Імунний нагляд? - досьє раку
Відео: Рак щитовидної залози - Симптоми і Лікування!
Відео: Лімфоцити і онко клітини
У книгах, подарованих нам сером Макфарланом Бернетом, які характеризують його швидше як ученого: філософа, йдеться про те, що наш імунний механізм подібно службі безпеки здійснює в організмі нагляд за освітою злоякісних пухлин.
Але, хоча ця теорія і може заспокоїти тих, хто надмірно боїться цього захворювання, я не стану обговорювати її умоглядно, бо таким способом можна скільки-небудь серйозно ставити біологічні проблеми. Я задам тільки одне питання, яке може обговорювати вчений: як же при наявності такого механізму може виникнути і розвинутися злоякісна пухлина?
При деяких обставинах пухлина, по своєму генетичному будові сумісна з реципієнтом, якому вона щеплена або у якого викликана канцерогенами, відторгається, її клітини знищуються.
Безсумнівно, імунні механізми втручаються в процес відторгнення, так як пригнічення цих механізмів (при видаленні тимуса, введення імунної сироватки, спрямованої проти лімфоцитів або хімічних речовин, які заважають цим клітинам ділитися, або при наявності спадкової аномалії імунної механізму) підвищує частоту приживлення трансплантата або виникнення пухлини. Якщо ж імунізувати господаря майбутньої пухлини клітинами, які несуть ті ж пухлинні антигени, що і вона сама, або очищеними пухлинними антигенами, частота приживлення трансплантатів та виникнення пухлин зменшиться.
При підшкірному введенні тваринам або людині препаратів з їх власних пухлин можна спостерігати реакцію гіперчутливості уповільненого типу (типу реакції Пірке або Манту, яка, як відомо, виявляє імунну чутливість до туберкуліну).
Мікроскопічне дослідження реактивного вузлика в шкірі, що виник на місці введення пухлинного препарату, а також пухлин на різних стадіях їх розвитку дозволяє виявити появу лімфоцитів, які трансформувалися в імунобласти і надалі в плазмоцити і макрофаги. Втім, виявлення великої кількості лімфоцитів в злоякісної пухлини, наприклад, молочної залози або при лімфогранулематозі є ознакою сприятливого перебігу хвороби, і навпаки.
Здатність усунення конкретної пухлини, що є у тварини, відкидає її спонтанно, можнр передати тварині, яке на це не здатне. Для цього останнім вводять або сироватку крові, т. Е. Антитіла, або, що набагато ефективніше, лімфоцити (з лімфатичних вузлів або селезінки) першої тварини.
Ці реакції можна відтворити в лабораторних умовах: ізольовані лімфоцити здатні вбити пухлинні клітини, проти яких вони сенсибілізовані. Проілюструємо нашу думку описом експерименту Хеллстрёмов (на жаль, його відтворюваність видається дещо спірною): пухлинні клітини, вирощені в пробірці, утворюють х колоній- суміш пухлинних клітин з лімфоцитами онкологічних хворих, взятими на початку розвитку хвороби, значно зменшує їх число. Якщо в пухлинні клітини ввести радіоактивний ізотоп, наприклад, хром-51, то гинуть в ході реакцій клітини звільняють ізотоп- останній вимірюють лічильниками радіоактивності, що дозволяє кількісно визначити токсичну здатність лімфоцитів (це так званий тест на лімфоцітотоксічность).
У реакціях відторгнення, чи відбуваються вони в організмі онкологічного хворого або відтворюються в лабораторних умовах, беруть участь всі категорії клітин: Т- і В-лімфоцити, К-клітини і макрофаги. Спори з приводу результатів викликані відмінністю природи пухлин, етапів їх розвитку в момент вивчення, використовуваних методів і техніки.
Той факт, що Т-лімфоцити при відторгненні пухлин відіграють вагому роль, підтверджений високою частотою виникнення злоякісних новоутворень у тварин (і у людей), позбавлених тимуса. Тваринам чистих ліній з населенням лімфоцитів, з якої вилучено Т-лімфоцити, не можна передати здатність відторгнення, якою володіють імунізовані тварини.
В-лімфоцити, перетворюючись в плазмоцити, виділяють антитіла, що викликають загибель тих пухлинних клітин, проти яких був імунізований донор. Ця реакція відбувається тільки в присутності комплементу. Антитіла транспортують комплемент до клітки - носію антигену, за наявністю якого вони розпізнаються. Комплемент фіксується на поверхні клітини-мішені. Реакція антиген - антитіло призводить до загибелі клітини в пробірці лише в присутності цього неспецифічного отрути. Однак в дослідах на тваринах пасивна імунізація шляхом введення антитіл рідко призводить до уповільнення росту пухлини.
У минулі десятиліття вчені відводили гуморального імунітету важливу роль у відторгненні клітин пухлини-зараз, після періоду відомого байдужості, антитіла повернули собі прихильність дослідників.
Роботи, пов`язані з клітинному імунітету, показали, що ні Т-, а К-клітини викликають загибель пухлинних елементів. Ці К-клітини діють тільки тоді, коли антитіла фіксовані на пухлинних елементах без комплементу.
Нам залишилося розглянути роль макрофагів. Їх виявлення в пухлинах вважається сприятливим ознакою, тоді як відсутність, навпаки, свідчить про несприятливий прогноз. При введенні макрофагів, отриманих від імунізованих до пухлини тварин, іншим тваринам вдається спостерігати пригнічення пухлинного росту. У тих випадках, коли макрофаги отримані від донорів, сенсибілізованих проти конкретної пухлини, вони можуть викликати загибель клітин цієї пухлини в пробірці.
Як було показано, описане дію макрофагів специфічно і може бути їм передано імунними лімфоцитами.) Носій цього феномена ( «озброєння») не встановлено (тим більше, що він може бути переданий в рівній мірі як Т-, так і В-лімфоцитами). «Озброєння» це специфічно тільки зовні - макрофаги з імунними лімфоцитами проти певної пухлини здатні викликати загибель не тільки цієї, а й інших пухлин або клітин, які мають різні антигени.
Багато факторів можуть якщо не озброїти (термін занадто конкретний), то, у всякому разі, активувати макрофаги, т. Е. Зробити їх активними проти всіх чужорідних для даного організму клітин. Така активація імунних реакцій відбувається під впливом деяких мікробів, а також складних або простих молекул. Ці мікробні тіла і речовина отримали назву ад`ювантов імунітету.
Як я вже згадував, сенсибілізовані лейкоцити виділяють ряд факторів. Два основних з них пригнічують (гнітючий фактор) і активують (активуючийчинник) макрофаги. Отже, імунний механізм рясно оснащений елементами - руйнівниками клітин пухлини. Звідки ж беруться сумніви щодо тієї чи іншої ролі кожного з цих правоохоронців, ролі, яку часто в різних лабораторіях розуміють по-різному? Основний аргумент можна пояснити експериментальними відмінностями - різницею часу дослідження ролі різних клітин в розвитку злоякісної пухлини. На думку багатьох фахівців, активність Т-лімфоцитів і К-клітин проявляється лише на початку розвитку пухлини і зникає, як тільки пухлина досягає певного обсягу. Після її видалення активність може знову виникнути. Як встановлено, це дійсно відбувається в періоди максимального дії К-клітин. Макрофаги також діють, але тільки в ті ж фази, що і інші клітини. Це означає, що існує механізм, який в певний момент еволюції пухлини може перешкодити імунних реакцій її зруйнувати.
Неодноразово робилися спроби пояснити, чому пухлина, яка з`явилася у людини або лабораторних тварин, зростає до його загибелі всупереч «силам безпеки», що складається, щонайменше, з чотирьох типів клітин і гуморальних факторів. Очевидно, «сили безпеки» організму можуть бути перекинуті, варто клітинам пухлини досягти достатньої чисельності. Цей імунний параліч пояснюється різними причинами.
У певні моменти розвитку пухлини з`являються клітини-супресори, макрофаги і Т-лімфоцити, які гальмують розмноження клітин-вбивць або продуцентів антитіл. Ці клітини зазвичай регулюють імунітет відповідно до процесів зворотної дії, про які говорилося вище. В даному випадку вони пригнічують реакцію проти пухлини і тим самим полегшують її зростання.
Наводилися й інші причини. Деякі з них пов`язані з власне клітинами пухлини. Їх поверхня оточена глікозаміногліканами і утворює гликокаликс - комплекс, який може приховувати пухлинні антигени. Останні під впливом антитіл можуть змінюватися. Після реакції з антитілами антигени мігрують і збираються на одному полюсі клітини, утворюючи «ковпак» - комплекси антиген - антитіло, з яких складається цей «ковпак», поглинаються самою клітиною (явище ендоцитозу), яка таким чином якийсь час позбавлена антигенів, а отже, не розпізнається імунною механізмом.
Кількість антигенів на поверхні клітин пухлини Варіює. Сильні антигени чутливіші до імунних реакцій на відміну від слабких. Тож не дивно, що останні виявляються предметом, відбору, а це робить пухлина все більш стійкою до імунних впливів.
Зараз увага імунологів особливо приваблює блокування імунних реакцій. Цей феномен можна продемонструвати наступною постановкою описаного вище досвіду Хельстрем. Беруть три посудини. У кожному з них вирощують культуру клітин пухлини, взятих від тварин-донорів. У перший посудину додають лімфоцити того ж тварини, у другій - його лімфоцити і сироватку крові, взяті в момент найбільшої прогресії пухлини, коли вона здається вийшла з-під імунного контролю. У третьому посудині міститься культура клітин без добавок. При підрахунку колоній клітин виявляється, що в другому і третьому судинах ріст клітин пухлини йде з однаковою інтенсивністю, тоді як в першому посудині, куди були додані тільки лімфоцити донора, це зростання не настільки інтенсивний. Отже, сироватка крові донора блокує стримуючий зростання дію лімфоцитів.
Цей досвід, хоча він і не був повторений у всіх лабораторіях, послужив поштовхом до численних досліджень феномена блокування імунних реакцій одним або декількома факторами сироватки з використанням інших методів і техніки.
Перш за все вчених цікавило питання, чи є в сироватці крові особливі антитіла, які здатні фіксуватися на антигени клітин пухлини без комплементу (через те, що їх будова неповне). Тим самим, на думку Вуазена, вони маскують антигени, не викликаючи їх загибелі, і блокують реакції розпізнавання, а значить, і імунні реакції.
Слідом за цим імунологи припустили наявність у сироватці антигену клітини пухлини, що відірвався від пухлинних клітин і циркулюючого в розчинній формі: він зустрічає лімфоцит, фіксується на локусе розпізнавання, який таким чином блокіруется- це щось і заважає розпізнати антигени клітин пухлини і виявляти ці клітини.
Сьогодні вчені все частіше звертаються до комплексам антиген - антитіло, які формуються в сироватці і які, як показав Болдуін, блокують клітини-мішені.
Описаний феномен надзвичайно важливий: очевидно, чим більший об`єм пухлини, тим більше пухлинних антигенів, вільних або зв`язаних, міститься в сироватці крові. Якщо це дійсно так, слід спробувати зменшити обсяг пухлини в будь-якому періоді її розвитку. В експерименті спостерігали, як після видалення пухлини та імунної стимуляції (про це докладніше йдеться в розділі про імунотерапії) в крові з`являється «деблокуючого» фактор, здатний специфічно нейтралізувати блокуючий фактор. Ймовірно, це просто антитіла.
Думаю, що з усього сказаного зрозуміло: феномен і механізм імунітет не служать просто і завжди на користь онкологічним хворим. Вони проявляють свою дію двояко: одне несприятливо для пухлини, інше, протилежне, пригнічує перше і тим самим полегшує її зростання. Образно імунний механізм можна представити у вигляді терезів з двома чашами: на одній - антирак, на іншій - прорак.
Спочатку чаша-антирак представлялася у вигляді носія Т-лімфоцитів і цитотоксичних антитіл, тоді як чаша-прорак містила фактори, що сприяють активності блокуючих елементів. Потім чаша-антирак збагатилася макрофагами, що діють специфічно ( «озброєні» макрофаги) або неспецифически ( «активовані» макрофаги), і К-клітинами, які діють тільки в присутності специфічних антитіл на клітини-мішені. Комерсант свою чергу, чаша-прорак поповнилася клітинами-супрессорами. Крім того, як з`ясувалося, що блокують фактори, мабуть, складаються з розчинних антитіл або комплексів антиген - антитіло, а не з вільних антитіл.
Поняття імунного «балансу», по суті справи, підводить підсумок спостереженнями, проведеними в ході лабораторних експериментів з клітинами. Результати досліджень, що ведуться безпосередньо на тварин - носіях пухлин і навіть на онкологічних хворих, при всій своїй недостатньою ясності і труднощі відтворення, як можна вважати, підтверджують феномен блокування імунних реакцій.
Значення цього та інших феноменів, які дозволяють розвинутися злоякісних пухлин і можуть бути розглянуті як ознаки «поразки» організму, виходять за межі проблем злоякісного росту і стосуються інших проблем. До них відносяться: по-перше, відсутність постійної і безперервної аутоиммунизации. (Антигени індивіда, циркулюючи в його крові, ймовірно, блокують його власні лімфоцити.) По-друге, відсутність реакції вагітної жінки на свій плід і плаценту, які, несучи антигени батька в такій самій кількості, як і матері, здавалося, повинні були б викликати імунні реакції відторгнення плаценти і плода як несумісні трансплантати. Можна вважати, що антигени батька, циркулюючи в крові матері, блокують її лімфоцити.
У зв`язку з цим мені хотілося б відзначити вагомий внесок онкології в ту частину імунології, яка, в числі інших, вивчає такі проблеми, як збереження цілісності організму і плода в утробі матері.
