Хімічні канцерогени реагують з клітинної днк - рак: експерименти і гіпотези
Тривалий час цю реакцію не приймали до уваги. Протягом ряду років інтереси дослідників, за рідкісними винятками, були зосереджені на зв`язуванні хімічних канцерогенів розчинними білками, і саме в цьому зв`язуванні вбачалася ключова реакція, яка обумовлює перетворення нормальної клітини в пухлинну. Навіть сьогодні вчені не повністю відмовилися від цієї думки, хоча колишньої впевненості у них немає - все більше спостережень «не вписуються» в цю концепцію.
- За повідомленням Болдуіна, тріціклохіназолін - гетероциклический канцероген - лише в незначній мірі зв`язується розчинними білками, причому зв`язування відбувається головним чином за рахунок альбуміну, а не за рахунок h-білка.
- Зв`язування канцерогенів розчинними білками можна знизити без відповідного зниження виходу пухлин. Подібні експерименти також наводять на думку про те, що комплекс білок-канцероген не має прямого зв`язку з канцерогенезом.
Зараз все більший інтерес починають набувати реакції канцерогенів з ДНК. Проведені дослідження показали, що здатність канцерогенів взаємодіяти з ДНК клітини вельми вірогідна. Чим активніше канцероген, тим сильніше він зв`язується з ДНК. Брукс досліджував зв`язування канцерогенних і неканцерогенних поліциклічних вуглеводнів з ДНК в шкірі миші і виявив, що зв`язування цілком співвідноситься з індексом Айболла (стор. 64), що характеризує канцерогенну активність: нафталін з індексом 0 не зв`язується з ДНК, тоді як 7,12-діметілбензантрацен з найвищим з даної серії індексом зв`язується найінтенсивніше (1 молекула на 25 000 нуклеотидів).
Спостереження Колберна і Баутвелла також підтверджують гіпотезу, згідно з якою зв`язування канцерогенів з ДНК має відношення до канцерогенезу. Обидва вчених виявили, що p-пропіолактон - речовина, що викликає пухлини шкіри, - в різних дозах індукує пухлини, причому ця різниця знаходиться в прямій залежності від зв`язування р-пропіолактоном з ДНК шкіри миші.
Форма, в якій поліциклічні вуглеводні знаходяться в зв`язаному стані з ДНК, ще не встановлена. Що ж стосується інших канцерогенів, то для них положення в цьому сенсі дещо краще.
Ковалентні зв`язки між канцерогенами і гуаніном
З будівельних блоків ДНК з гуаніном (одним з пуринових підстав) канцерогени зв`язуються найчастіше. Розглянемо кілька прикладів: іприт (гірчичний газ) взаємодіє з «верхнім» азотом в 5-членів кільці
(N7):
Ця реакція підпорядковується загальним правилам алкилирования (див. Стор. 251). Р-пропіолактоном зв`язується з гуаніном аналогічним чином:
Ацетіламінофлуорен також зв`язується з гуаніном, але з вуглецем, що знаходяться в позиції 8:
Метілнітрозомочевіна також Алкілуючі N7 гуаніну:
Відомі й інші реакції (алкілування аденіну, зв`язування 6-кисню гуаніну). Як припускають, саме ці, а не згадані вище реакції можуть грати вирішальну роль в канцерогенезі.
Можливі наслідки реакцій з гуаніном
Навіть невелика зміна гуаніну (Г), викликане введенням метильної групи, може мати далекосяжні наслідки для ДНК. Азот-1 стає більш кислим, тобто зв`язок між цим атомом азоту та атомом водню стає слабкішим. В результаті замість нормального спарювання підстав Г - Ц відбувається утворення пари Г (метил) - Т:
Спочатку це лише невелика помилка, проте вона зберігається в усіх подальших генераціях ДНК, оскільки при подальших реплікації в комплементарную ланцюжок замість початкового Г вводиться А:
В кінцевому підсумку пара Г - Ц заміщається парою А - Т. Тепер уже помилка вкрадається в обидві ланцюжки (мутація). Зрозуміло, ДНК не залишається повністю беззахисною проти подібного роду ушкодження.
