Фактори господаря у виникненні пухлини - рак: експерименти і гіпотези

Фактори господаря * у виникненні пухлини
Незначні причини можуть часом спричинити за собою важливі наслідки. І хоча це твердження розходиться з механікою Ньютона, де кожна дія викликає рівну протидію, в складних регуляторних системах навіть дуже слабкі сили можуть послужити поштовхом до складних дій і взаємодій. Якщо ви просто відкриєте кран, то легко переконаєтеся в диспропорції, яка існує в співвідношеннях між витраченої енергією (поворот крана рукою) і виробленої роботою (струм води). Посилаючись також на приклад людини, який відмінно знає, що таке ключ запалювання, але може не мати жодного уявлення про механізми, що приводять в рух його автомобіль. Приблизно така ж картина спостерігається і серед тих вчених, які, добре знаючи хімію канцерогенів, погано уявляють собі процеси, що викликаються цими речовинами. І в даній ситуації нерідко прості взаємини причина - наслідок поступаються місцем тригерним механізмам. Але навіть найтонше знання цих механізмів зовсім не означає знання процесів, які ними викликаються.
Невеликі зміни в молекулярній структурі можуть спричинити за собою величезні зміни біологічних властивостей (фіг. 14). Андрогени і естрогени (чоловічі та жіночі статеві гормони) мають досить схожу молекулярну структуру. Як ті, так і інші є стероїдами з чотирма з`єднаними разом вуглецевими кільцями. Однак вони надають абсолютно різну дію, і через звичайні обмінні процеси ведуть спочатку до морфологічних, а потім і до психічних змін.
Словом «господар» (host) B зарубіжної медичній літературі прийнято позначати організм, в якому відбуваються ті чи інші процеси. Наприклад, господарем є організм реципієнта при пересадках тканин і органів. В даному випадку мова йде про опухолейосітеле. - Прим. ред.

НЕВЕЛИКІ ЗМІНИ З важливі наслідки
Фіг. 14.
Віруси є найбільш виразний приклад залежності біологічних властивостей від тонкої хімічної структури. Так, якщо листя здорової рослини тютюну обробити препаратом рибонуклеїнової кислоти вірусу тютюнової мозаїки, то через кілька днів з`являться перші ознаки серйозного захворювання: листя почнуть в`янути і рослина загине. А подібний препарат вірусної РНК, в якому змінено лише один (в середньому) з 2000 року будівельних блоків, не робить на рослину ніякого впливу. Такі мінімальні зміни можуть бути викликані, наприклад, при обробці нітритом натрію-при цьому відбувається заміна аміногрупи на оксигруппе в залишках гуаніну або аденіну. Інша частина молекули РНК залишається незмінною. Однак простої зміни одного лише будівельного блоку в РНК досить для знешкодження цієї вкрай інфекційної рибонуклеїнової кислоти.
Відмінності між канцерогенами і неканцерогенними також можуть бути порівняно простими. Якщо шкіру мишей змащувати розчином 3,4-бензпірен, в ряді випадків розвинуться папіломи і раки, між тим як 1,2-бензпірен не викликає пухлин протягом всього часу життя тварини. Розглянемо ще один приклад: NjN-диметил-4-аміноазобензол має канцерогенну дію, а 2-метил-ДАБ - ні-канцерогенна активність знімається введенням однієї лише метильної групи.
До сих пір ми розглядали канцерогенез головним чином з позицій хімічних канцерогенів. Настав час внести в цю картину доповнення. Розглянемо внесок самого організму в цей процес, постараємося з`ясувати, які чинники, крім канцерогенів, можуть впливати на канцерогенез. Повний опис цих факторів все ще не представляється можливим, тому нам доведеться обмежитися лише кількома прикладами. Насамперед згадаймо на бар`єри, які стоять перед канцерогенами, які викликають пухлину.

Проникнення в «святая святих»

Основна проблема для канцерогену - проникнення всередину клітини: доступ туди обмежений, оскільки клітинні мембрани досить розбірливі в тому, які речовини і в яких кількостях допускати в клітину із зовнішнього середовища (фіг. 15). Клітинні мембрани складаються в основному з ліпофільних будівельних блоків, і цей факт вже сам по собі істотно обмежує можливість проникнення в клітину. Чисті жиророзчинні речовини застряють в мембранах, подолання водних фаз для них вкрай важко. І навпаки, речовини, розчинні у воді, зустрічають перешкоду на мембранах, що складаються з ліпідів і відразливих їх, подібно до того як жирна поверхню відштовхує краплю води.
Відносну розчинність речовин в гідрофільних і гідрофобних розчинниках можна виміряти кількісно. Для цього досліджувані речовини піддають поділу в несмешивающихся водних та інших розчинниках,

Фіг. 15.
після чого визначають їх концентрацію в обох фазах. Ханши і Фужіта піддали поділу серію з`єднань, отриманих з канцерогенних і неканцерогенних азобарвників. При використанні n-октанола і води в якості рідин їм вдалося виявити цікаву залежність між «коефіцієнтами поділу» випробовуваних речовин і їх канцерогенну активність. Висока розчинність в воді, а також в жирах свідчить про знижену канцерогенності. Правда, є і виключення, але це не дивно, оскільки клітинні мембрани - не просто пасивні бар`єри, що захищають клітину від проникнення деяких речовин.
Неодноразово зазначалося, що живі клітини мають здатність активно поглинати деякі речовини. У ряді випадків ретельно були проаналізовані так звані «пермеази» (ферменти, що беруть участь в механізмах проникнення речовин через мембрану проти градієнта концентрації). До сих пір пермеаз для канцерогенних речовин не було виявлено, але з їх можливим існуванням слід рахуватися.
Можливо, що для канцерогену не так складно потрапити в клітку, як утриматися в ній. Зрозуміло, протистояти канцерогенів можуть захисні механізми, що дозволяють клітині звільнятися від небажаних речовин, але ми поки не володіємо експериментальними доказами. Лише для кортизолу є ще не остаточні дані про те, що L-клітини здатні виштовхувати ця речовина в разі, якщо йому все ж вдається в них проникнути. Свідоцтва грунтуються на тому факті, що в L-клітинах з блокованим виробництвом енергії накопичується більше кортизолу, ніж в нормальних L- клітинах.
Отже, проникнення канцерогену в клітку, мабуть, залежить не тільки від його розчинності. Але це не було єдиною причиною, що спонукала ханши шукати і пояснювати спостерігалися їм виключення.

Активація канцерогенів - обмежуючий фактор в хімічному канцерогенезі

Якщо канцерогенні все ж вдалося проникнути в клітину, це ще не означає, що канцерогенез почався. Багато канцерогени в процесі клітинного метаболізму повинні спочатку перетворитися в активні форми, ось тут-то і криються відмінності між клітинами. Одні клітини здатні активувати канцерогенні речовини, інші ні. У всякому разі, саме до такого пояснення вдаються багато вчених, коли мова заходить про те, чому деякі канцерогени можуть вибірково індукувати пухлини в певних органах і тканинах. (Цю вибірковість іноді називають органотропіей.)
А оскільки, як правило, канцероген її потрібно активувати, важливо, як і особливо де він наноситься (або вводиться). Розглянемо як приклад індуковані пухлини шкіри: якщо ацетіламінофлуорен (ААФ) наносять безпосередньо на шкіру миші, то подальша обробка Кротоновий маслом виявляється неефективною і папіломи не виникають. Але якщо ААФ згодовувати тваринам з їжею, а не наносити на шкіру, то ця ж комбінація дає хороші результати. Активовані похідні ААФ можуть в цьому випадку досягати шкіри після їх попередньої обробки в печінці. Ми вже спостерігали, яким чином відбувається така активація:


Нітрозаміни також перетворюються в активні проміжні продукти в процесі обміну речовин в клітині, причому і тут окислення відіграє вирішальну роль:

диметилнітрозамін
Правда, для близькоспоріднених цим з`єднанням нітрозаміди (наприклад, нітрозометілмочевіни) активації, мабуть, не потрібно. Для перетворення таких сполук в активні кінцеві продукти досить простого гідролізу:

Відео: Гранулема у собак | симптоми | причини | лікування

Канцерогени, які можуть обходитися без активації і які для прояву своїх руйнівних властивостей не повинні проходити через процеси обміну речовин в клітині, слід розглядати як виняток.
Іноді про активують реакціях говорять як про процес токсикації, оскільки саме в організмі відбувається -освіту справжніх токсинів. Більш відомі зворотні процеси - реакції детоксикації. Вони також відіграють важливу роль в канцерогенезі: канцерогени повинні уникати залучення в ці реакції. Ймовірно, токсикації і детоксикація по суті є двома сторонами однієї медалі.

Небезпека для канцерогенів: реакції детоксикації

Якщо згодовувати канцерогенні вуглеводні (такі, як 3,4-бензпірен або 3-метилхолантрен) мишам або щурам, піддослідні тварини почнуть виділяти з екскрементами безліч видозмінених вуглеводнів. Часто досить ввести в ці речовини атом кисню (реакція гідроксилювання). Деякі гідроксильованого вуглеводні були приготовлені в «відчутних» кількостях
і піддані перевірці на канцерогенну активність. Результат незмінно був одним і тим же: похідні високоактивних канцерогенів виявлялися зовсім неактивними.
Правда, немає повної впевненості, що ці сполуки дійсно є продуктами детоксикації. Якщо гідроксильованого канцерогенні вуглеводні з працею проникають крізь клітинні мембрани - можливо, тому, що вони легше розчиняються у воді, - то вони не можуть проявляти свої канцерогенні властивості, навіть якби й мали такими, потрапивши в клітину. Отже, прямий тест на канцерогенність не завжди дає ясний результат.

Реактивация глюкуронидов в сечі: рак сечового міхура

Активовані канцерогени можуть перетворюватися в ефіри (глікозиди) глюкуронової кислоти:

Потім вони виводяться нирками через сечовід в сечовий міхур. І тут їх канцерогенні властивості можуть спалахнути вновь- сеча містить глюкуронідазу - фермент, який може вивільнити ці канцерогени.
Судячи з усього, цей механізм грає важливу роль у виникненні раку сечового міхура під впливом ароматичних амінів: глюкуронідаза була виявлена у людини і собаки, але не знайдена у мишей і щурів. І як наслідок цього людина і собака схильні до раку сечового міхура, а миші і щури - немає.
Отже, індукування раку сечового міхура ароматичними амінами, очевидно, викликається чергуванням реакцій активації і дезактивації. Іншими словами, «сила» застосовуваного канцерогену, так само як і місце виникнення пухлини, в значній мірі визначаються процесами метаболізму цих сполук.
Всі процеси, з якими ми познайомилися, мають безпосередній стосунок до питання про те, бути чи не бути пухлини. Вирішальну роль відіграють самі канцерогени, але не менш важливе значення мають їх здатність проникати крізь клітинні мембрани, їх активація в процесі обміну речовин, їх детоксикація. При цьому канцероген повинен не тільки знайти підходящу клітку, але і зробити це в «потрібний момент».