Антиметаболіти в терапії пухлин - рак: експерименти і гіпотези
Серед продуктів обміну речовин клітини зустрічаються метаболіти усіх сортів: проміжні продукти синтезу білка (амінокислоти), будівельні блоки нуклеїнових кислот (нуклеотиди) і т. Д. Хімікам вдалося виготовити серію злегка змінених метаболітів, близьких до дійсних метаболитам і відрізняються від них однієї або декількома незначними деталями. Добре відомим прикладом такого антиметаболіти є 6-меркаптопурин (6-МП) (Хітчінгс)
який майже в усіх відношеннях нагадує аденін. Якби такого псевдостроітельному блоку нуклеїнових кислот, подібно троянського коня, вдалося потрапити в ДНК, це могло б якось вплинути на синтез ДНК.
І дійсно, 6-меркаптопурин впроваджується в РНК і ДНК, але на синтез ДНК надає, мабуть, лише непрямий вплив. Він перетворюється в рібозідфосфат (відповідного нуклеотиду) і в цій іпостасі перешкоджає перетворенню инозиновой кислоти в аденілові кислоту
А без цього перетворення синтез нуклеїнових кислот неможливий. Фермент, відповідальний за цю реакцію, «вводиться в оману» 6-МП-нуклеотидом, зв`язується з ним і тим самим позбавляється можливості брати участь у перетворенні потрібного субстрату (інозинова кислота). Крім того, 6-МП блокує новий синтез пуринів на ранніх етапах, даючи невірний сигнал ферментам про те, що в клітці є досить пуринів (помилкова негативний зворотний зв`язок в біосинтезі).
Ці непрямі ефекти також сильно впливають на новий синтез ДНК. Отже, 6-МП інгібує пухлинні клітини, які отримали сигнал вступити в синтез ДНК.
Але меркаптопурин хороший пухлинний інгібітор не тільки тому: нормальні клітини ссавців можуть легко катаболізіровать 6-МП, перетворюючи його в 6-тіомочевую кислоту (за допомогою ксантиноксидази). Однак в цілому пухлинні клітини містять менш активну ксантиноксидазу і, отже, в більшій мірі схильні до дії 6-МП, ніж нормальні клітини. Іншими словами, 6-МП надає виборче дію на пухлинні клітини.
У терапії пухлин використовується серія та інших антиметаболітів. Серед них найвідомішими і найефективнішими, очевидно, є метотрексат (Фарбер)
і фторурацил (Хайдельбергер):
I
Метотрексат - антагоніст фолієвої кислоти, необхідної для синтезу нуклеотідов- фторурацил в першу чергу впливає на метилювання урідінмонофосфата до тімідінмонофосфата (не менш важливий етап в синтезі ДНК). Останнім часом в терапії пухлин застосовують арабинозид цитозину: в цьому з`єднанні рибоза заміщена арабінозою.
Побічний імунодепресивний ефект
Все хіміотерапевтичні агенти, з якими ми познайомилися, антиметаболіти та алкилирующие речовини, токсичні і для нормальних клітин. Внаслідок цього дозування можлива лише в досить вузьких межах. Крім побічної дії, яке ці речовини надають на нормальні клітини, ще більш неприємним є їх дія на імунну систему (імунодепресивну дію): алкілуючі агенти і антиметаболіти знижують здатність імунної системи розпізнавати чужорідний матеріал і вловлювати пухлинні клітини. Тому лікування цитотоксичними препаратами завжди пов`язане з ризиком: пухлинні клітини необхідно повністю усунути, щоб на частку імунного захисту не залишалося нічого. Тож не дивно, що пошук нетоксичних інгібіторів пухлин - зараз найважливіша проблема. Є перше свідчення успіху: отримана аспарагиназа, препарат з Е. coli.
