N-гідроксилювання - рак: експерименти і гіпотези
Відео: Тибетська книга мертвих // БАРДО ТХЁДОЛ
N-оксіефіри - заключні етапи активації до істинного канцерогену ( «остаточні канцерогени»)
На перше питання відповідь була отримана в досвіді з N- ОН-ААФ і його ефіром- N-ацетокси-ААФ: N-оксіпроізводних, як і в попередніх дослідженнях, в реакцію з метіоніном НЕ вступало- що ж стосується його уксуснокислого ефіру, то він дав з метіоніном 3-СН38-ААФ в відчутних кількостях, що дозволяють провести елементарний аналіз і інші дослідження. Крім того, N-ацетокси-ААФ і N-бензоілоксі-МАБ вступали в реакцію з гуанозин, компонентом РНК.
Питання про канцерогенність ефіру було остаточно вирішено в наступних експериментах. МАБ не виявив канцерогенності при внутрішньом`язовому введенні щурам, між тим як N-бензоілоксі-МАБ виявився сильним канцерогеном. У тих же дослідах оцтовокислі ефіри чотирьох канцерогенних N-оксіамідов (включаючи N-OH-ААФ) в свою чергу виявилися сильнішими канцерогенами, ніж N- оксіпроізводних. І тут негідроксілірованние похідні були неактивні.
Отже, цілком розумно припустити, що N- оксіефіри - активна форма багатьох ароматичних амінів, причому така, яка може реагувати безпосередньо з компонентами клітини, без будь-яких ферментів. Саме для цієї активної форми і був запропонований Міллери термін «остаточний (кінцевий) канцероген».
Але які ж ефіри утворюються в клітці? Очевидно, що не ефіри бензойної кислоти, так як бензойна кислота не бере участі в нормальному метаболізмі клітини. Більш підходять ацетати, фосфати і сульфати, оскільки всі ці іони містяться в клітці у великих кількостях, в тому числі і в «активованих» формах. Останні допомагають їм вступати в реакцію з відповідними партаерамі (найхарактерніший приклад - ацетил-КоА).
Які ж ефіри є «остаточними канцерогенами»?
Крім легко одержуваних ефірів бензойної і оцтової кислот, були приготовлені також сірчанокислий ефіри. Всі ці три типи ефірів N-OH-ААФ, особливо сульфати, реагують in vitro з метіоніном. Кінг і Філліпс провели досліди з гомогенату печінки. Їм вдалося показати, що утворюються як фосфорнокислиє, так і сердокіслие ефіри, хоча Міллери змогли підтвердити лише освіту сірчанокислих ефірів. Потім Де Баун і Міллери детально вивчили «сульфотрансферазную» систему- в цих дослідах прояснилися багато характеристики системи, а саме її існування отримало остаточне підтвердження.
Відповідно до проведених досліджень, перетворення ароматичного аміду (такого, як ААФ) в його активну
АКТИВАЦІЯ ДО канцерогени Фіг. 6.
форму має проходити за наступною схемою: амід -gt; N- оксіамід ( «безпосередній (віддалений) канцероген») -gt; N-сірчанокислий ефір ( «остаточний канцероген») (фіг. 6). Останній реагував в експериментах на тваринах як з метіоніном, так і з гуанозин. Отже, можна вважати, що зв`язок між реакційною здатністю in vitro і канцерогенність in vivo була встановлена настільки чітко, наскільки взагалі це можливо.
Відео: Око
У гіпотези N -гідроксілірованія свої труднощі
Шлях від простого аміну до перетворення його в активний ефір простежено в кількох випадках, проте до цих пір не ясно, наскільки він обов`язковий. Самі Міллери не вважають, що оксісульфоефір - остаточна фаза всіх амінів, хоча щодо ацетіламінофлуорена і впевнені, що справа йде саме так. Що ж стосується таких амінів, як азокрасители і Р-нафтиламин, то для напів-
чення «остаточних канцерогенів» досить освіти неетеріфіцірованних N-оксисоединений. Остання обставина заслуговує на особливу увагу, оскільки ці сполуки канцерогенні для собаки, хоча в її організмі реакції ацетилювання ароматичних амінів не відбувається (Пуарье).
Арреніус до якійсь мірі засумнівався в N-гидроксилировании в цілому. На його думку, «остаточним канцерогеном» є радикал, безпосередньо веде до утворення N-оксіпроізводних. Однак це, мабуть, спірне твердження з двох причин: по-перше, експериментальне підтвердження його вкрай важко, а то й просто неможливо-по-друге, N-окси з`єднання виникають в результаті метаболізму амінів і більш канцерогенні, ніж вихідні сполуки .
