Взаємозалежність - досьє раку
Наскільки б захоплюючими не були відносно прості наукові дані, отримані при вивченні бактерій, цих незалежних клітин, необхідно все ж перейти до розгляду клітин, які Гук в 1665 р побачив за допомогою лупи і назвав «осередками» нашої тканини. Клітини в тканинах живуть в співтоваристві і підпадають під дію законів взаємозалежності. Їх структура значно складніше структури клітин прокаріотів, а функції більш досконалі.
Вони відносяться до еукаріотів, оскільки їх ядро, описане Фонтана в 1781 р, відокремлене мембраною від інших елементів клітини, зібраних в тій її частині, яка називається «цитоплазмой» (вона була описана Дюжарденом в 1835 р). Насправді ж ядро, видиме в мікроскоп, обмежена своєї мембраною тільки в тому випадку, якщо клітина не знаходиться в стадії поділу. У момент свого розподілу, мітозу (термін, запропонований Вальтером Флеммінгом в 1882 р), мембрана стає невидимою, а серед структур клітини з`являються хромосоми. Хромосоми, вперше виявлені Вальдейером в 1888 р, несуть в собі основний вміст і функції ядра, гени і їх інформацію. Кожна хромосома утворена двома хроматидами, які схрещуються в одній точці, центромере, утворюючи короткі і довгі кінці. Число і форма хромосом варіюють в залежності від виду, а хромосомная формула специфічна для виду. З`являються хромосоми парами. У людини 46 хромосом, з яких 44, т. Е. 22 пари, звані аутосомами, є загальними для обох статей, а дві, так звані х- і у-хромосоми, пов`язані з підлогою: жіночі клітини містять дві х-хромосоми, чоловічі клітини - х- і одну у-хромосому.
Молекулярна структура хромосом далеко не з`ясована. На думку деяких вчених, кожна представлена однією молекулою ДНК, оточеній білковою оболонкою, утворюючи, таким чином, дуже довгу, кілька вигнуту ланцюжок. Разом з тим значного прогресу досягнуто в з`ясуванні хромосомної карти людини. Цьому сприяли, зокрема, два методичних прийому. Метод клітинної гібридизації, запропонований Галліон в 1907 р і недавно проаналізований Барські, дозволяє об`єднати клітку миші і клітку людини в єдину клітину, яка містить інформацію обох, але нащадки якої в процесі розподілу поступово втрачають все хромосоми, за винятком однієї. Другий метод носить назву бендінга (смугастості) хромосом і дозволяє виявити в них світлі і темні смуги. Смуги служать орієнтирами «локусів» хромосом: з певним локусом пов`язані певні властивості клітини, які виявляються біохімічним аналізом.
Хромосоми з`являються тільки тоді, коли клітина подвоює свою ДНК, відповідно подвоюється і укладена в ній генетична інформація. Подвоєння готується в періоді Gx клітинного ділення, а відбувається в періоді S, коли здійснюється синтез ДНК шляхом копіювання ДНК материнської клітини. Ця фаза відокремлена від початку мітозу періодом G2.
Протягом премітотіческого періоду хромосоми не помітні. У цей час материнська клітина створює необхідний матеріал для утворення ДНК і органел, такий, як веретено, який безпосередньо забезпечує механізм мітозу. Саме на початку мітозу шляхом ущільнення раптово з`являються хромосоми. Вони діляться на дві хроматиди, кожна з яких отримує половину старої ДНК і половину нової. У полюсах материнської клітини з`являються дві центріолі, в той час як хромосоми розташовуються в її середині, фіксовані на мережі волокон центромерами, які пов`язують їх з центриолями. Дві хроматиди однієї хромосоми розходяться внаслідок скорочення волокон, які тягнуть хроматиди кожної хромосоми до одного з полюсів клітини. Материнська клітина містить хромосоми двох клітин кожна хромосома оточується мембраною, і відбувається зрощення мембран всіх хромосом, зібраних у одного полюса, т. Е. Утворюються мембрани двох ядер. Розподіл цитоплазми відбувається незабаром після поділу ядер. Так, з однієї клітини народжуються дві.
Подвоєння ДНК клітин еукаріотів не в усьому схоже на подвоєння ДНК бактерій, але наближеним йому.
Спочатку гени організовуються в кілька хромосом, які налічують їх тисячами. Довжина ДНК однієї клітини людини близько 1 м-вона містить 30 млрд. Нуклеотидів (букв), т. Е. 3 млрд. Слів. Довжина ДНК всього людського організму перевершує кілька тисяч кілометрів. Наш організм утворює 40 тисяч «букв» в 1 с. Він має у своєму розпорядженні 50 000 типів білків, що в 10 або 20 разів менше теоретичної інформаційної ємності ДНК. Ці дані привели до поняття «багатослівність», згідно з яким гени повторюються, на противагу тому, що спостерігається у бактерій.
Фахівці в галузі молекулярної біології, які вивчали клітини еукаріотів, не змогли навести ніяких аргументів, що підтверджують існування оперонов і генів-регуляторів. Вони припустили, що регуляція здійснюється на іншому рівні: ДНК може мати у своєму розпорядженні двома такими ділянками, одні керують освітою інформаційної РНК, інші, більш численні, зайняті тільки регуляторною діяльністю. Багато генів не "переписуються» частиною клітин через пригнічення цього процесу окремими білками ядра. Є вказівки, що в клітинах мРНК синтезується у вигляді гігантської молекули, що піддається розпаду на фрагменти- деякі з них надходять в цитоплазму. Ці фрагменти об`єднуються з білками, утворюючи частки- інформасоми. Частковий розпад гігантської РНК, освіту таких частинок і інші дії плазматичних білків призводять до випадання значної частини інформаційної РНК, яка не може брати участь в трансляції. Таким чином, по крайней мере в деяких клітинах лише відносно обмежене число генетичних одиниць, званих цистрона, від діяльності яких залежить одна-єдина біологічна активність, перекладається в білки.
Говорячи про ці поняття, ми впритул підійшли до диференціювання клітин багатоклітинних організмів. Цей процес, описаний розпався в 1837 р, забезпечує спеціалізацію клітин, що визначає їх функцію в цілісному організмі. Ця диференціювання знаходить вираз в структурі цитоплазми. До опису структури і функції цитоплазми я і переходжу.
Цитоплазма містить органели, що мають різне функціональне призначення. Мембрана, відкрита Ранв`є в 1875 р, являє собою своєрідну біологічну мозаїку з молекул білків, жирів і вуглеводів. Вона здійснює контакт з іншими клітинами і тканинними рідинами, через неї відбувається надходження поживних речовин, необхідних для відтворення власних клітинних структур, через неї віддаляються продукти життєдіяльності клітини. Лізосоми - органели, що містять ферменти, необхідні для руйнування надходять в клітину речовин до готових до засвоєння молекул або до видалення їх з клітки, якщо речовини для неї непридатні. Мітохондрії, відкриті Бенда в 1882 р, забезпечують внутрішньоклітинне дихання, окислюючи надходять в клітину речовини. В ході процесу окислення вивільняється енергія у вигляді енергетично багатих хімічних зв`язків, які використовуються клітиною для пересувань і відтворення структурно або функціонально важливих молекул (зауважимо, що мітохондрії містять ДНК, функція якої не з`ясована г). Рибосоми - мікроскопічні фабрики білка, специфічність синтезу яких визначається інформаційної РНК, що надходить з ядра. Тут доречно зазначити, що ще в 1838 р Фонтана відкрив всередині ядра клітини ядерце, що складається в основному з РНК.
Ця картина є спільною для всіх клітин еукаріотів, які відбуваються з єдиною материнської яйцеклітини, заплідненої сперматозоїдом. У той же час в процесі диференціювання клітини набувають значні відмінності залежно від особливостей тієї тканини, до складу якої вони входять.
Процес диференціювання в колонії клітин, що з`явилася в результаті поділу єдиної заплідненої яйцеклітини, починається дуже рано. У ембріона людини вже на 14-й день після запліднення розрізняють кровоносні судини і мозок. Потім з`являються клітини крові, м`язи, кістки ... Відмінності між клітинами посилюються протягом всього внутрішньоутробного розвитку і приймають ще більш виражений характер від народження до смерті. Вони стосуються мікроскопічних характеристик клітин, їх хімічних компонентів і, звичайно, функцій.
Однак гени клітин в процесі диференціювання залишаються тими ж. При цьому прояв необхідних способів здійснення однієї або декількох функцій клітинами тканини відбувається одночасно з тим, що можливості виконання інших функцій не реалізуються.
* Доведено, що мітохондріальна ДНК програмує синтез білків мітохондріальної мембрани і частини функціональних білків матрікса.- Прим. ред%
Таким чином, можна припустити, що у диференційованої клітини пригнічена здатність виконувати функції, не характерні для тканини, якої вона належить, але властиві її попередникам на попередній стадії розвитку. У той же час вона здатна здійснювати функції, властиві тканини, якій належить.
Відмінності між клітинами різних тканин стосуються не тільки їх структури і функції, а й репродуктивної активності. Ось чому нервові клітини припиняють розмножуватися дуже рано (у дворічної дитини вони вже не відтворюються), тоді як клітини кісткового мозку продукують клітини крові аж до смерті індивіда. В одній і тій же тканини найбільш диференційовані клітини перестають розмножуватися, в той час як деякі стовбурові клітини розмножуються не тільки для того, щоб заповнити диференційоване потомство, а й підтримати постійним «пул» генеруючих клітин, основою якого вони є.
Постійність організму, зване гомеостазом, забезпечується тонким балансом між процесами, які керують розмноженням клітин (він починається з реплікації ДНК), і їх диференціюванням. Гомеостаз у багатоклітинних організмів підтримується рядом процесів: стовбурові клітини кісткового мозку відтворюють диференційовані клітини тільки в такій кількості, яка необхідна для підтримання постійним загального числа таких клітин в організмі і їх концентрації в крові. У свою чергу диференційовані клітини сприяють виробництву хімічних речовин - продуктів, що дають енергію або регулюючих процеси: цим пояснюється постійний рівень цукру в крові, а також постійне вміст гормонів, що регулюють рівень цукру.
Регуляція розмноження клітин і утворення структурних, енергетичних або регулюючих речовин неможлива без певних взаємин між клітинами однієї тканини і клітинами різних тканин або органів.
Одні з них відображають умови контактів між клітинами. Їх мембрани складаються з молекул (в оснрвном білкових або белковоуглеводних) вираженою структурної і функціональної специфічності, що дозволяє клітині виявити навколо себе інші клітини і розпізнати їх природу. Це розпізнавання служить свого роду сигналом в процесі поділу клітини. Клітка, вміщена на дно посудини в відповідну живильне середовище, ділиться на дві, ці дві діляться на чотири, які породжують вісім клітин і т. Д. Але як тільки дно посудини повністю покривається клітинами, розмноження закінчується. Це явище називається «контактним гальмуванням».
Феномен розпізнавання, здійснюваний мембранами клітини, пояснює не тільки «повагу», яке одні клітини можуть живити до інших, але і їх часту взаємну агресивність. Так, лімфоцити розрізняють чужі організму клітини, мікроби або клітини пересадженою від чужого донора тканини і вбивають їх. Це відбувається тому, що на мембранах лімфоцитів є ділянки, що мають здатність розпізнавати індивідуальні та видові особливості клітин, - їх антигени.
Але одні контактні відносини клітин не пояснюють загальну регуляцію і координацію в цілісному організмі. Не можуть вони пояснити і очевидний вплив деяких тканин або органів на клітини анатомічно віддалених тканин або органів. Один з основних механізмів зводиться до утворення і виділення регулюють і координують речовин. Багато з них виявлені і виділені. Деякі речовини виділяються з органів, в тому числі таких, щодо яких ніяк не можна було припустити наявності регулюючої ролі однієї з їх складових частин. Так, з слинних залоз був виділений фактор диференціювання нервів, а з нирки - фактор диференціювання еритроцитів. Інші речовини, навпаки, виділені з органів, про які знали, що вони впливають на диференціювання тих чи інших клітин. Ці речовини в дослідах in vitro надають ту саму дію, що і в організмі. Саме так було з тимозином - гормоном, нещодавно виділених з тімуса- під впливом тимозина диференціюються недиференційовані лімфоцити в тімусзавісімие лімфоцити, які відіграють важливу роль в імунітеті. Багато з речовин, що регулюють диференціювання, до того ж є класичними &ldquo-гормонами, секретується ендокринними залозами і виявляють свою дію на клітинах-мішенях, віддалених від місця синтезу.
Нарешті, існують два інших фізіологічних механізму регуляції функцій: центральна і вегетативна нервові системи, в яких передача інформації відбувається за допомогою електричних імпульсів.
Ендокринна система здійснює регуляцію за допомогою гормонів, що поширюються в організмі з потоком крові. Нервова регуляція здійснюється по нервових шляхах за допомогою електричних імпульсів і цим суттєво відрізняється від ендокринної регулюючої системи. Однак в остаточному підсумку відмінності не істотні, бо нервові закінчення вегетативної нервової системи виділяють ацетилхолін і норадреналін, за механізмом своєї дії нічим не відрізняються від гормонів.
Складається думка, що багато що регулюють імпульси передаються хімічними речовинами, що мають на мембранах специфічні рецептори, які стимулюють утворення універсального біологічно активної речовини цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат). У свою чергу цАМФ збуджує всередині клітини серію біохімічних процесів і відповідей, специфічних для кожної групи клітин. В результаті цих процесів готується субстрат фізіологічного відповіді клітин на що надходить імпульс.
Нервова і ендокринна системи здійснюють регуляцію в певній послідовності, створюючи як би ієрархію в організмі. Так, наприклад, багато ендокринні залози залежать від однієї з них - гіпофіза, який, продукуючи стимулюючі специфічні гормони для кожної із залоз, регулює число клітин в них, а значить, і їх розподіл і функції. При цьому сам гіпофіз отримує імпульси з гіпоталамуса - розташованого поруч відділу головного мозку. Існує як би зворотний зв`язок: виділення стимулюючих гормонів гіпофізом гальмується при підвищенні в крові концентрації того гормону, який утворюється під їх впливом.
Сталість структури і функцій (гомеостаз) тканин і органів забезпечується не тільки взаємною регуляцією в цілісному організмі, де провідна роль належить гормонам. Гомеостаз підтримується також за рахунок внутритканевой регуляції. Цей вид регуляції здійснюється речовинами-посреднікамі- найбільший інтерес з них представляють Халонен. Ці речовини, як і гормони, не мають видової специфічності, але строго специфічні для тієї тканини, гомеостаз якої вони підтримують. Отримати їх можна тільки з цих тканин. Мабуть, Халонен стримують розмноження клітин в тих межах, які необхідні для даної тканини цього виду тварини в нормі. Іноді відтворення клітин підтримується на більш високому рівні при певних фізіологічних чи патологічних умовах. Як вважають, Халонен продукуються клітинами одного покоління і сдержцвают розмноження стовбурових клітин цього покоління, коли їх (Халонен) концентрація досягає певного рівня.
Хоча теорія Халонен цілком задовільна, проте Ірен Флорента і Ніколь Кіжер, які вивчають ці речовини в нашому інституті в лімфоцитах, вважають, що Халон не окрема речовина, а сукупність поки мало вивчених фізіологічних інгібіторів розмноження нормальних клітин.
Вивчення регуляторів гомеостазу залишає відкритим дуже важливе питання. Я маю на увазі нез`ясоване внутрішньоклітинний субстрат регуляції. Як здійснюється регуляція: через геном, який вивчений на бактеріях, або через інші органели клітини? Не виключено, що надходять в клітину «команди» просто збуджують одну або кілька її функцій, які потім не передаються потомству, вже хоча б тому, що високодиференційовані клітини втрачають здатність до розмноження.
З іншого боку, можна припустити, що геном є точкою докладання дії Халонен, що регулюють клітинне розмноження, або вплив гормонів, що викликають в клітці зміни, які вона передає своєму потомству, якщо гормон стимулює розмноження клітини.
На користь існування подвійного рівня дії гормонів говорить та обставина, що в результаті обміну речовин в передміхуровій залозі чоловічі статеві гормони розщеплюються на дві групи: одна діє на секрецію, інша - на розмноження клітин цього органу.
Однак ми не маємо дані, що дозволяють зрозуміти, чи може відбуватися хоча б кількісна регуляція синтезу білка незалежно від генома. Необхідно мати на увазі, що дія генома залежить не тільки від інформації, яку він містить у своїй ДНК. Реалізація цієї інформації здійснюється за безпосередньої участі білків, відносини яких з ДНК ще мало вивчені. Достовірно встановлено, що гормональний контроль синтезу білків відбувається за участю системи ДНК - білки, а точніше, в приймальному пристрої рецепторів гормону, які транспортують його з цитоплазми в ядро *.
За словами Леві-Страусса, самообмеження природи- це закон. Вивчення поведінки клітин в цілісному організмі показує, що в даному випадку закон проявляється у вигляді суттєвого обмеження потенційних можливостей клітини, як ми це вже бачили щодо ДНК клітин еукаріотів. Це обмеження - необхідна умова виживання популяції клітин. Чи не є це умовою виживання інших спільнот?
* Для пояснення гормонального контролю синтезу білка запропонований ряд механізмів, одним з яких, можливо, є розглянутий автором варіант.- Прим. ред.
