухлин, як правило, не діляться, т. Е. Недосяжні для препаратів.
Знаючи фактори, що обмежують ефективність хіміотерапії, можна зрозуміти, чому вона протягом двох десятків років не виправдовувала сподівань, а також пояснити важливу логістичну причину частих її невдач.
Йдеться про хворих, які направляються до хіміотерапевтів. Крім хворих на лейкоз і близькими до них пухлинами до хіміотерапевтів найчастіше направляють людей, безуспішно леч.енних хірургами і фахівцями з променевої терапій. Тривале розвиток пухлин, їх резистентність опроміненню, значна поширеність процесу, множинні метастази - всі ці умови створюють найбільш несприятливий фон для застосування хіміотерапії. Згідно з наведеними вище поняттями про клітинної кінетики і резистентності посилити картину можуть також: величезна кількість злоякісних клітин, до 101? (1 кг) - гетерогенність клітинних популяцій залежно від зон пухлини і її різних метастазов- радиорезистентность, яка може супроводжуватися різними аномаліями, наприклад хромосомної, що, в свою чергу, сприяє хіміорезістентності- інша форма несприйнятливості до препаратів, викликана попередньої хіміотерапією малими дозами, а іноді недостатність кісткового мозку і імунітету, викликана тією ж хіміотерапією, але проведеної в слабких дозах за схемами з щоденним введенням.
З усього сказаного напрошуються два практичних виведення. Перший з них методологічного порядку: хіміотерапія не повинна більше бути тим, чим вона була занадто довго - терапією «мистецтва», що проводиться без наукового обґрунтування і використовує комбінації препаратів, що не базуються на знанні взаємодії ліків. Другий висновок стосується логістики лікування: онкологи-терапевти, хірурги, фахівці з променевої терапії та просто лікуючі лікарі повинні розглядати хіміотерапію як складову частину протипухлинного арсеналу, зброю, яке не може робити те, що роблять хірурги і променева терапія, але в той же час зробити то, чого вони не можуть. Не слід пред`являти до неї нездійсненних вимог, важливо отримати від неї все, що вона може дати. На нашу думку, хіміотерапію з її можливостями необхідно впроваджувати в стратегію лікування злоякісних пухлин поряд і разом з хірургією, променевою - і імунотерапії.
