Надія - досьє раку
глава 11
НАДІЯ
- Що ж, це правильно, - погодився Коттар, - тільки все одно дарма. Чума - сильніше ...
- Коли ми випробуємо все, тоді дізнаємося, -терпеліво договорив Тарру.
Відео: Надія Румянцева. Легенда радянського кіно
Альбер Камю
Ні хворого, який страждає на рак, який, будучи приреченим на певному етапі розвитку медицини або вилікуваним, не надіявся б на результати наукових досліджень - не тільки тих, які тільки розробляються або вже впроваджуються в клініку, але і експериментальних, що ведуться в лабораторіях. Справа в тому, що відкриття може бути вже заявлено, але не стало загальним надбанням, в тому числі онкологов- воно може бути ще не опублікованим і залишатися таємницею надією одного або декількох дослідників.
Ось чому я заперечую проти поділу онкології на клінічну й експериментальну, і шляхом заснування єдиного диплома по загальної та експериментальної онкології та створення Інституту змішаних (клінічних р біологічних) досліджень прагну до того, щоб онкологічна наука Франції відповідала тій конкретній ідеї, яку я відстоюю.
Це необхідна, хоча, можливо, і недостатнє, умова для того, щоб конструктивні пропозиції не припадали пилом роками в звітах лабораторій або в наукових статтях навіть відомих і популярних журналів, в той час як хворі на рак помирають або втрачають надію. Згадаймо, що пеніцилін був відкритий в 1929 р Флемінгом, який в ті роки не побачив можливості його практичного застосування-препаратом стали користуватися тільки під час другої світової війни після того, як Флорі і Чейн показали його ефективність і пробудили до нього інтерес, а американська фірма «Берроуз енд Білкам» в 1942 р організувала його масове виробництво.
Тому я вважав доречним дати короткий огляд всього, чим володіють і що розробляють наші лабораторії.
При цьому я спробую порівняти дані клініцистів і експериментаторів, що мають, по-моєму, однакову цінність,
Пошуки ведуться в двох напрямках: вдосконалення методів лікування злоякісних пухлин і здійснення профілактичних заходів щодо попередження розвитку раку.
ПЛОДИ ТЕРАПІЇ
Як уже зазначалося, сучасні методи лікування дають змогу видаляти і руйнувати клітини пухлини зовнішніми впливами або сприяють їх руйнуванню під впливом імунної механізму. Дослідники прагнуть підвищити ефективність протипухлинних препаратів і зменшити їх токсичність. Вивчаються також кошти, радикально відрізняються від предидущіх- вони призначені для перетворення ракових клітин в нормальні.
Хоча хірургія - один з найстаріших методів лікування, вона продовжує вдосконалюватися за двома на перший погляд протилежних напрямках: оперативного лікування «неоперабельних» раків (навіть якщо мова йде лише про скорочення популяції пухлинних клітин до такого їх числа, яке буде доступно хіміотерапевтичне або иммунотерапевтических впливу) - заміни радикальних операцій, що калічать хворих, як можна більш щадними (до того ж сьогодні відомо, що найчастіше «радикальний» характер таких операцій лише ілюзія). Намітилася, наприклад, тенденція якомога частіше замінювати ампутацію молочної залози простим видаленням пухлини і лімфатичних вузлів. Окремі хірурги-онкологи замінюють ампутацію нижньої кінцівки з приводу саркоми видаленням пухлини з подальшим протезуванням. При цьому: максимально зберігається функціональна здатність кінцівки і зовнішній вигляд.
Хірургія розвивається також як засіб загального впливу: видалення селезінки, що містить більше В-, ніж Т-лімфоцитів, могло б вплинути на імунний баланс клітинного імунітету (який грає головну роль в руйнуванні пухлинних клітин, тоді як деякі антитіла, які утворюються В-клітинами, могли б їх захистити), тому тут проводять дослідження з додатковою спленектомією при видаленні первинної пухлини деяких органів черевної порожнини.
Прогрес променевої терапії обумовлений використанням нових видів випромінювань, зокрема швидких нейтронів, які теоретично мають перевагу перед традиційними видами випромінювання (їх енергія вище, а тому клітини необоротно руйнуються навіть під час відсутності кисню). Дослідження, проведені в США і Великобританії, дали обнадійливі результати. Використання мезонів знаходиться на початковій стадії, як і використання ядер азоту, позбавлених всіх зовнішніх електронів.
Променеву терапію застосовують також в поєднанні з деякими хіміотерапевтичних препаратів. Так як випромінювання діє на рівні періоду S клітинного циклу, вигідно комбінувати його з препаратами, що діють на клітини в інших фазах.Наконец, деякі препарати, зокрема актиноміцин і блеомицин, пригнічують відновлення ДНК і, отже, можуть протидіяти радиорезистентности, пов`язаної з відновленням ДНК .
У багатьох країнах робляться значні зусилля для розвитку хіміотерапії. В даний час в клініці вивчається кілька десятків речовин, виділених з мікробів, грибів, рослин, а також синтетичні препарати-уже відомо, що деякі з них діють на пухлини, які були нечутливими до колишніх ліків. З`являється все більше препаратів, що діють на пухлини мозку. Дві французькі лабораторії хіміотерапії - в Жіф-на-Іветт і Монпельє - щорічно надають в наше розпорядження для досліджень більше 30 нових лікарських засобів. Умезава недавно виявив похідне адриамицина, в 16 разів менше токсична для серця, ніж вихідний препарат.
Хіміки збільшують не тільки сімейство препаратів, але і число препаратів всередині сімейства і створюють речовини, які діють на клітини, перш стійкі до речовин того ж класу, або досягають нових ділянок клітин в зв`язку з їх розчинністю в тих чи інших клітинних компонентах. Розкриті молекулярні механізми стійкості клітин до деяких веществам- варто трохи змінити їх формулу, і можна подолати цю стійкість.
Нові препарати систематично досліджуються на експериментальних моделях- якщо вони виявляються ефективними на моделях, їх починають відчувати в клініці. До елементарні моделі відносяться головним чином пухлини дрібних гризунів, по чутливості близькі до найбільш частим пухлин людини. Ці пухлини вирощують в культурі тканин або прищеплюють тваринам чистих ліній. Проведені дослідження не тільки збільшують число моделей тварин з метою їх відповідності всім типам людських пухлин, але і дозволяють створити моделі з клітин злоякісних пухлин людини, культивованих або пересаджених мишам, позбавленим імунних реакцій, наприклад лініях мишей з спадковим відсутністю тимуса (вилочкової залози).
Численні досліди, проведені на тваринах і на людині, дають можливість порівняти цінність різних комбінацій препаратів, щоб виявити ті з них, що максимально збільшують протипухлинну дію і не дуже токсичні. Як і при променевої терапії, вчені прагнуть комбінувати препарати, які гальмують відновлення ДНК, з препаратами, які руйнують ДНК. Деякі ліки збільшують проникність клітин для інших, що дозволяє комбінувати їх в певній послідовності. Хіміки намагаються поєднувати ліки з полинуклеотидами, які вибірково доставляють їх до пухлинних клітин. Різні хімічні речовини, самі по собі не впливають на пухлину, підвищують дію активних препаратів двояким шляхом: або за рахунок посилення кровообігу в пухлині при застосуванні протипухлинних препаратів, або за рахунок збільшення чутливості до них клітин. Нещодавно було помічено, що при підвищенні температури пухлини вплив на неї ліків значно посилюється.
Ефективність більшості препаратів обумовлена стадією митотического циклу клітин пухлини в момент їх введення. Тому є принципова можливість підбирати препарати з урахуванням клітинної кінетики кожної пухлини (т. Е. Того, в якій стадії циклу знаходяться популяції клітин). Ці дані отримують не тільки за результатами досліджень міченими атомами попередників ДНК, але і при вивченні певних ферментів, зокрема полімерази, і виявленні певного стану ядра (званого премітотіческім).
У разі гормонотерапії або експериментів з гормонами шляхом втручання в діяльність ендокринних залоз ефект лікування залежить від виявлення рецепторів гормонів на ракових клітинах. Добре відомі рецептори жіночих статевих гормонів, вивчаються і інші рецептори.
Однак тільки передбачити ефект хіміотерапії недостатньо, щоб його закріпити або видозмінити, необхідно знати про його кількісних результатах- це нелегко в разі глибоко розташованих пухлин, обсяг яких визначити не можна. Дослідники намагаються виявити маркери руйнування клітин, серед яких вміст в крові деяких поліамінів здається одним з найбільш обіцяють.
Наукові дослідження не обмежуються виявленням нових засобів і їх комбінацій, вони стосуються також пошуку найкращих методів їх застосування. Досліди, проведені на культурах клітин, показали, що деякі пухлинні клітини гинуть лише при певній концентрації препарату. Однак після введення в організм препарат зазнає певних змін в залежності від способу застосування, а також від тих тканин і рідин, в які він потрапляє. Фармакокінетика - новий розділ медицини, що вивчає долю фармакологічних препаратів в організмі людини і тварин. Подальшим розвитком цієї дисципліни є фармакосімуляція, яка стала можливою завдяки електронно-обчислювальної техніки. Суть її зводиться до того, щоб запросити в ЕОМ, в чиїй пам`яті зберігається математична модель, заснована на даних фармакокінетики, докладні дані про патологічний процес у хворого, а також прогноз поведінки препарату і метаболітів в тканинах з часом і, отже, отримати прогноз можливого позитивного і токсичного його дії. В майбутньому знайдуть застосування лише такі схеми лікування, для яких розглянутий метод визначить максимальну ефективність при мінімальному ризику. І якщо сьогодні немає такого літака, політ якого не був би відрепетирувані заздалегідь, то завтра не буде хворого на рак, лікування якого не було б попередньо змодельовано.
Дуже важливо передбачити не тільки позитивну дію, але і токсичний ефект і результати застосування ліків. Лікування кожного хворого має будуватися за індивідуальною схемою, отриманої за допомогою ЕОМ з урахуванням умов даного хворого з урахуванням його сьогодення і минулого. Серед токсичних наслідків можна назвати недостатність вироблення кістковим мозком кровотворних клітин, стерильність і мутації під впливом деяких препаратів, які є мутагенами, що може підвищити ризик появи вторинного раку і передачі його потомству. Ось чому слід надзвичайно обережно ставитися до застосування деяких ліків, які примножують в цьому плані свою дію (по крайней мере, для хворих певних вікових категорій).
Імунотерапія, яка налічує всього два десятка років від роду, поки отримала менше поширення, ніж хіміотерапія. Але вона впевнено просувається вперед, особливо з тих пір, як американські вчені довели її ефективність. У Національному інституті раку США імунотерапія отримала повне прізнаніе- створено безліч груп, які накопичують наукові дані і клінічні результати, важливі для розвитку цього нового протипухлинного зброї.
В даний час адаптивна імунотерапія, здійснювана пересадкою кісткового мозку, дозволяє рятувати до 20% хворих на лейкоз, стійкими до інших методів лікування. Однак лімфоцити трансплантата діють не тільки проти лёйкозних клітин, але і вступають у взаємодію з нормальними антигенами, що викликає вторинне захворювання, назване «реакцією трансплантата проти реципієнта». Це ускладнення послужило предметом важливих досліджень, спрямованих на посилення толерантності лімфоцитів до хозяіну- реципієнту і агресивності їх проти лейкозних клітин, які нам вдалося провести разом з Ольгою Халле-Панненко.
Пасивна імунотерапія, при якій використовують антитіла проти пухлинних агентів, по-моєму, ще не привернула до себе достатньої уваги дослідників. Її вивчення не вийшло за рамки експерименту, в якому Мотта зумів отримати антитіла, дуже активні проти пухлинних антигенів і пасивні до нормальних антигенів ракових клітин (останні використовувалися для імунізації донорів при отриманні антитіл).
Основна увага дослідників і лікарів зосереджено на активної імунотерапії.
В області неспецифічного втручання в імунні реакції більшість дослідників продовжують працювати з БЦЖ, найефективнішим ад`ювантом: визначають параметри її протипухлинної ефективності, аналізують механізм її дії, готують екстракти з мембран бактерій і порівнюють їх активність в залежності від способу екстрагування. Деякі дослідники звернулися до інших Ад`ювант, зокрема Коринебактерії, бруцел іполінуклеотідов.
В області специфічної імунотерапії переслідуються насамперед дві мети. Перша полягає в тому, щоб змусити ракові клітини стати більш імуногенними, т. Е. Здатними викликати більш інтенсивні імунні реакції. Для цього деякі дослідники обробляють клітини ферментами, які протруюють поверхню клітин і тим самим вивільняють антигени. Інші заражають клітини вірусами або обробляють їх хімічними речовинами, що змінюють співвідношення між нормальними і пухлинними антигенами. Нарешті, треті схрещують ці клітини з клітинами інших видів для посилення їх імуногенності.
Друга мета полягає в тому, щоб виділити і очистити пухлинні антигени. Однак ці розчинні антигени можуть однаково успішно як стимулювати лімфоцити в потрібному напрямку, так і блокувати зони їх распознаванія- це робить їх індиферентними до живих пухлинних клітин, які вони покликані зруйнувати. Крім того, вони здатні утворювати з антитілами комплекси, що блокують імунні реакції (див. Гл. 7).
Розширюються клінічні випробування активної імунотерапії, пов`язані з вивченням ефективності різних ад`ювантів і доцільності їх поєднання з модифікованими або незміненими пухлинними клітинами або з очищеними пухлинними антигенами.
На тварин і людину розробляються тести, що дозволяють з`ясувати, як впливає на імунну профіль лікування, спрямоване на посилення або відновлення імунітету у хворих, які його практично позбулися. Тести стосуються як загальних реакцій, так і специфічних відповідей на пухлинні антигени.
На людину (в клініці) і на тварин (експериментально) вивчаються різні стратегічні комбінації згаданих коштів, зокрема хіміотерапії та імунотерапії, після хірургічного видалення або місцевого знищення різних пухлин в результаті опромінення. Проводяться численні випробування, в тому числі послідовне застосування хіміотерапії і імунотерапії при солідних пухлинах після їх місцевого лікування. Деякі дослідники вивчають також перспективи застосування імунотерапії перед опроміненням або хірургічною операцією.
З появою можливості додаткового лікування, переслідує ліквідацію невидимих, клінічно себе не виявляють залишків віддаленої або зруйнованої при первинному впливі злоякісної пухлини, почалися дослідження, пов`язані з виявленням таких «субклинических» вогнищ пухлинного росту. Добре відомо, що, чим раніше розпочати лікування, тим краще результат. Тож не дивно, що вказаний пошук поширюється на дослідження методів розпізнавання злоякісних пухлин в доклінічній стадії в цілому.
Пошук міток (маркерів) для виявлення пухлинних клітин проводиться в різних напрямках. Одні вчені досліджують імунологічні тести, намагаючись виявити або протипухлинні антитіла, або пухлинні антигени (розчинні в сиворотке- найчутливішим з них є, як уже згадувалося, так званий канцер-ембріональний антиген), або комплекси антиген - антитіло. Інші використовують біологічні мітки, наприклад виявлення молекул, виділених пухлиною в кров (до їх числа відносяться поліаміни, гангліозиди, глікопротеїни, ферменти, лізоцим і т. Д.). У ряді досліджень вивчається поява гормонів, що утворюються поза залоз внутрішньої секреції (таких, як кальцитонін і простагландини). Однак більшість досліджень, якщо вони позитивні, свідчить про цалічіі значного числа пухлинних клітин, хоча сама пухлина ще не виявлена. Тому чутливість такого роду тестів необхідно підвищити.
Загальним для всіх лікарських засобів і методів є видалення пухлини або руйнування її клітин. Імунотерапія приваблює тим, що змушує здійснювати цей процес сам організм. Останнім часом з`явилися оригінальні напрямки досліджень, в корені відмінні від проведених раніше. Так, в крові хворих, чий кістковий мозок був зруйнований деякими протипухлинними препаратами, вчені виявили речовини, що перешкоджають поділу як пухлинних, так і нормальних клітин в тканинах, що мають в своєму складі багато диференційованих клітин, знайдені речовини, здатні диференціювати клітини шляхом інтегрування з генами , визначальними транскріпцію- такі прості речовини, як диметилсульфоксид, який використовується для збереження клітин при низьких температурах, і N-метілацетамід, здатні стимулювати відновлення нормального диференціювання недиференційованих ракових клітин.
Ці результати навряд чи здадуться дивними, якщо згадати дослідження тератоми, ембріональної пухлини, яка веде своє походження від мишей певного забарвлення, що володіють ферментом типу «а». При пересадці таких клітин в самій ранній стадії розвитку ембріонів мишей іншого забарвлення, що володіє ферментом типу «б», 10-30% тварин, які розвинулися з цих ембріонів, мали одну або кілька музичних тканин, що складаються одночасно з клітин господаря і клітин трансплантата (пухлинних клітин ). Отже, ембріональні ракові пухлини здатні диференціюватися в різні тканини, в тому числі нормальні. У таких випадках процес канцерогенезу є оборотним.
Деякі дослідники схрещують нормальні і ракові клітини і отримують клітини, що містять інформацію від обох типів, в тому числі про «нормальності», т. Е. Підпорядкуванні законам гомеостазу. Інші дослідники пішли ще далі: вони здійснюють передачу ДНК і навіть генів від бактеріальної клітини або вірусу іншій клітці: пересадка генів можлива у одноклітинних організмів. Не за горами день, коли вчені спробують пересадити пухлинних клітин гени, що кодують нормальна поведінка.
Не виключено, що деякі випадки рецидиву раку є не результат розмноження окремих клітин, що залишилися в організмі після лікування, а наслідок повторної індукції пухлини тим же канцерогенним агентом, який викликав первинну пухлину і який залишився в організмі. Ось чому представляє інтерес вивчення агентів, що перешкоджають проліферації вірусів, зокрема інтерферону. Грессер вивчає деякі речовини, що індукують в організмі виробництво інтерферону (полінуклеотіди), і агенти, які пригнічують зворотну транскриптазу (рифампіцин і конденсовані мінеральні іони Жасмена).
В даний час на мишах - носіях спонтанного вірусного лейкозу вивчається гіпотеза, згідно з якою досить тривала імунотерапія може служити імунної профілактикою раку, повторно індукованого залишилися канцерогенним агентом. Хіміотерапія, яка, ймовірно, сприяє руйнуванню дочти всіх клітин до такої міри, що захворювання не передається шляхом пересадки, викликає лише тимчасову ремісію, за якою слід рецидив. Імунотерапія ж призводить до повного одужання значного числа тварин. Припущення про те, що імунотерапія є своєрідною імунопрофілактикою нового виду лейкозу, що викликається одним і тим же вірусом, не позбавлене підстав.
Тут ми підійшли до проблеми профілактики, яка повинна будуватися лише на науковій основі.
