Мутационная гіпотеза як теоретична необхідність - рак: експерименти і гіпотези

Гіпотеза мутації гена все ще чекає свого яскраво вираженого експериментального підтвердження. Однак це зовсім не означає, що від неї потрібно відмовитися. Навпаки, вона, як і раніше, дуже важлива вже з тієї причини, що в ній є теоретична необхідність:

1.  Пухлинні клітини передають свої неопластические властивості дочірнім клітинам. Це означає, що відповідальність за прояв неопластических властивостей, мабуть, лежить на генетичному матеріалі.
2.  У переважній більшості випадків перетворення нормальної клітини в пухлинну є незворотнім. Шлях до раку - це дорога в один кінець.

Обидва критерії - «генетична пам`ять» і незворотність - цілком можна застосувати і до класичної мутації. Відповідно інші генетичні механізми, такі, як постійні модифікації, очевидно, можна виключити (проте це наше твердження суперечить Піто і Хайдельбергеру- см. Cancer Research, 1963). І тут логічне коло замкнулося: виявляється, мутації володіють тими ж властивостями, що і неопластичні зміни. Тому питання про те, чи всі канцерогени є дійсно мутагенами, має тепер другорядну важливість, особливо в світлі переконливих доказів, що пояснюють, чому кореляція між мутагенезу і канцерогенезу може спостерігатися лише у виняткових випадках.

Заперечення проти мутаційної теорії

З давніх-давен пухлинні віруси були улюбленим аргументом проти мутаційної теорії. Фахівці вважали, що виникнення вірусних пухлин можна пояснити з точки зору мутації гена. Однак останнім часом ці пухлини використовують в якості підтримки му
ційної теорії. Справді, в даному контексті мутації не слід розуміти в сенсі зміни вже наявного генетичного матеріалу, але, безумовно, коли вірусний геном впроваджується в геном клітини, можна говорити про мутації, зміні генетичного матеріалу. І зрозуміло, в класичній генетиці є не тільки точкові мутації. Несподівана «спалах пристрасті» між мутаційної теорією і вірусологією виникла зовсім не на основі нових експериментів або якихось вражаючих відкриттів. Так звані «нові» факти були давним давно відомі і неодноразово обговорювалися. Просто, перефразовуючи відомий вислів, «від ненависті до любові - один крок».
Друге заперечення проти мутаційної теорії також поступово зникає: індукування пухлин - процес повільний, іноді навіть надзвичайно повільний, між тим як мутації проявляються швидко, часом навіть занадто швидко.
Бути може, двоступеневий експеримент (ми говорили про нього на стор. 74) полегшить розуміння цього очевидного парадоксу. Згадаймо, що виявляється можливим індукувати латентні пухлинні клітини шляхом одноразового (субпорогових) впливу канцерогену і що ці латентні клітини можуть розвиватися в справжню пухлину під впливом неканцерогенними пухлинного активатора. Це допоможе нам зрозуміти, чому перше швидке індукування латентних пухлинних клітин (ініціація) в якійсь мірі пов`язане з мутаційним процесом, в той час як активація росту пухлини здійснюється без мутацій.
Та обставина, що для того щоб викликати гепатоми, ДАБ доводиться згодовувати тварині тривалий час, змушує підозрювати, що однією «зустрічі» канцерогену з генетичним матеріалом недостатньо. Як показує ретельний кількісний аналіз, таких зустрічей має бути багато. Отже, про канцерогенезі треба говорити як про багатоударна реакції і розглядати латентний період як час, необхідний для нанесення достатнього числа «ударів».

Кілька заключних слів про мутаційної теорії

«Усвідомлення того, що ракова клітина є клітиною мутувати, безумовно, одне з основних досягнень в галузі досліджень раку» (Ойлер). «Сьогодні загальноприйнято вважати, що перетворення нормальної клітини в пухлинну пов`язано зі зміною спадковості» (Шульц). Обидва висловлювання взяті з книги К. X. Бауера «Проблема раку» [4], яка, за визнанням автора, «продиктована духом і мовою мутаційної теорії».
Але надамо слово і іншим вченим: «Слід визнати, що питання про те, чи можна розглядати рак як мутацію чи ні, ще не вирішено. Якщо зібрати і проаналізувати всі науково встановлені факти, які свідчили б на користь або проти мутаційної теорії, то доведеться погодитися, що ваги схиляються на бік супротивників цієї теорії »(Хестон). Оберлінг цитує цей вислів у своїй книзі «Загадка раку» [31]. На його думку, «рак - це, зрозуміло, мутація, якщо тільки кожне успадковане зміна клітини вважати мутацією». І далі: «Однак, якщо ми не хочемо йти на поводу у терміна з тієї лише причини, що він підвернувся в потрібний момент, нам слід чіткіше визначити концепцію мутації». А потім, на тлі теорії мутацій, яка, на його думку, суттєво «потьмяніла», Оберлінг енергійно розвиває загальну вірусну теорію.
Свого об`єктивного рішення проблема ще не знайшла. Всі висновки несуть на собі відбиток упередженості, але, як відомо, навіть більша доза упередженості ще ніколи не шкодила хорошій робочій гіпотезі. Мабуть, одиночної мутації в класичному розумінні цього слова недостатньо для виникнення пухлинної клітини. Але безперечно, що в генетичному матеріалі повинні відбуватися вирішальні зміни, а це значить, що канцероген повинен взаємодіяти з клітинної ДНК. На деяких аспектах взаємодії канцерогенів з ДНК ми зупинимося в наступному розділі.

висновок

Є серйозні підстави припускати, що вирішальні зміни, здатні перетворювати нормальну клітку в пухлинну, - це зміни генетичного матеріалу.

1.  Їх легко помітити по зміні зовнішнього вигляду і числа хромосом (хромосомна теорія злоякісних пухлин Бовери). Деякі неоплазми відрізняються характерними змінами хромосом (наприклад, філадельфійська хромосома у хворих на хронічний мієлоїдний лейкоз). Однак наявність пухлин з нормальним хромосомним набором не дозволяє вважати цю ознаку універсальним.
2.  Селекція дає можливість виділити генетичний матеріал, в кінцевому підсумку веде до виникнення пухлин. Таким чином були отримані штами тварин зі 100% -ної захворюваністю спонтанними опухолямі- подібного роду тварини є важливим інструментом в експериментальній онкології. На їх прикладі ясно видно, що рак може успадковуватися, хоча простих генетичних зв`язків між захворюваністю пухлинами і типом пухлини виявити не вдалося. Успадковується не рак як такої, а лише передумова його виникнення, але в генетиці це положення само собою зрозуміло.
3.  Іноді просте міжвидові схрещування веде до виникнення пухлин. Приклади гібридів-пухлиноносіїв можна знайти як в ботаніці, так і в зоології. Генетичний аналіз показує, що регуляторні гени в одному з видів можуть більшою чи меншою мірою придушуватися при схрещуванні.
4.  Згідно мутаційної теорії раку (Бауер, 1928), канцерогенні стимули фізичної або хімічної природи викликають мутації в соматичних клітинах. Мутацій можуть піддаватися і механізми регуляції росту. Цим, по всій ймовірності, найпростіше пояснюється «генетична пам`ять» клітини, завдяки якій з материнської ракової клітини виникають дочірні клітини того ж типу раку. Однак експериментального підтвердження цієї теоретично майже необхідної концепції поки не отримано.