Канцерогенез і правило фаз - рак: експерименти і гіпотези
Одноразового згодовування канцерогену може виявитися достатнім, щоб викликати рак молочної залози. Хаггінс вдалося індукувати карциному молочної залози у 100% самок щура лінії Sprague - Dawley одноразовим введенням в травний тракт (через зонд) метилхолантрен або ДМБА (100 або 20 мг на щура відповідно) в сезамовими маслі. Вік піддослідних тварин досягав 50-65 днів. Згодовування канцерогену більш молодим або більш старим щурам різко знижувало частоту появи пухлин. Це дозволяє зробити висновок, що успіх експерименту визначався правильним вибором віку: ймовірно, клітини молочної залози особливо чутливі між 50-м і 65-м днями життя тварини.
Зрозуміло, слід враховувати і непрямі впливу. Клітини молочної залози дуже чутливі до дії гормонів, і цілком можливо, що гіперчутливість клітин в даний момент визначається особливо «сприятливим» поєднанням гормонів в клітці. Такі непрямі впливу в дослідах in vitro виключаються, проте вдалося встановити, що в разі «канцерогенезу в пробірці» також важливо знайти клітку в потрібній фазі (докладніше див. Стор. 247).
Отже, встановивши всі «перемикачі» в потрібне положення, можна досягти утворення пухлинних клітин. Однак до освіти з цих клітин пухлини ще далеко.
Пухлинні клітини можуть перебувати в «сплячому» стані
Клініцисти часто з прикрістю відзначають, що через десятиліття після, здавалося б, успішної хірургічної операції у пацієнта може виникнути аналогічна пухлина, нерідко з іншою локалізацією - так звані пізні метастази. Наприклад, після хірургічного видалення первинного раку молочної залози метастази можуть з`явитися в поперекових хребцях через 25-30 років *. Такі випадки доводять, що ракові клітини &bdquo-здатні перебувати в «сплячому» стані в організмі протягом ряду років і навіть десятиліть&rdquo- (К. X. Бауер).
* Поява метастазів після таких тривалих проміжків часу є рідкісним винятком. У кожному такому випадку необхідно довести, що має місце метастаз першої пухлини, а не нова пухлина схожої структури (так звана первинна метахронного множинність). - Прим. ред.
В «сплячому» стані можуть перебувати не тільки мігруючі пухлинні клітини. Іноді пухлинні клітини залишаються як би «замороженими» в місці їх появи. Про це свідчать численні клінічні приклади, зокрема так звані карциноми in situ - злоякісні пухлини, часто виявляються на шкірі, в гортані, молочній залозі і особливо на шийці матки (див. Фіг. 54). Дуже характерні випадки раку шийки матки in situ *, клітини, що мають безперечно неопластичний характер, формуються в великих кількостях, але не прориваються через базальну мембрану, яка відділяє епітелій від підлягає тканини. Такі клітинні маси залишаються чітко відокремленими від нижніх шарів тканини і не виявляють інвазивного росту. У разі ранньої діагностики невелика хірургічна операція забезпечує повне лікування на цій стадії. Значення таких карцином in situ для медицини не викликає сумнівів, проте відповідних моделей для дослідів на тваринах поки не розроблено.
І все ж окремими дослідниками отримані докази існування прихованих пухлинних клітин у щурів і хом`яків. Фішер і Фішер ін`єктували в ворітну вену щури 50 клітин карциноми Уолкера. Після багатьох місяців пухлини не виявлялися ні в печінці, ні в інших місцях. Однак якщо на таких щурах кілька разів проводили операцію з інтервалами (просто розкривали і закривали черевну порожнину і торкалися до печінки), то в печінці розвивалася карцинома Уолкера. Цей експеримент показує, що приховані пухлинні клітини Уолкера дійсно містяться в печінці і можуть бути «пробуджені» простий травматизацією.
* Ймовірно, карцинома in situ - не "заморожена» група клітин, а рання стадія розвитку пухлини шийки матки. Багато клініцисти вважають цю форму справжньою раковою пухлиною, яка з часом переходить в інвазивну форму. - Прим. ред.
