Фізіологія і нейрогуморальна регуляція - захворювання підшлункової залози
ФІЗІОЛОГІЯ І НЕІРОГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЮВАННЯ підшлункової залози
Екзокринної функції
Екзокринної функції підшлункової залози має виключно важливою значення для травлення. Під впливом психічних аліментарних, гуморальних та інших подразників ПЖ синтезує і виділяє в дванадцятипалу кишку більше 20 ферментів і проферментов, які беруть участь в розщепленні в кишечнику різних складових частин їжі до частинок, здатних всмоктуватися через стінку kішечніка. Цю функцію ПЖ називають екболіческой (грец ек - наружу- більш - кидок) [Бабкін Б. П., 1950] на відміну від другої екзокринної функції - гідрокінетіческой полягає в секреції води, гідрокарбонату і другш електролітів. Гідрокінетіческая функція підшлункової залози забезпечує нейтралізацію кислого шлункового вмісту і створює в кишечнику лужне середовище, оптимальну для дії панкреатичних і кишкових ферментів.
В результаті спільного впровадження цих екзокринних функцій підшлункової залози утворює панкреатичний сік Його виділення в дванадцятипалу кишку сприяють тиск в панкреатичної протоці (норма 30-35 см. Вод. Ст.) І присмоктуються дію перистальтики дванадцятипалої кишки.
панкреатичний сік
Панкреатичний сік доступний клінічного дослідження завдяки дуоденальному зондуванні. Він изотоничен плазмі і містить багато білків (ферментів) слизові речовини, електроліти натрій, калій, кальцій, фосфор, хлор, а також мікроелементи - цинк, мідь і марганець. Важливою складовою частиною панкреатичного соку є гідрокарбонат, що надає йому лужну реакцію (pH 7,8 - 8,4, в середньому 8,0).
Загальна кількість соку може скласти 1000- 4000 мл / добу, але в фізіологічних умовах в дванадцятипалу кишку виділяється близько половини цієї кількості [Spiro, 1977].
Панкреатичний сік складається з двох компонентів. Перший компонент включає воду, електроліти та гідрокарбонат. Натрій становить 95% всіх катіонів (на 10- 14 ммоль / л більше, ніж у плазмі), його виділення, а також концентрація гідрокарбонату збільшуються прямо пропорційно збільшенню кількості секрету [Scratcherd, 1977]. Максимальні концентрації гідрокарбонату в дуоденальному вмісті людини становлять близько 100- 150 ммоль / л. Концентрація калію в панкреатическом соку аналогічна його концентрації в плазмі. Секреція панкреатичного соку посилюється при гіперкаліємії, а при зниженні концентрації калію в плазмі вона знижується [Harper, Scratcherd, 1979].
Концентрація кальцію залежить в основному від кількості білків в соку ПЖ, а також від концентрації кальцію в оточуючих секреторні клітини капілярах. В середньому концентрація кальцію в базальному соку становить 1,2 ± 0,36 ммоль / л. Важливе діагностичне значення в клініці набуло визначення концентрації гідрокарбонату: при захворюваннях підшлункової залози в соку знижується як концентрація, гак і дебіт гідрокарбонату. Основним стимулятором виділення води, гідрокарбонатів та інших електролітів є секретин.
Експериментальні, електронно-мікроскопічні та біохімічні дослідження допомагають зрозуміти механізми утворення панкреатичного соку. Різну локалізацію освіти обох основних компонентів соку підтверджують експерименти з виборчим пошкодженням секреторного епітелію. При ураженні епітелію проток алоксаном різко знижується продукція гідрокарбонатів, а при ураженні ацинозного епітелію етіонілом - продукція ферментів.
Джерелом синтезу гідрокарбонатів служить вуглекислий газ крові і міжтканинної рідини. Введений внутрішньовенно 1 С02 через 3-4 хв з`являється в соку підшлункової залози.
Гідрокарбонати утворюються після з`єднання вуглекислого газу з водою під впливом цінксодержащіх ферменту карбоангідрази. Цей фермент знайдений в підшлункову залозу в епітелії вставних відділів та інших дрібних проток і відсутній в ацінозних клітинах. При внутрішньовенному вве
деніі інгібітора карбоангідрази ацетазоламіду (діамокса) обсяг панкреатичного соку і секреція Гідрокарбон [тов падають на 40-60%. Гідрокарбонати дифундують через епітелій завдяки різниці потенціалів між протоками і кров`ю ( «гідрокарбонатні насос»), а в зворотному напрямку дифундують хлориди. Особливий «натрієвий насос» забезпечує надходження іонів водню в кров, а натрію - в панкреатичний сік. Енергія для обох «насосів», а також для секреції взагалі забезпечується аденозінтріфосфатаза, ферментом класу гідро- [лаз. АТФ - універсальний акумулятор енергії в живих організмах. Застосування інгібіторів окислювального фосфорилювання в експерименті знижує секрецію ПЖ на 90%. Те ж саме спостерігається при дефіциті в тканинах ПЖ кисню або глюкози.
Секреція води здійснюється пасивно внаслідок різниці осмотичного тиску в крові і в тканинах ПЖ. Зміни осмолярності плазми швидко відбиваються на кількості панкреатичного соку. Підвищення осмолярності плазми (наприклад, при уремії) пов`язане зі зниженням кількості соку. Основним регулюючим фактором залишається концентрація електролітів і білків в панкреатическом соку. Чим більше осмотичнийтиск в протоках, тим більше в них надходить води з крові.
Другий компонент панкреатичного соку містить ферменти, що беруть участь в перетравленні їжі. Ця частина соку виділяється ацинозні клітинами під дією блукаючого нерва і кишкового гормону холецистокініну (панкреозимина). За здатністю синтезувати білок підшлунковій залозі набагато перевершує печінку.
Ацинозні клітини синтезують фермент з амінокислот, глюкози, ліпідів, кисню і електролітів, що надходять в клітини з крові і лімфи.
Виділення клітинами ферментів в протоковую систему залози є кінцевою фазою процесу, в якому брали участь елементи цитоплазми, ендоплазматична мережа, рибосоми, мітохондрії, комплекс Гольджі, а також ядра клітин. Утворення нових білкових молекул, їх транспортування в апикальную частина клітини і виділення секрету з клітини можна простежити за допомогою електронної мікроскопії. Радіонуклідного мічені амінокислоти вже через 5 хв виявляються в базальних відділах клітини, через 20 хв - в зоні комплексу Гольджі і через 45 хв - в складі секреторних гранул в апікаль-
мій зоні клітини. Виділення ферментів з клітин гальмується сульфатом атропіну і провокується подразненням блукаючого нерва. Ферменти починають надходити в протоки вже через 2-3 хв після внутрішньовенного введення холецистокініну - панкреазімін. На синтез ферментів ме впливають парасимпатична система і секретин. Синтез значно знижується при білкової недостатності через дефіцит необхідних амінокислот. При подразненні симпатичної нервової системи (наприклад, при стресі, введення адреналіну) кровопостачання підшлункової залози зменшується і одночасно знижується її секреторна діяльність.
Синтез білка в ацінозних клітинах відбувається постійно. Прискорення синтезу, транспортування білкових гранул і виділення їх з клітин відбуваються лише внаслідок інтенсивної і повторної стимуляції підшлункової залози. Навіть в спокої (наприклад при голодуванні) ферменти ритмічно виділяються в систему проток.
ПЖ зазвичай містить великі запаси (близько 3 г) ферментних білків. Одноразова стимуляція залози холецистокинином - панкреозимином викликає виділення близько 0,5 г ферментів.
Секреція кислихмукополісахаридів епітелієм проток в фізіологічних умовах захищає епітелій від впливу ферментів.
панкреатичні ферменти
Ферменти є секреторними білками ПЖ, їх можна розпізнати по біологічної активності (за допомогою специфічних субстратів) або антигенними властивостями, можна ізолювати різними способами (преципитация, електрофорез, хроматографія та ін.). У клініці в даний час в основному лише визначають їх активність в дуоденальному вмісті, а також в сироватці крові і в сечі. Справа в тому, що незначна кількість панкреатичних ферментів потрапляє в кров (і звідти в сечу) - так звана інкреція ферментів. Інкреція зростає при скруті відтоку панкреатичного соку в дванадцятипалу кишку, а також при посиленні проникності мембран ацинусів. Підвищення активності панкреатичних ферментів в крові і в сечі використовується в діагностиці захворювань підшлункової залози.
Панкреатичні ферменти підрозділяються (в залежності від того, які молекули вони розщеплюють) на амилолитические (гідроліз крохмалю), протеолітичні (гідроліз білків), липолитические (гідроліз жирів) і нуклеолітічсскіе (гідроліз нуклеїнових кислот). Ферментна активність зазвичай створюється групами ферментів, родинними за структурою і дією.
Амилолитические ферменти. Розщеплення крохмалю починає ti-амілаза, що складається з 5 або 6 ізофсрмснтон [Stiefel, Keller, 1973]. Основна кількість її вже н активному вигляді виділяється ПЖ. Дуже подібний ічофермент виділяється слинними железамі- інші ізоферменти виявлені в тонкій кишці, нирках, яєчниках і маткових трубах [Frindhandler et al., 1972]. а-Амілаза розщеплює полісахариди (крохмаль і глікоген) в дисахариди, які далі перетворюються в моносахариди кишковими ферментами - інвертаза, мальтаза і лактазой.
Липолиз здійснюється трьома різновидами панкреатичних ферментів, однак діагностичне значення в даний час має лише ліпаза (вона гідролізує тригліцериди). З панкреатичного соку виділені ще фосфолипаза А (гідроліз фосфоліпідів, лецитину) і карбоксилестерази (гідроліз ефірів жирних кислот). ПЖ виділяє основна кількість ліпази (трохи ліпази міститься також в слині і кишковому соку), що розщеплює тригліцериди до моногліцеридів і жирних кислот, які проходять через мембрану ентероцита. Ліпаза гідролізує водонерозчинних субстрат, що можливо лише на поверхні дрібних емульгованих частинок жиру. Однакові кількості ферменту виявляють різну активність в залежності від якості емульсіі- чим вона тонша, тим вище активність ферменту. Ліпаза активна в тонкій кишці в присутності жовчних кислот, які сприяють емульгуванню жирів. Визначення активності ліпази в панкреатическом соку і в сироватці крові (при її інкреції) має діагностичне значення, але ще не подолані всі методичні труднощі в зв`язку з необхідністю застосування емульсованого субстрату.
Протеолітичні ферменти. У панкреатическом соку їх багато. Найбільше клінічне значення в даний час має трипсиноген - трипсин. Ацинозні клітини не синтезують активні протеолітичні ферменти (це загрожувало б самопереваріваніем органу), вони виділяються у вигляді неактивних проферментов. Проферменти активуються в кишці, першим активується трипсиноген, під дією кишкового ферменту ентерокінази перетворюючись в трипсин, а потім активні молекули трипсину забезпечують активацію інших протеолітичних ферментів, включаючи трипсиноген.
У панкреатическом соку виділяється фактично два тріпсіногена, що становлять близько 19% всіх протеїнів [Guy et al., 1978], два химотрипсиногена (розрізняються імунологічно і електрофоретичної) і дві проеластази. Всі вони називаються ендопептидаз, так як при гідролізі білків «розривають» внутрішні зв`язки між амінокислотами в середині їх ланцюгів, продукуючи, таким чином, пептиди. Ендопептідази специфічні, наприклад, трипсин гідролізує лише зв`язку праворуч від лізину або аргініну, хімотрипсин - в основному ті, які поруч з фенилаланином, тірозіном і триптофан. Еластази здатні гідролізувати еластин, Протеїн сполучної тканини, а також інші протеїни.
На відміну від ендопептідаз екзопептідази розривають в пептидних ланцюгах З-термінальну, т. Е. Кінцеву, зв`язок (карбоксипептидази), або першу, N-термінальну (амінопептидази), «звільняючи», таким чином, амінокислоти одну за одною. Прокарбоксіпептідази містить цинк, необхідний для прояву активності ферменту.
У панкреатическом соку виділяється інгібітор трипсину, неферментний білок, тісно пов`язаний з протеолізом. З відомих двох інгібіторів трипсину у людини є лише один, що запобігає передчасну активацію трипсину в протоках ПЖ. Визначення його активності в сироватці крові має клінічне значення.
Мало відомостей в літературі про фізіологічну роль каллікреіногени і калікреїну. Калікреїн є протеолітичних ферментом ПЖ. Активоване трипсином, він відповідальний за освіту в крові каллидин, гіпотензивної поліпептиду, ідентичного брадикинину. Трасилол (тцалол) вважається інгібітором калікреїну.
Нуклеолітіческіе ферменти належать до фосфодіестерази. У панкреатическом соку вони представлені рібонуклеазою (гідроліз рибонуклеїнової кислоти) і Дезоксирибонуклеаза (гідроліз дезоксирибонуклеїнової кислоти). Їх концентрація в соку дуже невелика.
Крім перерахованих ферментів, в панкреатическом соку виявлені і інші білки, що не мають значення в травленні. Визначення їх складу і кількості в панкреатическом соку і / або сироватці крові в даний час приписується деякий діагностичне значення. Серед них згадуються сироваткові білки, секреторний імуноглобулін А, карциноембріональний антиген і особливо лактоферрин, вперше виявлений в молоці, а потім в інших секретах. Його концентрація в панкреатическом соку збільшується майже в 10 разів при КАЛЬЦИНУЮЧА панкреатиті [Colomb et al., 1974].
Відео: 18. Травна система - залози і травлення (8 клас) - біологія, підготовка до зовнішнього тестування і ОГЕ
Регуляція екзокринної функції підшлункової залози
Регуляція функцій підшлункової залози в цілому надзвичайно складна П. К. Климов (1982), узагальнюючи відомі в даний час факти, приходить до висновку, що функції підшлункової залози тісно пов`язані між собою і з роботою інших органів (шлунка, дванадцятипалої кишки, жовчних шляхів і кишечника). Отже, утворюється «нескінченне переплетення сигналів, що збуджують і гальмують активність одного типу клітин або всього органу». На практиці зручно говорити про холангио-дуодено-панкреатичної зоні і її патології [Скуя Н. А., 1981].
У регуляції функцій підшлункової залози П. К. Климов (1982) виділяє «осі»: кишково-екзокринну, інсулярна-екзокринну, ентероінсулярной, внутріостровковую, екзокрінно- ендокринну, вісь шлунок - підшлункова залоза та ін. Облік цих інтра- і інтерорганних взаємозв`язків допомагає лікаря краще орієнтуватися в прогнозі і комплексної терапії захворювань підшлункової залози. Патологія ПЖ часто залежить від стану інших органів шлунково-кишкового тракту.
Нижче ми обмежимося розглядом основних нервових і гуморальних (гормональних) механізмів регуляції функцій підшлункової залози, зокрема її участі в процесі травлення, т. Е. Екзокринної секреції.
Секреція підшлункової залози протікає в 3 фази: центральну, шлункову і кишкову і умовно поділяється на базальну (натще) і стимульовану (у відповідь на прийом їжі).
Базальна секреція підшлункової залози варіює в широких межах. Стимульована секреція у відповідь на прийом їжі тонко моделюється нейрогормонального впливами.
Центральну (психічну) фазу секреції підшлункової залози у собак вперше показав І. П. Павлов в 1902 р Він спостерігав условнорефлекторное збудження секреції. Потім значення цієї центральної фази в секреції підшлункової залози викликало сумнів, так як був відкритий гормон секретин і гуморільний механізм секреції підшлункової залози [Bayliss, Starling, 1902]. Думали, що центральні імпульси безпосередньо діють лише на секрецію шлунка, а в подальшому через секретіновий механізм на підшлункову залозу.
Відео: Анатомія і фізіологія
Останнім часом з метою вивчити центральну фазу панкреатичної секреції проводилися досить складні дослідження на людях з уявним годуванням в умовах, наближених до фізіологічних. Застосовувалися зонди з раздувной балонами, зондування обстежуваних з ахлоргидрией і ін. Отриманий секрет ПЖ був багатий ферментами (трипсином, химотрипсином, ліпазой- активність амілази варіювала) і бідний гидрокарбонатом. Припускають, що ефект уявного годування опосередковується через блукаючий нерв прямо на ацинозні клітини [Singh, Webster, 1978]. Визнання центральної фази секреції і виявлення при ній багатого ферментами секрету показує, наскільки важливо при гострому панкреатиті вберегти хворих від зорових і інших органолептичних впливів їжі.
Виявлено третій вид нейронів вегетативної нервової системи - дофаминергические нерви. Вони поки мало вивчені. Однак деякі експериментальні дані змушують думати про їхню участь в регуляції секреторної функції підшлункової залози.
Вночі та в проміжках між прийомами і переварюванням їжі ПЖ знаходиться під впливом гальмують імпульсів. Вони виникають в клубової кишці і (у деяких тварин) в товстій кишці, коли припиняється всмоктування води і електролітів [Harper, Scratcherd, 1979) [.
Стимуляція підшлункової залози також зменшується, коли закінчується спорожнення шлунка.
До самої підшлункової залози є ендокринні клітини, які виділяють багато гормонів (див нижче). Основна маса цих клітин зосереджена в острівцях Лангерганса, але частина розсіяна по паренхімі органу, т. Е. Ендокринні клітини вступають там в тісний контакт з екзокринними ацинозні клітинами. Крім нервової системи, гуморальні Механізми забезпечують функціональну єдність всіх компонентів гастропанкреодуоденальной зони. Так, виділення інсуліну в чому залежить від функціонування панкреатичної системи, основним посередником якої є гастроінгібірующій поліпептид (I ІМ), секретується в кишечнику у відповідь на надходження харчових компонентів і стимулюючий викид інсуліну в бета-клітинах [Смагін В. Г. та ін., 1984].
Крім великого числа ендокринних клітин, в підшлункову залозу є багато нервових волокон і гангліонарних клітин, в яких також продукуються біологічно активні немає іди - вазоактивний інтестинального поліпептид (НДІ), холецистокінін і ін. Цю систему тепер називають пептідергіческой. Вона поки мало вивчена, але, за деякими експериментальним і імуногістохімічним даними, бере участь в регуляції як ендокринної, так і ик чокрінной функції підшлункової залози.
Таким чином в підшлункову залозу представлені всі основні нейротрансмітери (ацетилхолін, норадреналін, серотонін, дофамін), а також пептидні гормони, комплекс яких забезпечує тонку регуляцію зовнішньої і внутрішньої секреції підшлункової залози [Смагін В. Г. та ін., 1984].
Гастроинтестинальні гормони (нейропептиди)
На початку цього століття І. П. Павлов довів існування регуляції секреції підшлункової залози. Трохи пізніше [Bayliss і Starling] відкрили секретин - перший кишковий гормон (і перший гормон взагалі), хімічна речовина, що виділяється в кров зі стінок дванадцятипалої кіщкі стимулюючий секрецію ПЖ. З того часу відкрито безліч (близько 20) кишкових гормонів, совокупносл яких А. М. вугілля (1978) називає ентеріновой (кишкової гормональної) системою. Всі вони виявилися пий тидной гормонами, т. Е. Складаються з декількох амінокислот. Ці ендогенні поліпептиди мають широкі! спектром біологічної активності.
Ряд пептидних і інших гормонів (серотонін) накопичується в нервових клітинах і виконує там роль медіа торів нервової системи. Ця дія біологічно активних речовин називають нейрокрінним [Теесалу С. А. 1975].
Інші відкриті гастроінтестинальні гормони діють не через кров як справжні гормони, а впливаю `там, де виробляються або куди дифундують (напри заходів, в сусідні органи). Це так зване паракринное дію.
Біологічно активні речовини діють на клітину за допомогою циклічних нуклеотидів [Юдаев Н. А.
- . При взаємодії речовини-регулятора зі специфічними клітинними рецепторами активуються пекло нілціклаза і гуанілціклаза, в результаті чого всередині клітини збільшується концентрація циклічного аміно фосфату і циклічного гуанілмонофосфата. Одночасно відбувається перерозподіл кальцію в клітині. Tai реалізується специфічний відповідь клітин.
Ряд досі не ясних клінічних синдромів та захворювань тепер вдається пояснити існуванням я пудом, т. Е. Аденом, які продукують біологічно активні речовини. Більшість з них впливає на моторику, абсорбцію, секрецію, трофіку та інші функції органів травлення (табл 1.) Так, наприклад, гормон гастрин, крім своєї основної функції - стимулювання виділення соляної кислоти, знижує тонус гладкої мускулатури пілоричного, илеоцекального сфінктерів і сфінктера Одді , підсилює кровотік в слизовій оболонці шлунка, тонкої кишки і в підшлункову залозу, сприяє вивільненню інсуліну, кальцитоніну, стимулює синтез ДНК, РНК, білка, а також впливає на мітози і надає, таким чином, трофічна дія на слизову оболонку шлунка, кишечника і на підшлункову залозу [Кочина Е. Н., 1983]. Соматостатін пригнічує секрецію багатьох гастроінтестімпльних гормонів, таких, як гастрин, секретин, холецистокінін, мотілін, вазоактивний пептид. Нейротензин виявлений в ЦНС (10-20%), в стінці кишечника і в підшлункову залозу (N0 - 90%). Нейротензин вивільняється з так званих N-клітин під впливом жиру їжі, гальмує секрецію і спорожнення шлунка, стимулює секрецію IIЖ [Feurle, 1984].
Секретин і холецистокінін діють, потенціюючи один одного, потрапляючи в кров з S-клітин (секретин) і I- клітин (холецистокінін) слизової оболонки дванадцятипалої кишки.
Виділення секретину починається під впливом соляної кислоти шлункового соку, коли pH і дванадцятипалій кишці падає до 4,5 і нижче.
Механізми гальмування секреції підшлункової залози
Про гальмуванні секреції підшлункової залози адренергическими і холинолитическими медикаментами ми говорили вище.
У людини секрецію ПЖ зменшує прийнятий всередині гіпертонічний розчин глюкози. У тварин секреція підшлункової залози гальмується введенням в нижній відділ тонкої кишки-або товсту кишку жирів або гіпертонічних розчинів глюкози, а також хлориду натрію [Harper et al., 1979] Це спостерігається також після денервації кишечника і я дослідах з перехресним кровообігом. Можна зробити висновок про те, що гальмування в даному випадку обумовлена гуморальним механізмом. Екстракти слизової оболонки клубової і товстої кишок, введені тваринам внутрішньовенно, викликають явне гальмування секреції ферментів і гідрокарбонатів. Припускають присутність в стінці кишечника «панкреотона», пептидного гормону, гальмує секрецію ПЖ [Harper, Scratcherd, 1979].
Є дані про гальмування секреції підшлункової залози також соматостатином [Гребенева Л. С., 1983] і глюкагоном, але в основному при парентеральному введенні. В даний час немає переконливих даних про те, що ці речовини в фізіологічних умовах надають гормональний вплив на секрецію ПЖ [Harper, Scratcherd, 1979].
Вважається, що вночі та вдень між прийомами їжі припинення абсорбції води і поживних речовин в гонкою кишці стимулює виділення панкреотона, а так само афферентную імпульсацію по брижєєчним нервах, внаслідок чого гальмується секреторна функція підшлункової залози.
