Догма селекції - рак: експерименти і гіпотези
Ця догма стверджує: «Канцерогени вибирають предсуществующие пухлинні клітини-вони не індукують нових пухлинних клітин» (див. Фіг. 48).
Відповідно до цієї догми, пухлинні клітини стійкіші по відношенню до токсичних канцерогенів, ніж нормальні, чому є експериментальні підтвердження:
- Якщо нормальні клітини печінки отруїти чотирьоххлористим вуглецем, в паренхімі печінки утворюються
Канцероген трансформує нормальну клітку в неопластичних, що веде до нової популяції клітин, більше не підкоряються правилам регуляції росту
Канцероген вибирає предсуществующие пухлинні клітини, токсичні «побічні дії» канцерогенів на нормальні клітини відіграють тут вирішальну роль.
Канцероген виводить нормальні клітини з поля ростової регуляції У крайніх випадках абсолютно нормальні клітини можуть вести себе подібно пухлинним великі некрози. Разом з тим клітини пухлин, індукованих цією речовиною, набагато стійкіше до його некротизуючим дії.
- Фібробласти в культурі тканини пошкоджуються бензпіреном. Клітини сарком, індукованих бензпіреном, стійкі по відношенню до цього вуглеводню.
- Диметилнітрозамін (ДМН) індукує пухлини печінки. Клітини нормальної печінки пошкоджуються ДМН- в печінці виникають великі некрози. Але пухлини, індуковані ДМН, не чутливі до токсичної дії цієї речовини. Еммелот знайшов очевидне пояснення такої опірності: в нормальних клітинах є ферментна система, яка перетворює ДМН в його активну форму (див. Стор. 92). У стійких пухлинних клітинах ця система відсутня, і отруєння ДМН не відбувається.
Виборча стійкість до канцерогенів дозволяє пояснити, чому лінія неопластичних клітин переростає загальну клітинну популяцію тканини. Таким чином, токсичний ефект канцерогенів можна розглядати як побочний- навпаки, це справді рушійна сила канцерогенезу. Ще в 30-х роках Хеддоу постулював це положення, коли виявив, що шкідлива дія всіх досліджених їм канцерогенних речовин корелює з їх канцерогенну активність.
Зрозуміло, це пояснення не застосовується в тих випадках, коли короткочасне введення канцерогену викликає розвиток пухлин. Якщо щури отримують напівлетальний дозу діетілнітрозаміна протягом трьох днів, у них розвиваються карциноми нирки через 12-14 міс. Якщо змащувати спинку миші 200 мкг метилхолантрен, у тварини в кінці кінців розвиваються папіломи і карциноми. Хом`ячки гинуть від трахеальні папілом після однократного підшкірного введення діетілнітрозаміна. І нарешті, реакція мишей на стимулювання активної фракцією кротонового масла (Ах) не залежить від часу початку стимулювання - чи відбулося це через тиждень або через 11 тижнів після обробки миші 25 мкг діметілбензантрацена. У подібних випадках не легко побачити, яким чином канцероген може впливати на селекцію клітин.
Але чому все-таки пухлини розвиваються не відразу? Цілком ймовірно, це обумовлено процесами, які не мають прямого зв`язку з селективним дією канцерогенів.
Можна припустити, що відбувається повільне ослаблення захисту організму проти преформованих пухлинних клітин. (Подібне ослаблення захисних механізмів з віком добре знайоме імунологам.) Це означає, що пухлинні клітини, що виникають у відповідь на одноразову дозу, повинні чекати саме моменту ослаблення.
Догми трансформації і селекції не виключають один одного. Чому б канцерогенних раніше не трансформувати клітину, а вже потім провести відбір на її користь? Це нагадує двоступеневий процес індукування пухлин, про який ми вже говорили. Однак незалежно від того, чи приводить до утворення пухлин селекція сама по собі або ж у поєднанні з трансформацією, дослідження, пов`язані з біохімічними або гистохимическими змінами в процесі канцерогенезу, виявляють неприємні факти.
Розглянемо один лише приклад: виявлено, що введення канцерогену (метилхолантрен, діметілбензантрацена) викликає спочатку зниження синтезу ДНК в тканини (шкіра), а. через деякий час - його підвищення. На підставі цього вчені прийшли до висновку, що так звані «первинні події», що ведуть до перетворенню нормальної клітини в пухлинну, мають певний стосунок до метаболізму ДНК. Однак, як з`ясувалося, висновок був досить поспішним, бо спостерігаються явища можна також віднести за рахунок перших етапів в ланцюзі реакцій, що ведуть до токсичної дегенерації тканини, а не до перетворення в пухлинну клітину. Саме на цьому положенні і наполягає догма селекції: практично всі канцерогени є токсичними речовинами, отже, в досить високих дозах вони викликають пошкодження клітини і в деяких випадках - її загибель.
Токсичні побічні ефекти індукції пухлин знайомі кожному патологоанатома. Запалення шкіри і виникнення на ній папілом тісно пов`язані між собою-існує, мабуть, безпосередній зв`язок і між цирозом і раком печінки. На здоровій шкірі рак ніколи не розвивається, точно так само вельми проблематично, щоб з здорової печінки утворилася гепатома.
У дослідах з тваринами важкі ушкодження печінки виникають при згодовуванні гепатотропних речовин (таких, як ДАБ) або деяких нітрозамінів. Однак при низьких добових дозах (2 мг / кг) можливо індукування гепатит без цирозу печінки. В цьому випадку канцерогенні і токсичні ефекти, очевидно, відокремлюється, що змушує нас сумніватися у вирішальній ролі селекції при індукуванні пухлин.
