Ароматичні аміни - рак: експерименти і гіпотези

Ароматичні аміни: активація через метаболізм
З поширенням в Європі в другій половині XIX ст. великих і малих фарбувальних фабрик не тільки збільшилося виробництво барвників, а й почастішали випадки захворюваності пухлинами. Зрозуміло, на самому початку цю небезпеку неможливо було передбачити. Перші анілінові барвники були відкриті в Англії і Франції, але незабаром інтенсивне виробництво анілінових фарб було налагоджено і в Німеччині. Ще й сьогодні пам`яттю про зародження промислового виробництва барвників в Німеччині служить величезний хімічний завод в Бадені, що виробляє анілін і соду.
Альфред фон Нагель так описує картину первинного технологічного процесу [30]:
Фуксин отримували в фуксіновий розплаві шляхом окислення так званого анілінового червоного, що представляє собою суміш аніліну і толуїдини, яка утворювалася при тодішньому способі отримання аніліну з неповністю очищеного бензолу. Для приготування таких фуксіновий розплавів суміш анілінового червоного перемішували з розчином миш`яковистої кислоти в металевому емальованому котлі над відкритим полум`ям протягом 6 - 8 год при 170-180 °. Непрореагіровавшій анілін відганяти і конденсировался на охолоджувальної свинцевою спіралі. Потім отверділий розплав розчиняли в киплячій воді в залізних котлах. При додаванні кухонної солі і соляної кислоти утворювався гідрохлорид фуксину, який викристалізовувався. Для того щоб охолодити цей розчин якомога повільніше з метою отримання кристалів найбільшого розміру, рідина накривали плаваючою на поверхні дерев`яною кришкою, на якій утворювалися самі правильні за формою кристали. Кристалізація тривала 6 тижнів, а в розпал літа і того довше. Потім кришку знімали, давали рідини стекти, кристали ж збирали і висушували на решетах. Сухі кристали сортували вручну відповідно до їх розмірами і формою, оскільки якість фуксину оцінювалося за зовнішнім виглядом кристалів.
Інші анілінові барвники, асортимент яких постійно розширювався, виготовлялися за допомогою подібних, позбавлених будь-яких запобіжних заходів технологічних процесів.

Рак, що викликається аніліном (але винен у цьому не сам анілін)

Ще в 1895 р франкфуртський хірург Рен повідомив про випадки раку сечового міхура серед робітників фарбувальної фабрики. Незважаючи на обмежене число пацієнтів, Рен запідозрив, що анілін має якесь відношення до виникнення пухлин. З плином часу ця підозра посилилося, і стали говорити вже не тільки про анілінових барвниках, а й про «аніліновому раку». Рак сечового міхура виявлявся навіть у робочих, які давно перестали працювати з барвниками (аж до 35 років). Правда, пізніше з`ясувалося, що пухлини викликавши не саме анілін: з`явився чорний список інших ароматичних амінів, особливо таких, як р-нафтиламин, а також бензидин і дифениламин. Сьогодні з цими небезпечними проміжними продуктами звертаються все більше обережно, а деякі з них навіть повністю вилучаються з виробництва. Досить сказати, що, наприклад, зараз синтез вільного р-нафтиламина замінений іншим хімічним процесом.
В історії ароматичних амінів азокрасители відіграють особливу роль. З`явилися слідом за аніліновими барвниками - фуксином і розаніліном, вони відрізняються широким спектром фарб і рядом інших властивостей. Канцерогенність азобарвників також була виявлена не одразу, хоча вже на перших порах лунали недвозначні застереження.

Масляний жовтий і канцерогенні азокрасители

Яскраво-червоний червоний (відомий також як червоний Бібріха) дуже швидко змусив лікарів заговорити про себе (фіг. 4). У 1906 р Фішер-Базельс виявив проліферацію епітелію шкіри вух кроликів після багаторазового введення під шкіру червоного червоного в масляному розчині. Це дозволило зробити висновок, що згаданий барвник стимулює зростання, після чого його стали інтенсивно використовувати при лікуванні ран для прискорення загоєння.

АРОМАТИЧНІ АМІНИ І азобарвникам
Минуло 30 років, перш ніж японські вчені Сазак і Йошида виявили канцерогенний ефект о-аміно- азотолуола, структурного компонента червоного червоного. Дослідники згодовували щурам рис, до якого додавали масляний розчин про-аміноазотолуола. У всіх щурів, які прожили після вживання такої їжі понад 255 днів, розвинулися гепатоми. Після цього відкриття перевірці на канцерогенну активність зазнали численні з`єднання, і в першу чергу азокрасители. Незабаром (1936) Киносита виявив, що N, N-диметил-4-аміноазобензол ще більш сильний канцероген, ніж аміноазотолуол. Повсякденне назву диметиламіноазобензолу (ДАБ) ------------
масляний жовтий - йде від практики (на щастя, тепер уже забутої) додавання цього барвника до маргарину або вершкового масла взимку для додання їм кольору річного свіжого продукту.

Відео: Резонансні структури, частина I

Ацетіламінофлуорен, «недоношена» інсектицид

У 1940 р ацетіламінофлуорен (див. Фіг. 4) був запатентований в якості основного інгредієнта інсектициду. Однак перед- тим як запустити у виробництво, його піддали ретельному аналізу, включаючи перевірку на можливу канцерогенну активність. Через рік не залишилося сумнівів у тому, що 2-ацетіламінофлуорен - високоактивний канцероген, здатний викликати пухлини у щурів, мишей, собак, кішок, кроликів і курчат. Переважали пухлини сечового міхура і печінки, але могли виникати і пухлини молочної залози, легені та рак матки. У більшості експериментів 2-ацетіламінофлуорен додавали до їжі тварин. Локально він був неактивний, іншими словами, в місці його введення пухлини не розвивалися. Зрозуміло, що питання про використання 2-ацетил-амінофлуорена як пестицид відпав.
2-Ацетіламінофлуорен є амідом (оцтової кислоти). Однак логічніше розглядати його в одному ряду зі згаданими вище ароматичними амінами. Як ми вже відзначали, найбільш важливі представники последніх- Р-нафтиламин, азокрасители і амінофлуорен. Розглянемо ці речовини докладніше, і зокрема зупинимося на їх ролі в метаболізмі.

Не всі аміноазокрасітелі - канцерогени

Ні в якому разі не можна вважати всі аміноазокрасітелі канцерогенами. Так, основний будівельний блок амино- азобарвників, 4-аміноазобензол (АБ), володіє або дуже слабкою канцерогенну активність, або не володіє нею зовсім. Що ж стосується N-метил-4-аміноазобензола і ДАБ, то вони високоактивні. Якщо у «друге» бензольні кільце ввести додаткову метальними групу в відповідне положення, вийде дуже сильний канцероген, 3 метил-N, N-диметил-4-аміноазобензол. Якщо ця додаткова метальними група приєднується на одне положення далі (на протилежному кінці від аміногрупи), то утворюється з`єднання (4`-метил-ДАБ), яке майже не активно.
Аміноазокрасітелі, подібні ДАБ, зазвичай викликають тільки пухлини печінки. Інші ароматичні аміни менш специфічні і викликають пухлини також в інших органах. Особливо яскравим прикладом служить М, М`-2,7-флуореніл- діацетамід- це з`єднання викликає у щурів утворення пухлин молочної залози, шкіри, легенів, шлунку, кишечника, рак матки, печінки і залози вушного проходу, а також веде до розвитку лейкозів і лімфом. Локалізація пухлини варіює залежно від способу введення канцерогену - шляхом згодовування або внутрішньочеревно ін`єкцією.