Великий безлад - досьє раку

Відео: Борис Увайдов - До всіх хто не хоче загинути від раку

Відео: Україна, ДНР 19.11.2016 півень КИЇВСЬКОЇ хунти, РАДИ І ВЛАДИ ЗА 23 РОКИ "ПОСТАВИЛИ НА РАК" ВСЮ УКРАЇНУ

глава 6
ВЕЛИКИЙ безлад
Будь-яка теорія хороша тільки тоді, коли вона тягне за собою не відпочинок, а ще більший труд.
Андре Жид
Я розповів про багатьох агентів і факторах канцерогенезу, не розкриваючи детально механізму їх дії. Для більшої ясності вони були розглянуті окремо, хоча насправді в появі одного і того ж типу злоякісної пухлини часто виявляється роль кількох з них.
Наведені вище приклади і підкріплюють їх судження показують, що все канцерогенні фактори діють не в один і той же час на одні і ті ж структури організму і однаковим способом: один і той же фактор може діяти в різні моменти, на різні структури організму і по- різному.
Виділяють наступні стадії канцерогенезу: так зване озлокачествление або трансформацію однієї клітини і розмноження цієї клітини, що відбувається при сприятливих обставинах (це дає початок клону). Остання стадія називається активацією
Місцем дії є клітина, яка зазнає злоякісне переродження, і організм, де зароджується і розвивається пухлина.
Вивчення найтонших механізмів дії різних канцерогенних чинників, одиничних або множинних, на генезі одного і того ж типу злоякісної пухлини дозволяє встановити, що одні фактори безпосередньо викликають трансформацію клітин, в той час як інші діють опосередковано, сприяючи або перешкоджаючи як трансформації, так і активації трансформованих клітин.

Автор вживає термін «зростання - просування», але в вітчизняну медичну літературу давно увійшли наступні позначення етапів малігнізації, запропоновані акад. АН УРСР Р. Е. Кавецьким: трансформація, активація, прогрессія.- Прим. ред.

Для ясності розглянемо послідовно обидва етапи малігнізації: трансформацію і активацію. Я постараюся уточнити місце для вкладання та механізми дії різних факторів у формуванні різних типів пухлин.
Відмінності в дії канцерогенних факторів на трансформацію і активацію зростання теоретично вдалося встановити, завдяки дослідженням трансформації в культурі тканини. Трансформація означає придбання нормальними культивованими клітинами ознак і властивостей злоякісних клітин, серед яких найбільш характерними є втрата контактного гальмування і освіти відокремлених вогнищ.
Трансформація культивованих клітин, відкрита Каррелем в 1924 р, була підтверджена численними дослідженнями процесу злоякісного переродження клітин під впливом декількох типів ДНК-вірусів (поліоми, SV-40 і аденовіруси) і РНК-вірусів, що викликають саркоми. Вона була також здійснена за допомогою хімічних канцерогенів, зокрема вуглеводнів, і при опроміненні клітин.
Таким чином, можна було б зробити висновок про прямому трансформують вплив цих трьох впливів, якби не спостерігалося, що злоякісна трансформація в культурі може виникати і спонтанно, коли досліди ставляться на клітинах тварин. Напрошується питання: чи не були в таких випадках середовище Культура або клітини забруднені одним з названих вище канцерогенів (вірусами, хімічними речовинами) або взагалі будь-яким невідомим канцерогеном? Більш того, невже штучні умови культури і середовища, де не вистачає елементів, які забезпечують гомеостаз організму, є недостатніми для такої трансформації? Були виявлені деякі фактори, що сприяють або перешкоджають їй і таким чином теж діють на клітинному рівні. Зокрема, маються на увазі генетичні фактори: культура клітин хом`яків або щурів трансформується повільніше, ніж культура клітин мишей. Клітини сполучної тканини (фібробласти), взяті від носіїв хромосомної аномалії, при культивуванні більш сприйнятливі до трансформації канцерогенним вірусом, ніж нормальні фібробласти.
В цілому злоякісна трансформація в культурі тканини не дозволяє досить просто, ясно і повністю виявити роль викликають її чинників. Незважаючи на це, даний метод дуже вплинув на формування сучасних поглядів і гіпотез, що відносяться до явищ, пов`язаних з етапом трансформації.
Ознаки та свбйства трансформованої клітини передаються її потомству. Це означає, що саме в геномі слід шукати можливі одиничні або множинні заворушення, що визначають злоякісний характер клітин. Таким чином, трансформацію клітин під впливом різних факторів і при різних видах канцерогенезу можна пояснювати впливом на геном.
Ймовірно, пряму дію іонізуючого випромінювання викликає серед інших пошкодження генома, т. Е. ДНК. Це відбувається при виникненні злоякісних пухлин в певних анатомічних зонах після місцевого опромінення, наприклад при деяких злоякісних пухлинах шкіри і кісток. Пошкодження нагадує соматичну мутацію. Залежно від ступеня розвитку вона може проявлятися хромосомної аномалією.
Як вважають, прямим впливом на ДНК пояснюється і канцерогенну дію деяких хімічних сполук, настільки ж мутагенних, що і іонізуюче випромінювання. Була показана схожість хімічних структур деяких вуглеводнів (таких, як дібензпірен) з хімічною структурою деяких ділянок молекули ДНК, що може пояснити їх взаємозв`язок.
Зрозуміло, для аналізу фактів необхідні численні дослідження кожного канцерогену, кожного з відомих або передбачуваних механізмів його дії і їх можливих комбінацій.
Трансформує здатність канцерогенних вірусів пояснюється також їх дією на геном клітини.
Досліди з канцерогенними ДНК-вірусами (поліоми і SV-40) показали, що трансформація клітин під впливом цих вірусів відбувається поетапно: перший етап - впровадження вірусної ДНК в ДНК клітини (число молекул вірусної ДНК тут обмежено) - другий - прояв трансформують функцій вірусу. Зауважимо, що функції тільки декількох генів вірусу переписуються на інформаційну РНК. Нас цікавить головним чином наступне: який або які гени з тих, що діють в трансформованих клітинах, визначають трансформацію? Що заважає трансформованим клітинам бути чутливими до тих факторів навколишнього середовища, які контролюють розмноження або диференціювання нормальних клітин? Поки що не вдається визначити основні генетичні функції вірусів. Однак дві з них здаються важливими: функція, яка визначає фізіологічні зміни поверхні (постійно відбуваються в трансформованих клітинах), і функція, яка викликає в клітинах, що знаходяться в стані спокою, подвоєння ДНК.
Що стосується канцерогенних РНК-вірусів, то тут становище зовсім інше: немає необхідності в будь-якої зв`язку між вірусної РНК і складовими елементами клітини. Судячи з усього, сталість союзу клітина - вірус забезпечується тільки двома циклами розмноження (до того ж незалежними) клітини і вірусної РНК, одноцепочечной у канцерогенних вірусів з високим молекулярною вагою. У РНК-віруси міститься значно більше генів, ніж у дрібних ДНК-віруси (наприклад, вірус поліоми), а їх генетична структура набагато складніше.
Мабуть, РНК-віруси діють на геном клітини інакше, ніж ДНК-віруси. Зовсім недавно на основі більш ранніх відкриттів вдалося висунути задовільну гіпотезу про механізм непрямого привнесення в геном клітини інформації, одержуваної від вірусу.
Про це проникненні копії ДНК вірусної РНК в ДНК клітини говорилося в гл. 1 і 4, де викладалися відкриття Теміном і Балтімором зворотної транскриптази, а також Хіллом і Хілловой здатності відтворення вірусів в нормальних клітинах, яка їм передається в культурі трансформованих ДНК-вірусом клітин. Саме так згадані вище вчені нашого інституту, використовуючи ДНК, трансформували нормальні клітини.
Для пояснення складного механізму трансформації клітин PH К-вірусами було запропоновано дві теорії: теорія Темина (протовірусная) і теорія Хюбнера (онкогенна).
Згідно з першою, всі частинки С РНК-вірусу утворюються шляхом копіювання сегмента ДНК генома клітини. Як вже говорилося вище, такі частинки називаються провірусами, оскільки вони можуть проникати в інші клітини. Так як провірус має зворотну транскриптазу, він здатний не тільки викликати проникнення копії ДНК в свою РНК в геном інших клітин (що пояснює повсюдність цих вірусів, значення яких я підкреслював в гл. 4), а й розмножувати там свою інформацію (феномен генетичного посилення) . РНК-віруси, які викликають канцерогенез, в процесі еволюції утворилися з частинок С, похідних провірусов- трансформує генетична інформація останніх була придбана в геномі, злоякісної клітини або в результаті прямої мутації вірусного генома. Як вважає Тьомін, злоякісна пухлина продукує канцерогенні віруси.
За теорією Хюбнера, всі клітини несуть в собі у вигляді провируса Темина повну генетичну інформацію канцерогенного вірусу РНК, але цей провірус утворений безліччю генів, що кодують утворення нуклеїнової кислоти вірусних частинок, а також виробництво їх інших складових частин, в тому числі антигенів, і, нарешті , трансформацію. Хюбнер назвав гени, що кодують виробництво вірусу і злоякісну трансформацію клітин, відповідно віроген і онкоген. Згідно з його теорією, трансформація можлива тільки під впливом онкогена, який, в свою чергу, з`являється виключно під впливом інших, які не вірусних канцерогенного впливу.
Якщо має місце четверта група чинників, що діють на геном клітини і надають прямий або непрямий канцерогенний ефект, то це, безумовно, генетичні чинники. Вони можуть бути спадковими або вродженими, що, взагалі кажучи, не обов`язково. Ми вже згадували в Як найбільш яскравий приклад спадкового чинника філадельфійську хромосому Phi. Серед успадкованих генетичних факторів слід також назвати хромосомну аномалію - трисомії 21, причинно пов`язану з хворобою Дауна. Я вже зазначав, що хворі на цю недугу в 20 разів частіше уражаються лейкозом, ніж здорові люди. Інші спадкові чинники онкогенеза не супроводжуються явними змінами хромосом.
Для ілюстрації наведу генетичну основу схильності до ретинобластоме у людини, яка, мабуть, пов`язана лише з одним: геном. Виникає резонне питання: чи є аномалія генома безпосередньою причиною переродження клітин або вона тільки сприяє дії інших факторів, зокрема вірусу? Правомочність останнього припущення доведена в дослідах з культурою клітин. Зауважимо, однак, що іонізуюче випромінювання, як і канцерогенні віруси, здатне викликати порушення хромосом.
І ще одне питання: чи діють гормони на генетичний апарат клітини? Як показали новітні дослідження, передміхурова залоза - один з чутливих до чоловічого статевого гормону органів - розщеплює його на дві фракції (див. Гл. 1). Одна з них стимулює функції залози, інша - розмноження клітини. Нелегко сприйняти ідею про те, що всього один гормон здатний впливати в геномі на дві настільки різні функції. Однак ця новітня концепція є досить прийнятною.
Отже, підсумуємо чинники, які, як здається, здатні трансформувати клітини: це випромінювання, деякі хімічні речовини, віруси, зміни геному, гормони. Чи можна, спираючись на це, сказати, що існує, щонайменше, п`ять різновидів злоякісних пухлин, що відповідають типу трансформує агента? Чи не викликаються пухлини одним і тим же способом, зокрема включенням вірусу в геном, який ніколи не можна повністю виключити при трансформації клітин під впливом інших канцерогенів? Встановлено, що лейкоз, викликаний тотальним опроміненням мишей лінії С57В16, передається вірусом. Як відзначають вчені, трансформація під впливом канцерогенних ДНК-вірусів вимагає певного стану клітин. По-перше, ДНК клітини повинна перебувати в стані подвоєння, що може полегшити впровадження в неї вірусної ДНК. Цим пояснюється не тільки роль канцерогенних факторів (зокрема, гормонів), дія яких заснована на стимуляції розмноження клітин чутливої до них тканини, але і роль деяких впливів, що руйнують клітини (наприклад, випромінювання), оскільки виснаження, яке вони викликають, супроводжується компенсаторним розмноженням . По-друге, включення вірусної ДНК в ДНК клітини може відбуватися при її пошкодженні. Відомо, що агенти, що викликають пошкодження ДНК (випромінювання і деякі хімічні канцерогени), підвищують ймовірність трансформації. Відомо також, що при деяких генетичних хворобах клітини схильні до трансформації.
• Так ми прийшли до наступного поняттю: множинні відомі фактори канцерогенезу зазвичай викликають те, що Оберлінг називав «порушенням фундаментального механізму життя», а з позицій молекулярної генетики може бути тільки пошкодженням геному клітини. Чи викликають ці ушкодження генетичні аномалії або різні аномалії призводять до аналогічних функціональних порушень? Можливо, пошкодження, що викликає трансформацію, є прерогативою вірусів, тоді як інші канцерогенні впливу тільки сприяють впровадженню в геном клітини вірусної ДНК або ДНК, яка копіює вірусну РНК. Незважаючи на те, що на користь цієї теорії надходить чимало нових аргументів, сьогодні вона залишається лише гіпотезою.
Хюбнер запропонував іншу теорію: будь-яка спонтанна пухлина повинна викликатися РНК-вірусами, що передаються вертикально (т. Е. Від батьків до дітей, як це було показано на мишах при спонтанному лейкозі і раку молочної залози), і в прихованій формі. Хюбнер робить обмовку, що багато ДНК-віруси, відомі як канцерогени в лабораторних умовах (аденовіруси, поліоми), не викликають спонтанно пухлини, ймовірно, тому, що їх горизонтальна передача викликає імунний захист. Як підкреслює автор теорії, вивчені за допомогою електронного мікроскопа частки канцерогенного РНК-вірусу були виявлені у численних видів як здорових тварин, так і хворих на злоякісні пухлини, причому в трансформованих і нормальних клітинах. У дослідах на мишах були виявлені різні варіанти прояву вірусного генома в залежності від часу. Так, в клітинах, що не зазнали злоякісної трансформації і, за даними електронної мікроскопії, що не містили вірусних частинок, виявлений специфічний антиген. У тварин, які не уражених злоякісним захворюванням у вигляді лейкозу або саркоми, знаходять в здорових клітинах частки С. Хюбнер вважає, що злоякісна трансформація клітин завжди виникає під впливом РНК-вірусу.
Інші канцерогенні фактори, зокрема інші віруси, тільки сприяють, активізації вірусного генома, що паразитує в кле, ТКЕ. Вертикальна передача інформації за допомогою ДНК і можлива синхронізація подвоєння геному клітини з подвоєнням генома вірусу підтверджують правильність терміна «онкогенний» вірус, запропонованого Хюбнером.
Тим часом ця теорія, як і теорія Темина, ще чекає свого докази. Їй закидають в докір, зокрема, відсутність або рідкісне виявлення вірусів в клітинах деяких видів тварин (собаки), по крайней мере, до теперішнього часу. Суперечливим є і значення спостережуваних внутрішньоклітинних частинок. Більш того, їх виявлення за допомогою електронного мікроскопа або в результаті імунних реакцій не доводить, що саме вони - причина злоякісної трансформації клітин. Нарешті, деякі види тварин були б в дуже несприятливих умовах природного відбору, який протидіяв би збереженню виду, будь РНК-віруси повсюдно канцерогенними, що ведуть до захворювань зі смертельним результатом.
Однак недавні спостереження Стеліна дають потужну підтримку теорії Хюбнера: Стелін ізолював в клітці, трансформованої саркоматогенним вірусом птахів, ділянка ДНК, специфічно пов`язаний з саркомою, який він назвав ген «Сарк». За спостереженнями вченого, ця ділянка ДНК є також в нормальних клітинах курей, але не переписується на РНК навпаки, як тільки викликають пухлину хімічним канцерогеном, пухлинні клітини тваринного переписують ген «Сарк».
І вже зовсім недавно Аццароне показав, що фібробласти шкіри хворого на рак легені спонтанно трансформуються в культурі тканини, тоді як фібробласти здорової людини не трансформуються. Можливо, ці результати свідчать на користь теорії Хюбнера.