Кілька моделей хіміотерапії пухлин - рак: експерименти і гіпотези
Методи, прийняті в хіміотерапії бактеріальних захворювань, не можна використовувати в боротьбі проти пухлинних клітин: пеніцилін, наприклад, блокує синтез клітинної мембрани ссавців. Тим часом пухлинна клітина і клітина нормальна, незважаючи на всі відмінності, в першу чергу є клітинами ссавців. Ось чому вчені повсюдно вельми песимістично ставилися до можливості отримання речовин, які могли б вибірково вбивати пухлинні клітини. Однак в 1946 р з`явилися повідомлення про успішне лікування хвороби Ходжкіна за допомогою азотистого іприту. Азотистий іприт - надзвичайно токсична соедіненіе- при його використанні потрібна крайня обережність у дозуванні. І все ж дослідники ризикнули розпочати виготовлення з`єднань подібного типу в надії, що вдасться знайти з`єднання, які були б здатні вбивати пухлинні клітини, не завдаючи значної шкоди нормальним клітинам в нормальної тканини. Однак до теперішнього часу синтезовано понад 250 000 хімічних сполук, перевірена їх ефективність проти пухлин і встановлено, що жодне з них не виявилося «чудодійним засобом». Незважаючи на це, багато хіміотерапевтичні препарати мають свої достоінства- деякі з них грають таку ж роль в лікуванні хворих на рак, як хірургія і опромінення *.
* Автори дещо перебільшують значення хіміотерапії раку. На жаль, до сих пір лікування за допомогою лікарських препаратів досягнуто тільки в 6-7 формах злоякісних пухлин (лімфома Беркіта, трофобластичної хвороба і деякі інші). При лікуванні раку хіміотерапія має допоміжне значення. Детальніше див. Б. Глемзер, Людина проти раку, вид-во «Світ», 1972. - Прим. ред.
Чим більше ми дізнаємося про найтонших відмінностях між пухлинними і нормальними клітинами, тим легше створювати хіміотерапевтичні агенти, що володіють потрібними нам властивостями. Протягом тривалого часу підвищена швидкість ділення пухлинних клітин вважалася їх найбільш типовою ознакою і в той же час найбільш вразливою стороною. Тому найбільшу популярність здобули ті хімічні речовини, дія яких спрямована на порушення синтезу ДНК пухлинних клітин.
алкілуючі агенти
Студенту-хіміку доводиться знайомитися з алкилированием практично в перший же день роботи в лабораторії органічної хімії.
Змішуючи іодістий метил з етанолом, він отримує етілметіловий ефір. В іншому випадку він отримує моно-, ди-і триетиламіну з йодистого етилу і аміаку *
В обох випадках атом водню заміщується алкільним залишком (метил або етил). СН31 і С2Н51 - алкилирующие агенти- етанол і аміак піддаються алкілування.
Алкілуючі речовини відіграють велику роль в різних органічних синтезах. Завдяки своїй реакційної здатності вони незамінні в синтезі багатьох з`єднань. Строго кажучи, їх слід тримати в сейфі, де знаходяться отрути: вони агресивно реагують з клітинними компонентами і блокують життєві клітинні функції. У першій світовій війні деякі особливо реакційно здатні алкілуючі агенти використовувалися як хімічна зброя. Це в першу чергу відноситься до іприту:
Ще тоді вчені звернули увагу на те, що іприт, крім важких опіків шкіри і смертельних уражень легенів (в результаті вивільнення соляної кислоти), діє головним чином на швидко проліферуючі тканини, зокрема на слизову кишечника і кістковий мозок. У період Другої світової війни також була можливість вивчати вплив іприту на клітини крові. Під час
повітряного нальоту в порту Барі (Італія) судно, завантажене 100 т іприту, піддалося бомбардуванню, і в атмосферу вирвалися великі кількості газу. Частина людей, які зазнали впливу ОВ, тут же умерла- у тих, хто залишився в живих, згодом відзначалися серйозні зміни в крові, що супроводжуються зниженням числа лейкоцитів (лейкопенія).
Виникає питання: чому б іприту з мати також здатністю знижувати число лімфоцитів при лейкозі? Класичний сірчаний іприт виявився занадто токсичним для терапевтичних цілей, але так званий азотний іприт (речовина, лише незначно відрізняється від сірчаного)
виявився корисним у боротьбі з деякими формами лейкозів. Однак з плином часу цей препарат не знайшов великого застосування в хіміотерапії.
Азотистий іприт з протектором
З`єднання іприту, що володіють високою реакційною здатністю, з працею доходять до пухлини: по дорозі до неї вони вступають у взаємодію з компонентами інших клітин і сироватки. Намагаючись обійти ці труднощі, дослідники зробили пошуки похідних, які на всьому шляху до пухлини зберігали б іприт в зв`язаному стані, а в пухлини вивільняли б його (принцип латентної активності). До найбільш відомих сполук такого типу відноситься циклофосфамід (ендоксан)
в якому азот стає частиною циклічного ефіру фосфаміду (Арнольд). Передбачалося, що фосфорний ефір буде переважно захоплюватися швидко проліферуючими пухлинними клітинами і лише в них активуватися. Однак по суті ендоксан активується в печінці і прямої атаки на пухлинні клітини практично не спостерігається. Надія знайти не дуже токсична
опухолеспеціфіческіх з`єднання іприту не виправдалася. І все ж ендоксан досі вважається одним з найактивніших препаратів, ефективних проти широкого спектра експериментальних пухлин.
Пряма атака на ДНК пухлини
Алкілуючі агенти взаємодіють з усіма «алкіл і Руєм ми» сполуками, в тому числі з білками і нуклеїновими кислотами. В даний час вчені схиляються до думки, що реакція з ДНК - ключова реакція, яка пояснює біологічну дію цих сполук. При алкилировании гуаніну та аденіну відбувається розрив ланцюга і навіть утворення поперечних зв`язків (в разі бідентатно іпритів). Очевидно, що серйозно пошкоджена ДНК не в змозі відновлюватися.
Алкілуючі агенти представляють собою проблему, яку не так-то легко вирішити. Правда, є непрямий метод ефективного придушення синтезу ДНК.
