Неопластическим трансформацій легше піддаються проліферуючі клітини - рак: експерименти і гіпотези
Нормальні клітини в культурі in vitro можуть перетворюватися в пухлинні під впливом таких канцерогенних стимулів, як хімічні канцерогени, опромінення і пухлинні віруси.
Правда, для такої трансформації in vitro ще одне дуже важливе обмеження: вона проходить з працею (якщо взагалі проходить), якщо намагаються трансформувати покояться клітини в популяції, що досягла насичення. Якщо ж культуру клітин обробити до досягнення ними цієї стадії, поки вони продовжують ділитися, то відбудеться трансформація. Одна і та ж культура клітин, будучи «молодий» і пролиферирующей, чутлива до канцерогенної обробці, а будучи «старої» і яка покоїться, не чутлива (Захс) (фіг. 46).
Такого роду спостереження проводили не тільки по трансформації in vitro. Як з`ясувалося:
- Індукування лейкозів шляхом рентгенівського опромінення відбувається легше, коли клітини-мішені (наприклад, клітини кісткового мозку) діляться найбільш інтенсивно.
Цей процес відбувається під час ембріонального розвитку-отже, рентгенологічне дослідження плоду ризиковано.
- В пухлини, що вражає коріння рослин (корончатий галл), також можна бачити, що трансформація клітини в пухлинну якимось чином пов`язана з її проліферацією. Корончатий галл може бути викликаний зараженням рослин бактеріями (В. tumefaciens).
«Проте простого присутності бактерій недостатньо для трансформації нормальних клітин, якщо рослина не підготовлено до цього додатково - тобто не зроблено чутливим - шляхом нанесення рани. Іншими словами, збудник може проявити своє онкогенное дію лише в тому випадку, якщо клітини піддаються роздратуванню, яким супроводжується поранення. Більш того, дія онкогенного фактора не є одноступінчастим процесом. Клітини, які зазнали трансформації через 34 годин після нанесення рани, залишаються доброякісними і ростуть дуже повільно. Якщо трансформація відбувається через 50 годин після нанесення рани, то пухлинні клітини ростуть трохи швидше. Клітини ж, трансформовані між 60 і 72 год після нанесення рани, ростуть дуже швидко і повністю автономні. Ретельне вивчення дозволило зробити висновок, що така різка трансформація відбувається в разі, коли зміни викликаються на стадії загоєння рани, безпосередньо перед тим, як нормальні клітини рослини починають найбільш інтенсивно ділитися »(А. Браун).
Саме діяльністю репараз можна пояснити набагато меншу чутливість лежать клітин: в покояться клітинах репарази мають достатньо часу для виправлення помилок в структурі ДНК, викликаних канцерогенами, - для «вирізання» ділянок з помилками і заміщення їх тяжами ДНК, що не містять помилок. Таким чином, дія канцерогену елімінується. І навпаки, в клітинах, в яких фази синтезу ДНК швидко слідують одна за одною, помилка може передаватися знову синтезованої ДНК. Тим самим канцерогенний ефект буде «зафіксовано» (див. Вище).
Розглянутий механізм допомагає пояснити, чому клітини, в яких незабаром після контакту з канцерогенним агентом відбувається подвоєння ДНК, мають більше можливостей піддатися трансформації. Ступінь злоякісності пухлин з рослинних клітин може бути також пояснена виходячи з припущення, що атака канцерогену на інтенсивно пролиферирующую тканину проходить з великим успіхом, оскільки в цьому випадку забезпечується більш постійна взаємодія канцерогену з ДНК. У таких пухлинах істинним канцерогеном, очевидно, не є бактерії, а супроводжуючий їх вірус, однак в зв`язку з цим це не настільки важливо.
Зв`язування без зв`язків: Інтеркаляція
Найбільш відомим прикладом такого Нековалентні вільного приєднання служать барвники типу акридинового оранжевого. Молекули цих барвників вклинюються (інтеркаліруют) між основами ДНК в подвійної спіралі у вигляді плоских дисків. В результаті відбувається неправильне спаровування підстав в процесі реплікації, що в свою чергу веде до мутацій.
Класичні канцерогени, особливо поліциклічні вуглеводні, також можуть інтеркалірованних. У дослідах, головним чином in vitro, можна показати, що вуглеводень здатні впроваджуватися в молекули ДНК. Найбільш ефективним виявився пірен, але, на жаль, він не канцерогенний. Тому не можна з упевненістю стверджувати, що Інтеркаляція сама по собі грає важливу роль в канцерогенезі.
висновок
«Нові» властивості пухлинної клітини слід співвідносити з генетичним матеріалом (ДНК) клітини. Простий перенесення властивостей пухлин за допомогою пухлинної ДНК викликає сумніви - пухлинна ДНК є досить спірним канцерогеном. Що ж стосується ДНК пухлинних вірусів, то вона визнана канцерогеном.
Зв`язування канцерогенів з ДНК, очевидно, грає важливу роль в хімічному канцерогенезі:
- Чим сильніше канцероген, тим краще він зв`язується з ДНК.
- Ступінь зв`язування (по крайней мере, в разі р- пропіолактоном) корелює з виходом пухлин. Однак проведені експерименти в кращому випадку вказують лише на певну тенденцію, не більше того.
У деяких випадках вдалося точно встановити природу зв`язування між канцерогеном і ДНК: зв`язування йде переважно по гуаніну, головним чином через алкілування по N7.
В окремих випадках може грати роль Інтеркаляція.
Перетворення нормальної клітини в пухлинну залежить від «пролиферативного статусу» ураженої клітини: в процесі поділу клітини легше перетворюються в пухлинні, ніж клітини покояться. Обговорювалися можливі механізми-з`ясувалося, що репаративні ферменти в покояться клітинах мають достатньо часу для виправлення ушкоджень, викликаних канцерогенним агентом, перш ніж ці ушкодження будуть зафіксовані при черговій реплікації ДНК.
