Індукування пухлин при схрещуванні видів - рак: експерименти і гіпотези

Індукування пухлин при схрещуванні видів: гібриди-пухлиноносіїв
Як у тварин, так і у рослин можна знайти численні приклади розвитку пухлин в результаті певного схрещування видів. Схрещування видів у кочанной капусти (Brassica) веде до появи гібридів зі схильністю до пухлин, індукованим ґрунтовими бактеріями. Гібриди-пухлиноносіїв можуть бути також отримані у дурману, лев`ячого зіва, каланхое, томатів, ячменю та інших рослин. Серед пухлин рослин найбільш відомі пухлини у гібридів тютюну. Якщо Nicotiana glauca схрестити з Nicotiana langsdorffii, то пухлини розвиваються у Fx-гібридів на коренях і пагонах (див. Стор. 289).
Нерідкі пухлини і при схрещуванні тварин. Такі випадки відомі серед гібридів качок, курей, мишей, метеликів і сірих коней. Найбільш ретельні дослідження були проведені на гібридах риб-мечоносців, зокрема, за освітою меланом (Гордон, Андерс).
У першому поколінні схрещування між пеціліей Platypoecilus maculatus і мечоносцем Xiphophorus helleri (обидва види походять з Центральної Америки) веде до збільшення чорних, що містять меланін плям на спинному плавці. Розширюються також ділянки, покриті червоними крапками і знаходяться по сусідству з чорними плямами (фіг. 43).
Якщо такий гібрид знову схрестити з мечоносцем Xiphophorus, які не мають плям, то виходять гібриди з великими плямами меланіну, які стають помітними вже незабаром після народження. Крім того, майже все тіло риб виявляється червоним. Протягом декількох тижнів з плям розвиваються меланоми, і риби гинуть (фіг. 44).
І хоча такі меланоми виникають виключно в результаті генетичних змін, їх все ж слід вважати істинними пухлинами, оскільки: 1) вони трансплантіруются- 2) можуть рости інвазівно- 3) метастазують при деяких комбінаціях генів- 4) в них спостерігається аеробний гліколіз.
Здавалося б, в даному випадку має місце незбалансоване рівновагу: генетичний матеріал жодного з батьків не в змозі тримати меланофори (пігментні клітини) гібридів під контролем. Але це лише грубе якісний розгляд. Більш ретельний генетичний аналіз дозволяє зробити висновок, що тут ми зіштовхуємося з порушенням балансу, а з тим, що регулюють гени одного з батьків в результаті схрещувань поступово «розчиняються» в нерегулірующіх генах другого з батьків.

ГІБРІД- пухлиноносія Фіг. 43.

Гібрид - пухлиноносія Фіг. 44.
Спробуємо перш провести вкрай спрощений генетичний аналіз обох партнерів. Для опису даного аспекту генетичної конституції нам потрібні лише три гена (фіг. 45).

1.  Пігментний ген (ПГ) викликає утворення макромеланофоров у Platypoecilus maculatus. Зрозуміло, він не може сам по собі визначати, чи будуть сформовані пігментні клітини. Рішення про те, чи буде використана інформація пігментного гена, залежить від «модифікаційних» генів. Тут слід розглянути дві різні системи генів.
2.  Репрессорние гени (РГ) пригнічують активність пігментного гена або принаймні значно її обмежують, як у випадку з P. maculatus. Відомо, що репрессорние гени знаходяться не на тій хромосомі, що пігментний ген.
3.  Крім «гальмують» (репрессорних) є «прискорюють» (індукційні) гени (ІГ). Вони сприяють розвитку меланофорів, причому, мабуть, вельми неспецифически, посилюючи синтез амінокислот, а також регулюючи склад амінокислотного пулу.

Оперуючи цими генами, можна описати генетичну конституцію Platypoecilus, Xiphophorus і їх гібридів і пояснити, як відбувається утворення меланом (див. Фіг. 45).
Вище ми неодноразово згадували про пігментні генах. Однак по суті порушується регуляція не тільки синтезу меланіну, але і синтезу самих клітин, що продукують меланін, тобто меланофорів. Отже, можна говорити про порушення регуляції клітинних поділів меланофорів. Відповідно до цього так звані пігментні гени повинні бути в першу чергу ростовими генами. У нормі ростові гени ефективно придушуються, але у гібридів, отриманих в результаті зворотного схрещування, гальмо відсутня.

Зліва пігментні гени (ПГ) відзначено зниження репрессорним геном (РГ) Вироблення кольору через неспецифічну індукцію (ІГ) не може відбуватися в умовах
інгібування
Справа, у X helleri в процесі еволюції не сформувався пігментний ген, а тому відсутня і репрессор пігменту. Однак можлива неспецифічна індукція
гена

Зліва: часткова дерепресія пігментних генів в результаті відсутності репрессора В таких умовах індукційні гени (ІГ) впливають на збільшення плям і розвиток
пухлин
Справа, переважна дерепресія пігментних генів, оскільки репрессорние гени відсутні повністю Тут вплив індукційних генів веде до розвитку швидкозростаючих меланом (Андерс з співр.).
Цей випадок можна також описати, користуючись терміном «Халонен» (див. Стор. 103 і слід.): Згідно Буллоу, Халонен суть не що інше, як тканеспеціфіческіе речовини, що виробляються самою тканиною і пригнічують швидкість росту клітин. На основі концепції Халонен модель пухлинної клітини буде виглядати наступним чином:
а. Клітка може відчувати недостатній вплив вуглекислотні. В умовах недостатності вуглекислотні клітини повинні ділитися швидше, ніж нормальні.
б. Халонен, прямо або побічно, повинні впливати на синтез ДНК і мітоз. Мабуть, при цьому необхідна участь акцептора. Якщо він пошкоджений або повністю инактивирован, Халонен не виявляють своєї дії, і тканеспеціфіческіе гальмо мітозу не спрацьовує.
Але повернемося до гібридів риб і їх генам. Репрессорний ген відповідає фактору, що виробляє Халонен, а отже, побічно і самому Халонен. Пігментний ген відповідає акцептору вуглекислотні. Таким чином, втрата репрессора (вуглекислотні) може безпосередньо викликати посилене ділення клітин і розвиток пухлини.
Згадаймо ще раз, які зміни генетичного матеріалу ми розглядали:

1.  Зміни в хромосомному наборі і формі окремих хромосом є прямою вказівкою на зміну генетичного матеріалу в багатьох пухлинах (філадельфійська хромосома).
2.  Селекціонування пухлинних штамів залежить від предсуществования змінених генів. У великих популяціях тварин, мабуть, досить прихованих мутованих генів, які в кінцевому підсумку можуть призвести до розвитку раку і які лише необхідно сконцентрувати шляхом селекції.
3.  Виведення гібридів також веде до зміни генетичного матеріалу за рахунок заміни родинних, але не ідентичних хромосом або хромосомних ділянок.

До сих пір ми не торкалися «штучного» канцерогенезу, але настав час знову запитати, яку ж роль відіграє спадковість в індукуванні пухлин під впливом таких чинників, як опромінення або хімічні речовини?

«Штучний» канцерогенез і спадковість

Якщо миші внутрішньом`язово ввести метилхолантрен, утворюються саркоми. У змішаній популяції мишей є тварини, які дуже сильно реагують на цю речовину, і тварини, у яких пухлини не утворюються зовсім. Якщо два таких крайніх ознаки розділити шляхом схрещування, то можна отримати штами або з високою, або з низькою чутливістю до метілхолантрену.
Такого роду експерименти приводять нас до висновку, що штучне індукування пухлин також залежить від генетичної конституції тварини. І тут, як у випадку спонтанних пухлин, під «генетичної конституцією» ми маємо на увазі безліч факторів, у тому числі втрату здатності активувати канцерогени, а також некомпетентну або гіперкомпетентную імунну систему. В умовах гіпотетичного оточення, коли метилхолантрен знаходиться на постійному рівні, питання про те, чи розвинеться пухлина чи ні, залежить лише від генетичної конституції. Таким чином, причинний підпорядкованість може бути оборотною: у чутливих штамів з постійною генетичної конституцією канцероген є головним фактором індукції пухлини, в той час як у тварин, що знаходяться в умовах постійного рівня канцерогену, таким фактором є спадковість.
Іноді канцероген і спадковість, якщо так можна висловитися, йдуть в одній упряжці: є миші (наприклад, штам 028) з генетично детермінованим на рак легені (близько 30% у віці понад рік). Після додаткової обробки діетілнітрозаміном рак легені розвивається у 90% мишей (Мор).
Отже, генетична конституція вносить вирішальний внесок у перетворення нормальної клітини в пухлинну під впливом канцерогенного стимулу. Але ми можемо піти далі і запитати, чи не взаємодіє сам канцероген з генетичним матеріалом?
Розглянемо ще раз гібриди мечоносців з пухлинами на фіг. 45. Тут репрессори, контролюючі ріст клітин, «розчиняються» або повністю елімінуються в результаті схрещування. Подібного ефекту варто було б очікувати і в тому випадку, якщо б функція репрессора залежала від безпосереднього впливу на репрессорний ген. Але такий вплив не що інше, як мутація!
І тут ми впритул підійшли до мутаційної теорії злоякісного росту (Уітмен, 1919- К. X. Бауер, 1928): канцерогенні стимули (опромінення, канцерогени) викликають мутації- мутації, що відбуваються в тих ділянках генетичного матеріалу, де здійснюється регуляція росту, сприяють прояву неопластических властивостей пухлинної клітини. (Поборники чистоти мови, мабуть, назвали б це швидше мутаційної гіпотезою, а не теорією.)
Мутації, що викликаються канцерогенами, зрозуміло, відбуваються в соматичних, а не в зародкових клітинах. Це означає, що зміни можуть передаватися дочірнім соматичним клітинам, але не потомству даної тварини. Тому мутационную теорію раку швидше слід було б назвати теорією «соматичних мутацій».