Канцерогенез - процес прискорений - рак: експерименти і гіпотези

Канцерогенез - процес прискорений
Навіть при кількісному аналізі виникнення пухлин під дією ДАБ (див. Табл. 3) вражає, що при дуже низьких дозах (1 мг / кг) загальна сумарна доза, необхідна для утворення пухлини, вкрай мала. Потрібно всього лише 700 мг замість 950-1050 мг. Таке зниження загальної дози (при менших добових дозах) з набагато більшою чіткістю проявляється в разі інших канцерогенів. Для діетілнітрозаміна (ще один канцероген, що викликає гепатому) добова доза пропорційна загальній - чим менше одна, тим менше інша. У цьому випадку формула, виведена для ДАБ (P = dt), не підходить.
Тут доречніше формула d • t2 = const. Іншими словами, добові дози не просто підсумовуються за часом для досягнення постійної загальної дози, а враховується саме час-воно вносить власний внесок у виникнення пухлини.
Для опису цього процесу користуються термінами «ампліфікація» * і «прискорені реакції», а останнє рівняння по суті нагадує добре відому з класичної фізики формулу вільного падіння:

де S - шлях, пройдений падаючим тілом, g- прискорення сили тяжіння, a t-час. Розглянемо ці поняття механіки стосовно канцерогенезу. Тоді t-час згодовування, g / 2-денна доза та, нарешті, S - «шлях пухлини», який, природно, коротше, якщо процес прискорюється.

* Ампліфікація - розширення, посилення. - Прим. перев.
Отже, канцероген можна уподібнити «силі», яка постійно впливає на клітину-мішень. І якщо в механіці прикладена сила викликає прискорення, то хімічний канцерогенез за аналогією можна уявити як «прискорений процес». Згідно фізичним законам, припинення дії сили не зупиняє руху-знімається прискорення, але тіло продовжує рухатися з постійною швидкістю. Якщо застосувати ці закони до канцерогенезу, то можна сказати, що пухлина буде розвиватися, навіть якщо додавати канцероген в їжу дуже нетривалий час. На фіг. 10 графічно представлений так званий «стоп-експеримент», проведений Друкрі з ДАБ. Досвід підтвердив незворотність дії канцерогену, оскільки навіть після того, як згодовування канцерогену припиняється, його вплив триває. Правда, чим коротше період згодовування, тим пізніше виникають гепатоми, але цього і слід було очікувати: якщо прискорює тривалий згодовування припиняється, то канцерогенез продовжує розвиватися з постійною швидкістю.
Логічно припустити, що канцерогенний процес виникає в результаті одного якогось «поштовху» (у фізиці це називається кількістю руху). Так воно і відбувається.

Фіг. 10.
Ми вже відзначали кілька випадків, коли пухлини індукуються одноразовим дією канцерогенів.
Отже, ми маємо право розглядати канцерогенез як свого роду прискорений процес, подібний з прискореним рухом, описуваних класичної механікою. Однак виникнення пухлини і вільне падіння - явища зовсім різні, і ми скоро переконаємося в обмеженості проведеної аналогії.

Субпорогових канцерогенних доз не існує

Повернемося до процесу індукції гепатит діетілнітрозаміном. Ми вже згадували про існування зв`язку між величиною добової дози і латентним періодом, яка виражається формулою dt = const. Якщо прологаріфміровать цей вислів, то отримаємо log d = const - -п logt. З цього рівняння очевидно, що при побудові графіка залежності logt (латентний період) від log d (добова доза) вийде пряма лінія. З фіг. 11 випливає, що рівняння витримується чітко. Експериментально отримані точки лежать на прямій лінії навіть в разі дуже низьких добових доз, що дозволяє зробити важливий висновок: цілком можливо, що досить малі дози здатні викликати рак. Іншими словами, субпорогових канцерогенних доз не існує. Правда, при дуже низьких дозах латентний період може бути настільки тривалим, що піддослідна тварина помре природною смертю до того, як у нього розвинеться пухлина.

Фіг. 11.
За нахилу прямої на графіку фіг. 11 можна розрахувати експоненту п наведеного вище рівняння. В цьому випадку п = 2,3, так що для гепатоклітинна карцином, що викликаються діетілнітрозаміном, dt2&rsquo-3 = const. Отриманий вираз досить добре узгоджується з «теорією акселерації» - те ж саме відноситься і до інших нітрозаміни. Для ді-і-пропілнітрозаміна «= 2,2 а для ефірів N-нітрозосаркозіна ця величина складає 2,5. Однак для ряду інших канцерогенів 2.

Канцерогени розрізняються за своїм прискорює дії

Розглянемо кілька канцерогенів і порівняємо їх експоненти п для останнього рівняння. Канцерогенез під впливом ДАБ, як ми вже встановили вище, слід закону простий сумації, за винятком дуже низьких доз. Однієї і тієї ж сумарної дози канцерогену можна досягти незалежно від тривалості латентного періоду. Така незалежність від тимчасового чинника означає, що п = 1.
Для діметіламіностільбена розрахункова величина п = 3,0 бензпірен дав «нахил» п = 4,0 при нанесенні на
шкіру три рази на тиждень. Деякі канцерогенні вуглеводні при підшкірному введенні дають величину л = 4,7.
У цю схему вкладаються і дані із пухлин людини. Як встановив Нордлінг, смертність від раку пропорційна віку в 6-го ступеня (дані отримані на підставі загальної статистики раку з Англії, Франції, Норвегії і США). Дол призводить подібні дані, отримані при аналізі випадків раку легенів у курців. В цьому випадку смертність від раку пропорційна часу в 5-й - 6-го ступеня. «Це доводить, - пише Друкрі, - що канцерогенез при тривалому впливі канцерогену як на підставі досвідчених даних з тваринами, так і за статистичними даними пухлин людини підкоряється тій же залежності від дози і часу» (табл. 4).
Таблиця 4
Роль часу в хімічному канцерогенезі
фактори прискорення

Біологічне значення прискорення

Ньютоново прискорення, в тому вигляді, як воно сформульовано вище, несумісне з тими величинами експонент, які виводяться на основі рівняння доза - латентний період. Це й не дивно, якщо врахувати, що взаємодія в системі клітина - організм - канцероген має лише поверхневу подібність з вільним падінням по Галілею. Розглянемо кілька можливих пояснень прискорення в канцерогенезі:

1. Припустимо, що канцероген викликає два основних дії: індукує пухлинні клітини і сприяє їх розмноженню. Тоді при допущенні деяких обмежуючих умов це, природно, веде до закону типу D = dtn.
2.  При низьких дозах і відповідно тривалих латентних періодах час розвитку пухлини продовжується до досягнення твариною похилого віку. В результаті з`являється більший ризик захворіти на рак. Нижче ми обговоримо, що мається на увазі під підвищеним ризиком з біологічної точки зору. У зв`язку з цим це дає нам можливість пояснити, чому кумулятивно при більш тривалих латентних періодах потрібно менше канцерогену.
3.  Припустимо порівняння фактора часу з дією канцерогенів. Наприклад, канцероген викликає посилене ділення клітини, але поділ клітин в тканини відбувається і саме по собі. Отже, чим довше латентний період, тим більше природних поділів клітини і тим менше потрібно канцерогену.
4.  По суті, всі канцерогени токсичні, тобто здатні вбити клітину. Це означає, що при особливо високих добових дозах клітини гинуть. Іншими словами, канцероген заважає самому собі. В цьому випадку при високих добових дозах потрібно більше канцерогену, ніж при низьких.
5.  Якщо токсичний ефект канцерогену спрямований в першу чергу проти нормальних клітин, значить, «резистентні» пухлинні клітини отримують переваги в селекції при впливі канцерогену. Ця селекція також може вносити свій внесок у прискорення процесу канцерогенезу.

Перераховані приклади демонструють, які складні взаємодії можуть здійснюватися в системі клітина - організм - канцероген і наскільки заплутаною може виявитися тимчасова залежність індукції пухлини. Ми опустимо математичну інтерпретацію цієї проблеми і закінчимо главу поверненням до питання, що ж таке сильний канцероген.

Латентний період і ефективність канцерогену можуть не залежати один від одного

Як ми вже неодноразово зазначали, сильний канцероген здатний викликати велике число пухлин за короткий час і при низьких дозах. Здавалося б, логічно припустити, що високий «вихід» пухлин і нетривалий латентний період взаємопов`язані. Однак, чим більше даних по хімічному канцерогенезу, тим ясніше, що тривалість латентного періоду і вихід пухлин зовсім не повинно поєднуватися один з одним. Але це означає, що канцерогенний ефект якогось ненасиченого поліциклічного вуглеводню проявляється щонайменше двояко: з одного боку, він визначає число виникають пухлин, а з іншого, встановлює час, необхідний для їх прояву. Ці два канцерогенних компонента особливо легко помітні при індукуванні пухлин шкіри у мишей- тому ми і звернемося тепер саме до цієї спеціальної області.

висновок

Незважаючи на тривалі латентні періоди в розвитку пухлин, є чіткі співвідношення доза - відповідь. З цих співвідношень не слід, однак, що для хімічних канцерогенів існують порогові дози, нижче яких вони не чинять дії.
Дія хімічних канцерогенів є незворотнім. Навіть час вносить свій унікальний «внесок» в канцерогенез, при цьому замість простого підсумовування добових доз зазвичай спостерігається прискорення.
Латентний період і вихід пухлин можуть не поєднуватися.