Живі канцерогени - досьє раку
Відео: Post-Mortem - мистецтво смерті: традиція фотографувати померлих як живих, моторошні фотографії
Живі організми, а саме деякі гельмінти, бактерії і віруси, можуть відігравати провідну роль в появі раку.
Шистосоми - найбільш драматичний приклад гельмінта, що сприяє розвитку злоякісних новоутворень. Вони викликають різні пошкодження внутрішніх органів в залежності від виду паразита. Зокрема, в Єгипті спостерігається шістосомний цистит, який дуже часто ускладнюється раком сечового міхура. І дійсно, це найбільш частий вид злоякісної пухлини серед населення даної країни: від шистосоматозу і викликаний ним раку залежить поки що не високий (50 років) прогноз життя єгиптян. Говорячи про це, ми маємо на увазі той факт, що запалення проявляє себе як попередник раку. Запалення сечового міхура не єдиний випадок хронічного запалення, що сприяє раку.
В принципі важливо виявити зв`язок між кількістю і співвідношенням різних бактерій в організмі або в деяких його анатомічних відділах, з одного боку, і частотою раку різних локалізацій, з іншого. Факти свідчать на користь можливого впливу стану кишкової флори на виникнення раку не тільки товстої кишки, але і молочної залози. Відзначено також зв`язок між інфекцією сечових шляхів і захворюваністю на рак шлунка. У першому випадку припускають, що кишкові бактерії виробляють канцерогени з харчових речовин і складових частин жовчі, у другому випадку можлива участь мікробів в перетворенні нітратів в нітрозаміни.
Екологічні спостереження послужили основою для вивчення радіаційного та хімічного канцерогенезу задовго до народження онкоепідеміологіі як медичної дисципліни. Тепер, через 75 років після того, як Боррелем була висловлена вірусна теорія канцерогенезу і пройшло понад 10 років з моменту активного її розвитку, епідеміологи все ще шукають докази участі вірусів в канцерогенезі.
Але вже сьогодні можна стверджувати, що деякі віруси, виділені від тварини або людини, є сильними канцерогенами для тварин, у яких вони обнаружени- віруси відіграють основну роль у спонтанному канцерогенезі цих та інших видів тварин. Розумно припустити, що віруси відіграють не менш важливу роль в канцерогенезі у людини. Поки ж досить достовірні дані про вірусному канцерогенезі стосуються тільки експериментів. Випередження експериментальними дослідженнями клінічних в цій області досить значно: відкриття першого відомого канцерогенного вірусу, вірусу лейкозу курей, відбулося на початку поточного століття.
Одні віруси викликають появу спонтанних пухлин, в більшості випадків злоякісних, інші - доброякісних пухлин (фібром і папілом). Одні пухлини утворюються у тварин, не підданих відбору за генетичними ознаками, інші - головним чином у тварин чистих ліній (рак молочної залози і лейкоз у мишей). Дія вірусів було розкрито впливом ультрафильтрата пухлинної тканини на здорових тварин. Пухлини з`являються тільки після більш-менш тривалого латентного періоду. У деяких випадках канцерогенний ефект не залежить від віку реципієнта. В інших же, зокрема при спонтанному лейкозі мишей, розвиток злоякісного захворювання відбувається тільки при зараженні відразу після народження особини. Це експериментальне спостереження дозволило припустити, що існують два типи передачі канцерогенних вірусів: горизонтальна, здійснювана різними носіями і діюча незалежно від віку реципієнта, і вертикальна, здійснювана тільки у новонароджених або плоду-її носії сперма, яйцеклітина і молоко.
Інші віруси нібито не поводяться як природні канцерогени. Вони були виділені від тварин різних видів, які є їх природними носіями, але в яких вони не проявляють канцерогенної дії, у всякому разі, спонтанного. Канцерогенами вони проявляють себе у інших видів тварин, особливо у хом`яків, якщо їх вводять цим піддослідним тваринам в перший день життя.
Вірус Епштейна - Барр (ЕБВ) має відношення до людини. У промислово розвинених країнах він відомий як збудник хвороби зі сприятливим прогнозом - інфекційного мононуклеозу. Вірус, поширений повсюдно, передається горизонтально, і практично все доросле населення має антитіла проти цього вірусу. Особливий інтерес до нього викликаний: встановленням його тісному зв`язку з двома злоякісними захворюваннями людини: лімфомою Беркітта в Африці і раком носоглотки на Далекому Сході. У культурі клітин ЕБВ трансформує лімфоцити людини-інфіковані клітини стають здатними нескінченно розмножуватися. Нарешті, вірус викликає у людиноподібних мавп злоякісну пухлину, лімфосаркому, дуже схожу з лімфомою Беркітта.
Два інших канцерогенних вірусу виділені з пухлин мавп. Один з них - вірус Каваками, інший отриманий з клітин пухлини людиноподібних мавп. Він викликає в культурі ембріональних клітин утворення вогнищ трансформації, а введений людиноподібним мавпам-розвиток пухлин. У дослідах з гібридизацією цих двох вірусів з ДНК нормальних клітин мавп не спостерігали возз`єднання генома вірусу і. клітини. Тому походження вірусів залишилося незрозумілим і виникло припущення про можливе інфікування мавп з іншого джерела вірусів (іншого виду тварин).
Крім канцерогенності, віруси, що володіють цією властивістю, були вивчені і класифіковані за низкою інших біологічних і структурних особливостей. Серед них хімічна структура генома вірусу.
За вказаною ознакою канцерогенні віруси відносяться до двох великих груп: ДНК-вірус і PH До-вірус, які в свою чергу поділяються на кілька підгруп. В електронному мікроскопі ці канцерогенні віруси виглядають як частки різного типу в залежності від того, яким є їх геном - ДНК або РНК.
Зупинимося на деяких поняттях, що відносяться до їх відмінності, подібності і взаєминам.
Відмінними ознаками деяких вірусів є їх поведінку і морфологія, причому деякі з них пов`язані з хімічною будовою, в той час як у інших така залежність не виявляється. ДНК-віруси здатні або зруйнувати, або змінити клітини, які вони інфікують. Як правило, в змінених клітинах розподіл вірусу припиняється (т. Е. Ці клітини не виробляють інфекційних вірусів), а наявність вірусної інформації виражається тільки появою нових антигенів (кодованих вірусним геномом). Різні канцерогенні ДНК-віруси істотно відрізняються один від одного морфологічними ознаками.
RHK-віруси * поводяться по-різному: вони не руйнують клітину- деякі з них трансформують її. Цикл розмноження вірусу може тривати безперервно і незалежно від клітинного ділення і закінчуватися утворенням нових вірусних частинок. Канцерогенність вірусу РНК зазвичай досить слабка. Вона яскравіше проявляється при індукції сарком і слабкіше - при розвитку лейкозу. На відміну від ДНК-вірусів РНК-віруси досить схожі між собою під електронним мікроскопом, що не завадило Вілему Бернару розрізнити три типи частинок А, В і С по їх зовнішньому вигляду, який визначається за допомогою електронного мікроскопа.
* РНК-віруси, що викликають розвиток пухлин у тварин і, можливо, у людини, прийнято позначати як онкорнавіруси.- Прим. ред.
Спочатку припускали, що частинки являють собою три послідовні стадії розвитку. Насправді ж, якщо частинки А (Інтрацитоплазматичні) і В - суть послідовні форми розвитку вірусу пухлини молочної залози миші, то частинки С, що викликають лейкози і саркоми, що не мають ніяких родинних зв`язків з двома попередніми.
Серед ДНК і РНК-вірусів є і такі, які не можуть закінчувати цикл свого розвитку освітою повних вірусних частинок. Їх називають дефектними. Деякі РНК-віруси, зокрема викликають саркому, потребують у допоміжному вірус, званому «хелпер», а саме вірус лейкозу, який забезпечує вірус саркоми поруч молекул для побудови мембрани.
Ці дані викладені в численних роботах, присвячених канцерогенним вірусам. Тільки один вірус названий як імовірно викликає злоякісну пухлину у людини - вірус Епштейна - Барр. Існують, однак, і інші віруси, що вважаються (або не зважають) типовими канцерогенами. Їх можлива роль в канцерогенезі у людини заслуговує на увагу. Я буду класифікувати їх по геному ДНК або РНК, а також в залежності від того, виділено їх від людини або від тварин.
Серед ДНК-вірусів, виділених від людини, «кандидат номер один» в групу вірусів, що мають етіологічнезначення в канцерогенезі, вірус Епштейна - Барр (ЕБВ), належить до сімейства вірусів герпесу. Підозри з`явилися тоді, коли ЕБВ був виявлений в культурі клітин лімфоми Беркітта. В Африці у більшості хворих з цим захворюванням шукали і виявили високий рівень антитіл в крові. Зовсім недавно в ДНК пухлинних клітин була виявлена ДНК вірусу. Одночасно було показано, що клітини пухлини несли на собі антигени, характерні саме для цього вірусу. Більшість робіт виконано Джорджем Клейном (Стокгольм).
На Далекому Сході, як показав де Те, хворі на рак носоглотки також мають підвищений рівень антитіл проти ЕБВ, а наявність антигенів, пов`язаних з ним, було виявлено на ракових клітинах, які в даному випадку не є лімфоцитами, бо це пухлина ракова (т. Е . епітеліальна).
Ці дві пухлини не єдині захворювання, при яких постійно виявляється ЕБВ. На Заході у підлітків такий же вірус викликає доброякісне захворювання - інфекційний мононуклеоз. У хворих на мононуклеоз рівень антитіл, пов`язаних з наявністю вірусу, різко підвищується, а потім швидко знижується. У той же час у більшості людей на всіх континентах є слабкий титр таких антитіл: це говорить про те, що вони були в контакті з ЕБВ.
Таким чином, якщо припустити, що ЕБВ є канцерогенним для людини, факт його повсюдного поширення свідчить про те, що для виникнення пухлини під впливом цього вірусу потрібні додаткові умови. В Африці географічне збіг зон малярії і лімфоми Беркітта дозволило припустити, що додатковим фактором є малярія.
Але не тільки ЕБВ з сімейства вірусів герпесу підозрюється в якості причини появи раку у людини. Вірус herpes simplex 2, що викликає гостру канділлому статевих органів, виявлений в культурі клітин раку шийки матки. Виявлено високий рівень антитіл проти цього вірусу в крові пацієнток, хворих на рак шийки матки навіть в його початковій стадії. Відзначено також, що жінки, які мають такі антитіла, хворіють частіше, ніж ті, хто їх не має. Цей вірус трансформує нормальні клітини хом`яків в культурі тканини і викликає рак шийки матки у макак резусів. Щоб закінчити обговорення вірусів групи герпес, я висловлю таку гіпотезу, засновану на епідеміологічному дослідженні: зараження жінки вітряною віспою під час вагітності могло б підвищити ризик появи раку у дитини.
Серед інших ДНК-вірусів, виділених від людини, заслуговують розгляду три групи: аденовіруси- віруси, що викликають бородавки, і вірус гепатиту В, або «австралійський антиген». Відомо, що аденовіруси людини викликають рак у хом`яків, але пошуки самих вірусів або антитіл проти них, проведені у онкологічних хворих, не увінчалися успіхом. Є віруси, відомі тим, що вони викликають появу бородавок, але немає даних, що дозволяють з упевненістю говорити про те, що вони викликають рак у людей. Нарешті, вірус гепатиту В був запідозрений в тому, що він викликає рак печінки тільки у жителів Африки (де його антиген частіше виявляється у хворих на рак печінки). Підозрюють також, що вірус викликає лейкоз (як вважають, лейкоз пов`язаний зі стійкістю вірусу, що передається найчастіше при переливанні крові). Тут необхідно нагадати, що вірусний гепатит може ускладнюватися хворобою кісткового мозку - аплазией, т. Е. Зникненням клітин - продуцентів крові-ця хвороба сама по собі іноді ускладнюється лейкозом.
Серед ДНК-вірусів, виділених від тварин, необхідно розглянути три в зв`язку з їх можливою роллю в канцерогенезі людини: мавпячий паповавирусов SV-40, мавпячий поксвирусов Яба і герпесний вірус птахів, збудник хвороби Марека (хвороби курей, подібна до лімфомою Беркітта у людини) .
Перші побоювання, що у людини можуть з`явитися пухлини через інфікування вірусом SV-40, з`явилися тоді, коли вчені зрозуміли, що перша партія вакцини проти поліомієліту була заражена, тому що для її виробництва використовувалася культура клітин тканини мавп. Вакциновані діти обстежувалися в динаміці з пристрастю, і, хоча у них знаходили антитіла проти вірусу SV-40, злоякісних новоутворень, в походженні яких можна було б звинуватити цей вірус, на щастя, не виникло. Однак питання залишається відкритим, так як ретроспективні дослідження виявили незвичайно високе число пухлин мозку у дітей, чиї матері були вакциновані в період вагітності. Дослідження ж австралійських вчених показали більш високу частоту пухлин у дітей, вакцинованих проти поліомієліту, ніж у невакцинованих дітей. Зауважимо, що SV-40 трансформує клітини людини в культурі тканин.
Вірус Яба викликає невеликі пухлини, так звані гістіоцитоми, у мавп. У людини вони з`являються і зникають.
Що стосується вірусу хвороби Марека, який міг би заражати осіб, які працюють з домашньою птицею і продуктами харчування з птахів, то зв`язок його з пухлинами людини не виявлено.
Деякі РНК-віруси, виділені від людини, звернули на себе увагу епідеміологів і біологів. Їх цікавить, наприклад, питання: чи не підвищує чи миксовирус, зокрема грипу, коли він інфікує плід в утробі матері, ризик, що діти захворіють на лейкоз? Особливо наполегливо досліджуються канцерогенні РНК-віруси при пухлинах людини, що відповідають трьом типам злоякісних захворювань, що викликаються вірусами у мишей та інших тварин: лейкозу, саркома і раку молочної залози.
Нещодавно викликали великий інтерес два види біохімічних експериментів, які, проте, не дозволили проблему. У першій серії експериментів була зроблена спроба знайти у суспензії клітин великі частки РНК, що мають характерні фізико-хімічні особливості і вступають у взаємодію зі зворотним транскриптазой (про це фермент ми говорили в гл. 1). Зворотній транскриптаза здійснює побудова молекули ДНК (на матриці РНК), яка в свою чергу може стимулювати формування нових частинок РНК-вірусу. Друга серія дослідів стосувалася використання методу гібридизації для виявлення в ДНК клітини ділянок, однакових з ділянками ДНК вірусів. Під час цих експериментів відбувалося з`єднання двох молекулярних ланцюгів, якщо їх підстави доповнюють один одного.
Завдяки експериментам, користь яких була підтверджена моделями Гарел Гупперта і Фанні Лакур, різні колективи вчених, зокрема Спігелмена, Мака і Гало в США і Буарон і Тавітіана у Франції, довели існування частинок 70S зі зворотним транскриптазой при різних лейкозах у людини. У той же час ці частинки, що знаходяться в пухлинних клітинах людей, мають схожі ділянки чергування амінокислот з двома канцерогенними вірусами мавп (V. М. S. S. V. і G. A. L. V.) і з вірусами, що викликають лейкоз у мишей.
Той. факт, що в молоці жінок, які мають високий ризик захворіти на рак молочної залози (як, наприклад, в релігійній громаді Парс в Бомбеї) виявлені (Муром) частки В, схожі на, які призводять до пухлини молочної залози у мишей, а також експерименти Спігелмена і пошуки зворотної транскриптази, вселяють надію на швидкий прогрес у вивченні вірусного походження раку молочної залози у людини. У жіночому молоці були знайдені антигени, подібні з вірусними антигенами, які спостерігаються в молочній залозі мишей. Знайдено також і згаданий вище фермент (зворотна транскриптаза). У молоці жінок виявлена велика кількість частинок, схожих з частинками В. Ці спостереження, а також результати дослідів з гібридизацією нуклеїнових кислот дозволяють думати, що пухлини молочної залози у людини можуть бути викликані вірусом РНК.
Незалежно від результатів дослідження можливого спорідненості РНК-вірусів людини і тварини велися епідеміологічні дослідження можливого канцерогенного впливу вірусів тварин на людину. З цією метою обстежилося кілька сотень ветеринарів, які лікували кішок, хворих на лейкоз. Відомо, що лейкоз викликається РНК-вірусом і може передаватися від однієї особини інший горизонтально, а також трансформувати клітини людини в культурі тканини. Дані обстеження виявилися негативними. Аналогічні результати дали роботи, проведені з канцерогенними РНК-вірусами мишей, корів і курей.
