Гормоносекретірующіе пухлини підшлункової залози - захворювання підшлункової залози

Гормоносекретірующіе (гормонально активні), пухлини підшлункової залози відбуваються з гормонопродуцірующіх елементів залози. Найбільш часто зустрічається пухлина бета- клітин - инсулинома. Крім того, але дуже рідко, в підшлункову залозу можуть бути глюкагонома, віпома, гастринома, соматостатінома, пухлини, які продукують панкреатичний поліпептид [Дильман В. М., 1983 Kloppel et al., 1979], і карциноїдні пухлини [Ніхінсон Р. А . і ін., 1983 Klemра et al., 1980]. Біологічно активна речовина (гормон), за яким названа пухлина, виділяється у великих кількостях в тканини і в кров і не піддається фізіологічного регулювання. Цим обумовлені клінічні синдроми, зазвичай дуже яскраві і багаті симптомами.
Частина синдромів відома давно, але залишалася невідомою їх причина. Сучасні методи дослідження (радіоіммуноаналіз, ангіографія, иммунохимические і електронно-оптичні методи і ін.) Дозволили з`ясувати патогенез ряду синдромів і в багатьох випадках знайти і видалити пухлину. Строкатість синдромів обумовлена багатьма функціями кожного гастроинтестинального гормону і тим, що кожна окрема ендокринна клітина є «полипотентной», т. Е. Може виділяти кілька гормонів [Klempa et al., 1980].
Гормоносекретірующіе пухлини підшлункової залози виділяють пептидні гормони і належать до апудоми (див. Главу 1). Їх зараховують також до множинної ендокринної неоплазії першого типу поряд з пухлинами гіпофіза і паращитовидних залоз [Дильман В. М., 1983]. Ця патологія успадковується за домінантним типом [Дильман В. М., 1983]. У ПЖ розвивається гіперплазія гормональних клітин, аденома або рак острівцевих клітин з гіперпродукцією панкреатичних гормонів і ектопічної продукцією (пухлини виробляють гормони, які в нормі не продукуються тканинами даного органу) інших гормонів: інсуліну, глюкагону, гастрину, соматостатину, ВІП, кальцитоніну, панкреатичного поліпептиду і АКТГ.
Ендокринні пухлини підшлункової залози в 80-90% випадків є солітарні. Вони мають діаметр 0,5-15 см і внаслідок свого гарного відмежування можуть бути виділені з ПЖ [Kloppel et al., 1979].
Для характеристики різних ендокринних клітин пухлин застосовують метод Грімеліуса і ін. [Kloppel et al., 1979], причому треба мати специфічні антисироватки проти гормонів підшлункову залозу і гастроінтестинальних гормонів. Принаймні в 50% всіх гормональних пухлин підшлункової залози можна знайти різні ендокринні клітини (А, В, D, G, ЄС та ін.), Т. Е. Пухлини мультігормональние. Єдиним переконливим ознакою їх злоякісності стають метастази. Поліцентричності пухлин, їх межі, гістологічні і цитологічні ознаки в цьому відношенні недостатньо інформативні [Kloppel et al., 1979]. Середня тривалість життя після виявлення злоякісності складає 4 роки.
Діагноз гормоносекретірующіх пухлин підшлункової залози підтверджують поруч методів. По-перше, це виявлення типових клінічних синдромів. Найбільш відомі і наводяться нижче 4 з них. Крім того, описані карциноїдні пухлини з локалізацією в підшлункову залозу, викликають карциноїдних синдром [Дильман В. М., 1983 Ніхінсон Р. А. та ін., 1983], і інші панкреатичні апудоми зі змішаною симптоматикою. По-друге, застосовуються провокаційні проби, наприклад проба з толбутамідом при інсуліномі, проба з секретином при гастріноме і ін.
По-третє, для локалізації пухлини використовується селективна ангіографія (флебографія). Пухлина вдається виявити, якщо її діаметр більше 1 см і вона добре васкуляризована [Roche et а)., 1982].
По-четверте, черезшкірна трансгепатіческая катетеризація панкреатичних вен [Roche et al., 1982] дозволяє визначити рівень гормонів в периферичної або венозної крові. Визначення гормонів виробляється за допомогою радіоіммуноаналіза. Нарешті, по-п`яте, комп`ютерна томографія, виявляє пухлини діаметром більше 2 см.

Инсулинома (гіпоглікемічний синдром з гиперинсулинемией)

Інсуліноми складають 70-75% всіх гормоносекретірующіх пухлин підшлункової залози. Їх знаходять в 99% випадків в самій залозі або безпосередньо поруч [Kloppel, 1979]. У 90% випадків вони солітарні, невеликі (діаметром 1-2 см) і доброякісні (90-95% випадків). Приблизно в 6% випадків зустрічаються дифузні гіперплазії острівців. Деякі інсуліноми можуть виділяти, крім інсуліну, панкреатичний поліпептид, гастрин, АКТГ, глюкагон, соматостатин і 5-гідрокси (метаболіт серотоніну).
В основному інсуліноми спостерігаються у осіб в 50- 60 років, трохи частіше у жінок.
Клінічна картина обумовлена надмірним виділенням інсуліну. Спочатку гіпоглікемічністану виникають лише вранці натщесерце або після фізичного напруження. Гіпоглікемія і недостатність цукру призводять до розладів вегетативної і центральної нервової системи, аж до гіпоглікемічної коми. Спостерігаються головний біль, розлади зору, слабкість, втома, сплутаність або втрата свідомості, збудження, судоми, афазія. Через цих симптомів і їх комбінацій хворі іноді помилково потрапляють в неврологічні або психіатричні відділення, обстежуються і лікуються з приводу «епілепсії», «шизофренії» або «пухлини мозку».
Діагноз інсуліном ставиться в першу чергу по тріаді ознак (тріада Whipple): клінічна картина гіпоглікеміі- зниження рівня цукру в крові при появі гіпоглікемічних симптомів і кризів до 2,77 ммоль / л (50 мг%) і нижче-усунення хворобливих явищ прийомом глюкози.
У сумнівних випадках використовують тест з голоданіем- тест з толбутамідом- визначення імунореактивного інсуліну в крові-інші тести (з навантаженням глюкозою, внутрішньовенним введенням амінокислоти лейцину або глюконату кальцію) [Дильман В. М., 1983]. При голодуванні протягом 12-24 год (дозволяється чорна кава або чай) рівень цукру в крові (перевіряється через кожні 2 ч) падає до субнормальних цифр. Введення протягом 1 хв 1 г толбутаміду (бутамида) внутрішньовенно в 20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію викликає різке, патологічне зниження цукру в крові з клінічними явищами гіпоглікемії. Цукор перевіряють через кожні 20 хв. Його концентрація найменша у 2-ій пробі крові і падає нижче 50% початкової. Якщо одночасно перевіряється інсулін в крові, то його показники перевищують тисячу сімдесят-шість ммоль / л [Дильман В. М., 1983]. Для хворих типовий зсув співвідношення глюкоза / інсулін в сторону інсуліну.
При підозрі на інсуліном і відсутності чітких результатів цих тестів слід проводити диференційну діагностику з іншими захворюваннями, що викликають гіпоглікемію. Це важкі ураження печінки (цироз, гепатит), пухлини або функціональна недостатність надниркових залоз, демпінг-синдром (після резекції шлунка), недостатність харчування (anorexia nervosa).
Лікування. Консервативне лікування не дає тривалого і задовільного ефекту і використовується лише до операції або тоді, коли операція протипоказана через інших важких захворювань. Можна застосовувати діазоксид по 300-800 мг / сут, який пригнічує секрецію інсуліну, глюкагон або соматостатин. При частих гіпоглікемічних нападах показано застосування глюкокортикоїдів (підібрати ефективну дозу). При гострих гіпоглікемічних кризах треба вводити глюкозу внутрішньовенно (100 мл або більше 25% розчину), адреналін (0,5 мл розчину 1: 1000), теж внутрішньовенно, і глюкагон (підшкірно, внутрішньом`язово або внутрішньовенно) в дозі 1-5 мг. Доведено, що анаприлин (бета-адреноблокатор) зменшує гіпоглікемію [Дильман В. М., 1983]. Найбільшого поширення в лікуванні злоякісних інсуліном отримав антибіотик стрептозотоцин. Середня тривалість ремісії становила 1 рік.
Дієта повинна містити велику кількість вуглеводів. Раціон рівномірно розподіляється протягом дня і ночі і пристосовується до фізичного навантаження.
Хірургічне лікування є методом вибору. Основна складність полягає в точної локалізації пухлини. Якщо це не вдається до операції шляхом селективної ангіографії і іншими методами, то робиться пробна лапаротомія з ретельним пальпаторним обстеженням усіх частин залози. За 2 год до операції внутрішньовенно вводять 10% розчин глюкози, і його повільна інфузія триває протягом 8 ч. Хворий отримує з вливати розчинами також 100 мг або більше гідрокортизону.
Інсуліном в тілі і хвості ПЖ видаляють шляхом лівосторонньої резекції підшлункової залози. При її локалізації в голівці і тоді, коли не вдається енуклеація вузла, проводиться дуоденопанкреатектомія.

Гастринома (синдром Цоллінгера - Еллісона)

У 1955 р Zollinger і Ellison описали синдром, що включає в себе постійно рецидивні гастродуоденальні виразки, виражену гиперсекрецию шлунка і пухлина підшлункової залози, що не продукує інсулін. Цей синдром пояснюється в даний час високої продукцією гастрину - гормону, який в фізіологічних умовах виділяється слизовою оболонкою антрального відділу шлунка. У нормі його концентрація в крові коливається від 200 до 600 нг / л, а при гастріноме - пухлини, яка найчастіше утворюється в підшлункову залозу, концентрація гастрину в крові підвищується - в 10-20 разів [Дильман В. М., 1983].
Найчастіше синдром Цоллінгера - Еллісона з`являється в середньому віці (30-50 років) і в 60% випадків у чоловіків. Морфологічною основою синдрому, крім однієї або декількох гастрінпродуцірующіх пухлин підшлункової залози. Можуть бути також аденоматоз острівців підшлункову залозу і гіперплазія g-клітин антрального відділу шлунка [Сиваков А. Е., 1983]. Поодинокі інтрапанкреатіческое гастріноми знаходяться зазвичай в голівці або в хвості ПЖ, множинні по всій залозі. Набагато рідше гастріноми спостерігаються в антральному відділі шлунка або у дванадцятипалій кишці. У більшості випадків (60-90%) гастриноми бувають злоякісними. Крім типових g-клітин, гастріноми містять і інші гормональні клітини. Таким чином, зустрічаються полігормональние гастріноми з виділенням соматостатина, глюкагону, інсуліну та інших гормонів.

Клінічна картина. Часті і відносно стійкі до лікування рецидиви виразкової хвороби і виражена шлункова гіперсекреція натщесерце ( «роздратований» шлунок) є найбільш явною ознакою гастриноми. У частини хворих (30%) є, крім того, пронос (подразнення слизової оболонки тонкої кишки хлористоводневою кислотою) і стеаторея (інактивація ферментів хлористоводневою кислотою). Часто спостерігається диспепсія, іноді - дисфагія, нудота і блювота.
Діагноз. Велике значення для діагнозу гастріноми має вимір базальної і стимульованої секреції шлунка. Базальна секреція перевищує 15 мекв / год і становить 60% і більше викликане пентагастрином і гістаміном секреції (субмаксимальная секреція). Ін`єкція секретину, секретіновий тест, збільшує дебіт соляної кислоти при гастріноме і зменшує його в фізіологічних умовах. Замість секретину можна використовувати глюконат кальцію. Вирішальним доказом гастріноми є гіпергастринемія натщесерце, яка підвищується після ін`єкції секретину (1 клин, од / кг). Гіпергастринемією може спостерігатися також при ан- і кислотність шлунка ( «адекватна гіпергастринемія») і при гіперплазії g-клітин антрального відділу ( «псевдосиндром Цоллінгера - Еллісона»). В обох останніх випадках ін`єкція секретину зменшує дебіт соляної кислоти.
Визначення локалізації гастрином не має істотного значення з огляду на часту їх множинності.
Лікування. Необхідна операція, але видалення гастриноми зазвичай не приносить успіху, так як часто є і інші вузли або гормонопродуцірующіе метастази. Терапією вибору є тотальна гастректомія з видаленням всіх доступних пальпації гастрином. Часткова резекція шлунка проводиться при гіперплазії g-клітин антрума. При великих пухлинах необхідна часткова резекція підшлункової залози.
Лікарське лікування. При неможливості виконати операцію використовується стрептозотоцин - один або в комбінації з 5-фторурацилом. Циметидин, призначений у відносно великих дозах (по 300- 600 мг 4 рази на день), тимчасово полегшує стан і придатний для підготовки хворих до операції.

Віпома (синдром Вернера - Моррісона)

Віпома - пухлина підшлункової залози, яка продукує вазоактивний інтестинального поліпептид - ВІП. За клінічними проявами з ВІПоми подібні пухлини, секретирующие панкреатичний поліпептид (див. Нижче) або простагландини А і Е [Kloppel et al., 1979]. Пухлини підшлункової залози, що зумовлюють водянистий пронос і інші симптоми синдрому Вернера - Моррісона, складають 3-4% всіх ендокринних пухлин підшлункової залози.
Пухлини частіше зустрічаються в осіб 45-65 років і приблизно в 70% випадків - у жінок. Описано екстра панкреатичні новоутворення (карціноіди, феохромоцитоми та ін.), Що викликають синдром Вернера - Моррісона. У 40% випадків пухлини підшлункової залози, пов`язані з цим синдромом, є злоякісними.
Клінічна картина характеризується профузним водянистим поносом ( «панкреатическая холера»), гіпокалемія і гіпо-або ахлоргидрией. У зарубіжній літературі синдром позначається буквами WDHA (watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria). Симптоматика зумовлена гальмуванням шлункової секреції і підвищеною секрецією води та електролітів в кишечнику. Приблизно в 50% випадків спостерігаються симптоми діабету і в 20% - «флеш» (flush), т. Е. Приступообразное раптове почервоніння обличчя та верхньої частини тулуба з відчуттям припливу (див. Карциноїдних синдром) [К1орpel et al., 1979].
Діагноз ставиться на підставі клінічної картини і виключення органічних захворювань кишечника, а також інших гормонально обумовлених проносів (при тиреотоксикозі, Гіпокортицизм і ін.). Необхідно визначити виділення 5-гідроксііндолоцтової кислоти з сечею для виключення карциноїдної пухлини.
Можливо визначення рівня ВІП в крові, але це робиться рідко через практичну відсутність антисироватки.
Лікування симптоматичне і заместительное (електроліти, вітаміни та ін.). Іноді тимчасово допомагає індометацин (метиндол) - інгібітор простагландінсінтетази, або глюкокортикоїдів. Іітраартеріальная ін`єкція стрептозотоцином (стрептозоціна) дала виражене клінічне поліпшення [Friesen, 1982]. Проте кінцевою метою є операція - виділення локалізованого вузла пухлини, а при неможливості - субтотальна або тотальна панкреатектомія. Навіть якщо пухлина пальпаторно не визначається, слід провести дистальную субтотальную резекцію ПЖ, так як більшість пухлин локалізується в її тілі і хвості [Friesen, 1982].

глюкагонома

Пухлини підшлункової залози, що секретують глюкагон, приблизно в 80% випадків є злоякісними. Вони викликають певні клінічні симптоми, але часто розпізнаються вже тоді, коли з`являються метастази в печінці. Легкий діабет, дерматит і анемія, характерні для синдрому, окремо часто зустрічаються в повсякденній практиці і їх комбінація не викликає особливої підозри на пухлину підшлункової залози.
Дерматит описаний як некротизуючий, мігруюча еритема або як бульозні дерматози. Спостерігається ще глосит, ангулярний хейліт, стоматит і тромбози. Синдром обумовлений катаболическим глікогенолітіческім дією глюкагону. Інгібуючу дію гормону на кишечник викликає запори, непрохідність, іноді пронос.
Діагноз підтверджується підвищеним рівнем глюкагону в крові і ангиографически.
Лікування. Парентеральне введення амінокислот для корекції гіпоаміноацідеміі зменшує явища дерматиту. Те ж досягається призначенням всередину невеликих доз цинку. Тимчасовий успіх дає призначення стрептозоціна або соматостатину [Friesen, 1982]. Якщо вдається знайти і видалити пухлину, то досягається повне вилікування. Іноді доводиться вдаватися до резекції підшлункової залози.

Карциноїдної пухлини підшлункової залози (карциноїдних синдром)

Описано карциноїдні пухлини з локалізацією в підшлункову залозу [Дерижанова І. С., Рєзнікова Г. Л., 1981- Дильман В. М., 1983 Friesen, 1982, і ін.]. Вони походять з ентерохромафінних клітин, що належать до АПУДклеткам, і частіше локалізуються в апендиксі, в клубової і дванадцятипалій кишці.
Карциноїдної пухлини можуть виділяти будь-який поліпептид АПУД-системи поряд з серотоніном, біологічно активним аміном, який, потрапляючи в кров, викликає типовий карциноїдних синдром. Однак дія поліпептидів може перекривати ефекти серотоніну [Friesen, 1982], і тому карциноїдні пухлини можуть зумовити різні описані вище симптоми інших ендокринних пухлин підшлункової залози. В. М. Дильман (1983) пише, що клінічні симптоми карциноїдної пухлини з`являються лише після її метастазування в печінку, т. Е. Після виходу з портальної системи. Однак Friesen спостерігав випадки, коли типовий карциноїдних синдром при пухлини підшлункової залози був вираженим без метастазів.

Клінічна картина при карциноїдних синдромі характеризується нападоподібний синюшним почервонінням обличчя та верхньої частини тулуба, так званим флешем (flush), розширенням судин, гіпотензією, періорбітальний набряком, сльозотечею, профузними проносами. Подробиці див. У В. М. Дільмана.
Діагноз. Застосовують провокаційні тести з алкоголем або глюконатом кальцію.
Ендоскопічне, радіологічне дослідження і радіоімунний аналіз крові, отриманої з селективно катетеризувати вен ПЖ, допомагають виявити локалізацію пухлини.
Лікування карциноїдних пухлин хірургічне або терапевтичне, як і при інших гормоносекретірующіх пухлинах ПЖ. Однак є деякі особливості симптоматичного лікування карциноїдного синдрому. Застосування метилдопа (проти виділення гідроксітріптофана), комбінацією блокаторів Н1 - і Н2-рецепторів гістаміну та преднізолону, який пригнічує виділення брадикініну, нерідко дають хороший і короткочасний ефект [Friesen, 1982].

Рідкісні гормоносекретірующіе пухлини

Соматостатинома виявляється частіше несподівано при холецистектомії. У зв`язку з клінічно неспецифічними проявами пухлина практично не розпізнається до операції.
Пухлина виникає з D-клітин (дельта-клітин), частіше буває одиночної і має діаметр 1 -20 см. Більше ніж у 50% випадків є метастази в печінку.
Клінічна картина визначається інгібі рующим дією соматостатина на інші APUD-клітини. Спостерігаються діабет, холелітіаз (ингибиция холі цістокініна!), Гипохлоргидрия, стеаторея, часто анемія У крові поряд з підвищеною концентрацією Соматі твань знаходять низьку концентрацію іммунореактівногс інсуліну і глюкагону.
Лікування: радикальна панкреатодуоденектомія або дистальна панкреатектомія в залежності від локалізується ції пухлини. Застосовують стрептозоціна.
Пухлина, секретирующая панкреатичний поліпептид утворюється з F-клітин (іноді позначаються як РР або бета-клітини) в будь-якій частині залози. Іноді спостерігаються метастази в печінку. Біологічна активність панкреатичного поліпептиду поки невідома. Не можна виявити якусь характерну клінічну картину при даній пухлині і при більш ніж вчетверо підвищеному рівні гормону в крові [Friesen, 1982]. Фармакологічно панкреатичний поліпептид знижує скоротливу функцію жовчного міхура, підвищує тонус загальної жовчної протоки, гальмує екзокринну секрецію ПЖ і пентагастрінобусловленную секрецію шлунка.
Лікування хірургіческое- застосування стрептозоціна.
Панкреатическая кортікотропінома (ектопічний
АКТГ-синдром) може виділяти, крім АКТГ, меланостимулирующего гормон, інсулін, гастрин та інші пептиди і аміни [Friesen, 1982]. Метастази зазвичай з`являються рано. Необхідний відбір пацієнтів для билатеральной адреналектоміі.
Є повідомлення про випадки панкреатичної паратіреотропіноми, т. Е. Ектоміческого гиперкальциемического синдрому [Friesen, 1982]. Детальніше про ці дуже рідкісних пухлинах ПЖ і синдромах см. В. М. Дільман- Klempa з співавт. (1980), Friesen (1982).