Халонен як репрессори - рак: експерименти і гіпотези
Для того щоб привести в рух маятник, слід або підштовхнути його ( «рановий гормон»), або відпустити, попередньо піднявши ( «теорія Халонен»).
«Стимуляція» або «видалення інгібітора» роблять рівний ефект, але їх механізми докорінно різні. В одному випадку клітини потрібно підштовхнути до поділу, а в іншому досить зняти гальмо і клітини будуть вільно розвиватися далі.
Ембріональний розвиток, мабуть, являє собою приклад гальмуючого ефекту: в процесі розвитку клітини тканини діляться, а в кінці розвитку поділу гальмуються і потім зупиняються.
Та ж проблема - стимуляція або видалення інгібітора - обговорювалася під час розгляду індукції ферменту у бактерій. Е. coli ростуть нормально в середовищі з глюкозою в якості джерела вуглецю. Однак можна культивувати ці бактерії і в середовищі, замість глюкози містить лактозу, але в такому випадку Е. coli повинні перш синтезувати специфічні ферменти, які потім зможуть «переварювати» лактозу (галактозидаза). Індукування цих ферментів лактозою в живильному середовищі обумовлює зростання бактерій навіть при таких відрізняються від норми умовах.
Раніше вважали, що клітини «навчалися» виробляти галактозидазу лише після контактування з лактозою. Відповідно до сучасної концепції клітини Е. coli з самого початку «знають», як виробляти галактозидазу. Однак це знання виявляється лише в тих випадках, коли в ньому виникає необхідність, тобто коли клітина змушена використовувати лактозу. Якщо лактози в середовищі немає, то ферменти, що розщеплюють лактозу, що не продукуються з міркувань економії.
Ми позбавлені можливості обговорювати тут в деталях, як здійснюється індукція ферменту. Але в результаті багатьох експериментів і обговорень сформувалася наступна схема (модель Жакоба - Моно).
Специфічний репрессор галактозидази зазвичай пригнічує активність гена галактозидази, в якому запрограмована структура ферменту ( «структурний ген»). Для цього репрессор повинен взаємодіяти з «геном- оператором», що сусідять зі структурним геном. Якщо клітина вступає в контакт з лактозою, репрессор галактозидази починає взаємодіяти з цим цукром і незабаром «вибуває з гри». Він більше не в змозі закривати оператор, і структурний ген може наразі приступити до виробництва ферменту.
Таким чином, індукція ферменту не є індукцією за допомогою матричного субстрату, а здійснюється завдяки зняттю придушення, яке перш за перешкоджало синтезу необхідних ферментів.
Схему індукції бактеріального ферменту можна перенести і на теорію Халонен (фіг. 19). В даному випадку Халон відповідає репрессора, проте він пригнічує не окремий певний ген, а комплекс генів, необхідних для проведення мітозу. Локус комплексу генів мітозу, до якого прикріплюється Халонен, називають рецептором халона- він повинен відповідати класичному оператору.
Правда, до цих пір не ясно, прикріплюються чи Халонен безпосередньо до цього рецептора, або вони сприяють виробленню речовин, які зв`язуються з рецептором. Багато дослідників вбачають тут первинну реакцію між Халонен і клітинної мембраною, проте для нашого подальшого розгляду байдуже, чи діє Халон на генному рівні або на рівні мембрани.
Фіг. 19.
Пухлинні клітини як халоновие мутанти
Бактеріальні клітини часом «забувають» про економіі- тоді, навіть без необхідності, вони починають виробляти - іноді у величезних кількостях - непотрібну галактозидазу. У таких випадках цей фермент стає частиною стандартного набору ферментів-мутантів ( «конститутивні мутанти»). Модель Жакоба - Моно передбачає дві можливості виникнення таких конститутивних мутантів: відбувається пошкодження або репрессора, або оператора. В обох випадках ефективна блокування структурного гена стає далі неможливою: синтез ферменту відбувається навіть без інактивації субстрату репрессором.
Для пухлинних клітин може бути сконструйована дуже подібна модель:
- Клітка може знизити або зовсім припинити вираоотку вуглекислотні, в результаті чого розвивається халоновая недостатність і з`являється додатковий стимул до мітозу.
- Клітка може втратити здатність реагувати на
Халонен (її «антени», налаштовані на Халонен, тобто рецептори, не діють). В цьому випадку клітина стає на шлях автономного зростання.
В обох випадках досягається однаковий результат: ген мітозу, діяльність якого в нормі чітко регламентується, входить в режим безперервного функціонування.
Замісна терапія пухлин з недоліком вуглекислотні
З усього сказаного вище випливає простий висновок: все пухлини, які не втратили халонових рецепторів і які просто відчувають нестачу вуглекислотні, повинні бути чутливими до лікування додатковим Халонен. Такі пухлини, ймовірно, існують: Буллоу описав епідермальний рак, зростання якого може бути ингибирован епідермальним Халонен (порошком зі шкіри). Це так звана VX-пухлина кролика, трансплантуються пухлина, спочатку викликана вірусом Шоупа. Джерелом вуглекислотні служили екстракти свинячої шкіри.
Правда, все, що Буллоу вдалося показати, - це ефект in vitro: додавання порошку зі шкіри в інкубаційного середовища знижувало число мітозів в зрізах пухлинної тканини. Для «лікування» in vivo матеріалу виявилося недостатньо, незважаючи на масове виробництво препарату зі свинячої шкіри. І все ж VX-пухлина була не єдиним випадком: Рютемаа виявив хлоролейкемію, чутливу до Халонен, а Мору вдалося з успіхом лікувати меланоми хом`ячка і миші з допомогою порошку зі шкіри.
Дія порошку зі шкіри свині на меланоми виявилося випадково: Мор намагався за допомогою цього препарату вплинути на зростання карцином шкіри, індукованих канцерогенами. У цих дослідах підшкірно трансплантовані меланоми повинні були служити в якості контрольних пухлин, але результати виявилися прямо протилежними: карциноми шкіри залишалися нечутливими до дії препарату (за винятком помітного очищення рани), в той час як меланоми піддавалися регресії. Вони чорніли, розм`якшувалися, а потім поглиналися навколишньою тканиною або відторгалися. Коли пройшло перше здивування, виявилося, що ці результати вписалися в «теорію Халонен»: шкіра, і шкіра свині в тому числі, містить нормальні меланоцити, які при виробництві Халонен також природно піддаються екстракції. Але нормальні меланоцити містять «меланоцітний Халон», а останній в свою чергу пригнічує ріст клітин меланоми.
Буллоу не був першим, хто намагався впливати на пухлини органними екстрактами. У великій літературі з цього питання зареєстровані і більш ранні як успішні, так і невдалі спроби. Нині теорія Халонен дала «алхімії органних екстрактів» раціональну основу, а системи Буллоу in vitro вперше зробили можливим постановку точних експериментів. І все ж реальна можливість використання Халонен в лікуванні спонтанних пухлин Видається в вищої міри сумнівною.
