Етіологія і патогенез - гіпоспадія і її лікування
Безсумнівним і не вимагає доказів фактом є повне і остаточне формування гипоспадии в період внутрішньоутробного розвитку плода. Тому тільки детальне і ретельне вивчення ебріонального розвитку зовнішніх статевих органів і факторів, які керують цим розвитком, дозволить відповісти на ряд наступних основних, невирішених до теперішнього часу питань:
На якій стадії розвитку уретри і статевого члена виникає каліцтво, чи є хоча б формальна аналогія між потворністю новонародженого і будь-якої стадією розвитку уретри і статевого члена плоду-чи не є гипоспадия зафіксованої стадією розвитку цих органів у ембріона.
- Які причини з боку плода і матері можуть викликати зупинку розвитку одного з елементів зовнішніх геніталій - уретри, або направити її розвиток по неправильному шляху. Тут знову виникає питання: що лежить в основі хвороби - активне формування каліцтва або фіксування природної для ембріонального періоду стадії розвитку уретри і статевого члена.
- З якого генетичного зачатка - чоловічого або жіночого - відбувається формування всього організму хворих гипоспадией, в тому числі і ухиляються від звичайного будови зовнішніх статевих органів. Іншими словами, відбувається чи формування гіпоспадіческіх геніталій з зачатків жіночих зовнішніх статевих органів ембріона, що змінили напрямок свого розвитку під впливом того, що внутрішні статеві органи почали розвиватися також в чоловічу сторону, або гіпоспадія формується з зачатків чоловічих статевих органів, неправильно які закінчують свій розвиток знову- таки під впливом неадекватних дій з боку гонад або інших залоз внутрішньої секреції.
Перше питання стосується так званого формального генезу гипоспадии, другий - каузального і третій - генетичного статі у хворих гипоспадией.
ФОРМАЛЬНИЙ ГЕНЕЗ гипоспадию
Ембріональний розвиток чоловічої уретри в загальних рисах вивчено досить добре. Ще на так званій гермафродітіческой фазі розвитку ембріона, коли Зачатковость епітелій не диференційований, відбувається формування задньої уретри шляхом поділу первинної клоаки на примітивну пряму кишку і сечостатевої синус. Це відбувається, за даними Гаррісона (Harrison) -
між 30 і 40-м днем життя ембріона. З сечостатевого синуса або міхурово-уретрального каналу розвивається потім сечовий міхур і задня уретра. До 43-45-го дня (довжина від куприка до тім`я 15 мм) задня уретра вже повністю сформована і відкривається у підстави статевого горбка у вигляді ostium urogenitale. Розвиток передньої уретри починається, на думку Гаррісона, на початку 3-го місяця.
Вже на 5-му тижні внутрішньоутробного розвитку плода утворюється статевий горбок - зачаток статевого члена - у вигляді скупчення тканини трохи краніальніше клоакі- на 6-му тижні виникають уретральні складки і мошоночние валики (Б. М. Петтен). Герцог (Herzog), навпаки, вважає, що спочатку організовуються статеві валики, а потім в передній їх частині горбок. В кінці другого місяця статевий горбок має висоту близько 1,5 мм, однак за зовнішнім виглядом горбка відрізнити ембріон чоловічої і жіночої статі на цій стадії ще не можна. Відмінності в зовнішньому будову з`являються до кінця 3-го місяця (50-55 мм), коли у дівчаток статевий горбок починає пригинатися донизу, у хлопчиків залишається прямим- до цього ж часу у плоду чоловічої статі починається замикання уретрального жолоби від низу до верху. Г. Янг (Н. Jong, 1936) відносить формування статевого горбка до кінця 6-го тижня, тижнем пізніше з`являються мошоночние складки і уретральна майданчик біля основи статевого горбка.
Очевидно, характер розвитку первинних, зовні недиференційованих, закладок визначається генетичними факторами і не схильний до будь-яких вирішальним впливам, які можуть змінити на цій стадії формування статевого горбка, уретральной майданчики і мошоночних валиків.
Ця перша, так звана гермафродітіческая, фаза, згідно Аспергера, Янгу, Едельгоффу (Asperger, Edelhoff), зберігається до 6-8-го тижня життя плода. Обриси зовнішніх статевих органів, вірніше їх зачатків, такі, що дозволяють розвиватися їм як в чоловічому, так і в жіночому напрямку. Умови формування елементів уретри і статевого члена на гермафродітіческой стадії, мабуть, настільки стабільні і однотипні, що каліцтва, що відносяться до цієї стадії (місце розташування статевого члена і мошонки, справжні аномалії власне задньої уретри без її придатків), зустрічаються виключно рідко, в усякому випадку жіноча гіпоспадія, що відноситься до патології відрізка, гомологичного чоловічий задній уретрі, зустрічається в багато разів рідше, ніж гіпоспадія у чоловіків, т. е. патологія відрізка, що розвивається пізніше.
До теперішнього часу точні і достовірні терміни диференціації зачаткового епітелію в гонади чоловічої або жіночої статі не з`ясовані. Очевидно, це пов`язано з труднощами у визначенні істинного віку ембріона, так як достовірного методу, що дозволяє визначити вік ембріона з точністю до 2-3 днів, немає. Однак роботами шенс, Фішеля, Хінега, Швібінгера, Ходжес і ін. (Szens, Fischer, Hignehi, Schwiebinger, Hodges) встановлено, що цей термін повинен бути віднесений до 6-7-му тижні розвитку ембріона. Нагель (Nagel) встановив, що в віці 7 тижнів уже є сформований яєчко. Той факт, що мюлерові ходи при розвитку ембріона в чоловічому напрямку, на думку Лаудеса, Рансон (Laudes, Ranson), починають дегенерувати вже з 6-го тижня, говорить про ще більш ранній диференціації зачаткового епітелію і пробудженні гормональної активності сформувалася гонади.
З цього часу розвиток зовнішніх геніталій повністю підпорядковане гормональних впливів і, оскільки гормональний баланс ембріона нестійкий і легко змінюється, не дивно, що зона людського організму, підлегла гормональних впливів, уражається каліцтвами найбільш часто. У чималому ступені виникнення каліцтв сприяє складність ембріогенезу зовнішніх геніталій.
Можливо, що тут може бути застосовано правило Стоккарда (Б. М. Петтен), що полягає в тому, що при різних ендо- і екзогенних впливах на плід в першу чергу уражаються домінуючі в даний момент зони росту. Включення гормональних впливів гонад робить швидко формується уретру цілком імовірною, нехай навіть і короткочасної, домінуючою зоною зростання. Суперечливі тенденції зростання і розробці статевого горбка і уретральной майданчики, закладені в розвитку чоловічих і жіночих зовнішніх геніталій, завершують виняткову складність відносин і потенційні можливості ухилення від нормального розвитку.
При розвитку ембріона в чоловічому напрямку в повній мірі починає проявлятися тенденція зростання статевого горбка і перетворення його в статевий член і одночасно відбувається зростання і розвиток уретральной майданчики і перетворення її в трубчасте утворення - уретру. Зовсім інші тенденції проявляються в тих випадках, коли детермінація статі відбувається в жіночому напрямку.
Вивчення розвитку уретри і зовнішніх геніталій чоловіки виявило основні етапи їх формування. Оскільки при гіпоспадії не спостерігається первинних аномалій кавернозних тіл статевого члена, ми не будемо зупинятися на їх ембріогенезі.
Розвиток уретри з уретральной майданчика досить повно висвітлено в роботах Герцога, Иогансона, Спаульдінга, Гаррісона, Говарда (Spaulding, Hovard).
За даними Герцога і Говарда, бурхливе зростання уретрального жолоби з уретральной майданчики збігається з інтенсивним розвитком вольфових тел і відбувається в період з 6 до 10-го тижня. Замикання уретрального жолоби, починаючись навколо отвору сечостатевого синуса, поступово поширюється вгору до голівки строго по середній лінії. Цей процес починається з 10-11-го тижня життя ембріона і закінчується до кінця 14-го тижня. До цього терміну (довжина ембріона від тім`я до куприка 80 мм) зовнішній отвір уретри відкривається на волярной поверхні члена під головкою. Головчасте відділ формується з самостійного зачатка, що представляє собою ізольований відрізок уретральной майданчика. Міградія зовнішнього отвору уретри на своє звичайне місце (на верхівку головки) відбувається в період з 15 до 20-го тижня життя ембріона. Герцог знаходив зовнішній отвір уретри у плода у віці 4 місяців на нижній поверхні головки.
Одночасно з уретрою відбувається формування крайньої плоті і вуздечки - двох утворень, які також виявляються неправильно розвиненими при гіпоспадії. Розвиток крайньої плоті за часом збігається з закінченням замикання уретральной борозни під головкою статевого члена (Герцог). На третьому місяці життя плоду на верхівці головки статевого члена виникає вогнище епітеліального розростання, що є пластичним матеріалом для освіти протягом місяця внутрішнього і зовнішнього листків крайньої плоті. Епітеліальні розростання навіть після групування в два листка не відразу покривають рівномірно всю головку, а концентруються на тильній її поверхні. В кінці четвертого або на початку п`ятого місяця внутрішньоутробного життя плода краю епітеліального покриву головки, що насувається з обох сторін, зустрічаються на волярной поверхні по середній лінії в зоні, де завершилося замикання уретральной борозни.
Румпель (Rumpel) вважає, що епітеліальні листки, що покривають голівку, зустрічаючись з епітеліальних покриттям замкнутого уретрального жолоби, утворюють вуздечку. На думку Герцога, вуздечка розвивається з самостійного зачатка, що представляє соединительнотканную майданчик, розташований на нижній стінці головчатого відділу уретри. Процес формування крайньої плоті і вуздечки закінчується до пів на п`яту місяці внутрішньоутробного життя плода (Герцог, Спаульдінг, Йогансон) і цим завершується оформлення зовнішніх статевих органів, якщо плід розвивається в чоловічому напрямку.
На жаль, в ґрунтовних роботах Герцога, Спаульдінга, Ліхтенберг (Lichtenberg) та інших, присвячених розвитку чоловічої уретри у людського плода, ми не знайшли даних, що стосуються стану уретральной майданчика в момент диференціації статі, і, що найголовніше, долі її при розвитку плода в жіночому напрямку-майже не відображені також питання розвитку спонгиозной тканини уретри у чоловічого плода та ін.
Уже теоретично можна було допустити, що в уретральной майданчику при розвитку жіночого плоду відбуваються якісь зміни, які не тільки не перетворюють її в швидко зростаючу зону, як це спостерігається у чоловічого плода, але і повністю припиняють зростання і, очевидно, сприяють зворотному розвитку. Цим дисонансом між розмірами тимчасово ще зростаючих кавернозних тел клітора і вже припинила зростання уретральной майданчики і пояснюється викривлення статевого горбка у жіночого плоду на 4-му місяці, повністю імітує важкі форми гіпоспадії.
Для з`ясування долі уретральной майданчика в залежності від напрямку, в якому розвивається ембріон, ми вивчили формування уретри і стан статевого горбка у 53 плодів чоловічої (38) і жіночої статі (15) різної величини: 12-17 мм (розмір від куприка до тім`я) -6 плодів, 17-25 мм - 24 плода, 35-45 мм - 4, 60-80 мм - 6, 100-120 мм - 3, 120-160 мм - 5, 200-250 мм - 3, 250- 300 мм - 2. В перекладі на терміни вагітності це означає 6-7, 7-8, 9-10, 12-14, 16-18, 18-20, 24-32 і 34-36 тижнів внутрішньоутробного життя. Статевий горбок, що сформувався статевий член або клітор розкладалися на фронтальні серії починаючи від верхівки до задньої уретри. Кожна серія складалася з 80 120 зрізів.
Всього вивчено близько 3000 зрізів, забарвлених гематоксилін-еозином. Визначення статі у ранній стадії розвитку вироблялося по гонадам і шляхом дослідження статевого хроматину.
Замикання уретральной майданчики, а потім подальше формування і розвиток сечівника відбувається знизу вгору від зовнішнього отвору мочеполового, синуса до головки. Одночасно з замиканням уретрального жолоби в зоні, розташованій нижче, розвиваються елементи уретри. Оскільки процес замикання уретрального жолоби триває не менше 4-5 тижнів, вивчаючи фронтальні серії зрізів, можна на підставі однієї серії отримати уявлення про стан уретри відразу після замикання жолоби (ділянка під головкою), через 1,5-2 тижні (середня третина передньої уретри ) і 4-5 тижнів після замикання (проксимальна третину мошоночних відділу).
Метод фронтальних серій дає великі переваги, ніж порівняння сечівника у плодів різного віку, так як отримати абсолютно ідентичні ділянки уретри практично неможливо.
В якості допоміжного методу використано фотографування, що дає збільшення статевого горбка в 10 разів, що дозволяє макроскопически вивчити ряд деталей його будови.
Не вдаючись в детальний виклад матеріалу, обмежимося даними, що мають, як нам здається, ставлення до генезу гипоспадии.
- Уретральна майданчик незалежно від статі плода розвивається на всьому протязі статевого горбка до верхівки вже на 6-му тижні. Майданчик формується з аморфного скупчення клітин зовнішнього шару статевого горбка, які потім проростають по вентральнійповерхні в глиб нього. Вже на 7-му тижні в середній третині горбка можна помітити різницю в будові уретральной майданчики чоловічого і жіночого плоду. У жіночого плоду вона дуже скоро перетворюється в досить глибокий вузький жолобок. Якщо плід розвивається в чоловічому напрямку, жолобок ширший, але дрібніше. Таким чином, вже на 7-му тижні уретральна майданчик в проксимальної і середньої третини перетворюється в уретральний жолоб.
- Замикання уретральной майданчика у плоду чоловічої статі відбувається за рахунок бурхливо розвиваються клітин зони, розташованої на кордоні між уретральной майданчиком і зовнішньою оболонкою статевого горбка. За нашими даними, ці клітини не мають прямого відношення до уретральной майданчику, їх шар як би продовження зовнішньої ектодермальну оболонки статевого горбка, що насувається на уретральную майданчик. При зрощенні по середньої лінії, що насуваються з двох сторін клітинних мас уретральна майданчик (уретральний жолоб) перетворюється в первинну уретральную трубку. Тому будова дорзального і вентрального сегмента первинної уретральной трубки неоднаково. Дорзальний сегмент складається з власне уретральной майданчики, вентральний - з клітин ектодермальну оболонки статевого горбка.
Подальший розвиток обох сегментів прямо протилежно. Вентральний сегмент росте, збільшується і врешті-решт повністю заміщає дорзальний, який має зворотний розвиток і розсмоктується. Процес розсмоктування уретральной майданчика триває 3-4 тижні. Досліджуючи серійні зрізи сечівника тільки що закінчив замикання, вже в дистальному мошоночном відділі можна виявити майже повне розсмоктування уретральной майданчика. Це говорить про те, що після повного замикання уретральной майданчики формування каналу не закінчується, так як процес розсмоктування майданчика у висячому відділі уретри займає також 3-4 тижні. Дана обставина може служити причиною виникнення аномалій сечівника вже після повного замикання уретрального жолоби в трубку.
3. Кавернозні тіло уретри в кожній точці починає розвиватися тільки після замикання уретрального жолоби. цей
процес триває 3-4 тижні. Розвиток кавернозної тканини йде в тій же послідовності, що і замикання жолоби, т. Е. Від низу до верху, тому на одній фронтальній серії можна простежити всі стадії від появи окремих судин до стрункого трубчастого освіти навколо уретри на всьому протязі. До моменту повного замикання уретрального жолоби кавернозне тіло уретри вже є на протязі проксимальних 2/3 сечівника. Кавернозне тіло дистальної третини уретри до цього часу відсутня і розвивається в наступні 12-14 днів.
Наводимо кілька мікрофотограммах, що ілюструють зворотний розвиток уретральной майданчики, розвиток вентрального сегмента первинної уретральной трубки і кавернозного тіла уретри (рис. 2).
В результаті вивчення ембріогенезу уретри можна висловити деякі міркування не тільки про строки виникнення гіпоспадії, а й про механізм цього процесу. Ми вважаємо, що в основі хвороби лежить не тільки порушення замикання уретрального жолоби (це призвело б тільки до дістопіі зовнішнього отвору сечовипускального каналу), а й порушення зворотного розвитку, розсмоктування уретральной майданчика і в меншій мірі розвитку кавернозного тіла уретри.
Безсумнівно, що термін, на якому зупинився замикання уретральной майданчики, відбивається на ступені гіпоспадії, проте різний стан вільної стовбурової частини статевого члена свідчить про тим, що одним порушенням замикання уретральной майданчики не можна пояснити все розмаїття форм хвороби.
Справді, при мошоночной і промежностной гипоспадии можна виділити ряд додаткових форм, що відрізняються вже не ступенем дістопіі зовнішнього отвору уретри, а станом тієї частини статевого члена, яка розташована дистальніше зовнішнього отвору. В одних випадках головка підтягнута до зовнішнього отвору уретри, т. Е. До мошонці або промежини, і вільна стовбурова частина члена по вентральнійповерхні повністю відсутня. В інших, більш рідкісних випадках, дистальніше зовнішнього отвору уретри є добре виражена вільна стовбурова частина члена, покрита по середньої лінії так званої слизової мембраною, іноді по середньої лінії чітко видна уретральна борозенка.
Оскільки рівень дістопіі зовнішнього отвору уретри однаковий, термін виникнення каліцтва в обох випадках також один і той же. І якби механізм виникнення каліцтва вичерпувався лише порушенням замикання уретральной борозенки, то форми гіпоспадії не були б такими різноманітними.
Мал. 2. Поперечні зрізи статевого члена і сечівника у 120-міліметрового плода (18 тижнів). Мікрофотографія, ок. 15, об. 20.
Таким чином, залишається одне найбільш вірогідне пояснення. У першому випадку після зупинки замикання уретральной майданчики негайно зупиняється поздовжній ріст уретри і ділянки, ще залишився без замкнутим. Не виключена також можливість деякого зворотного розвитку уретри по довжині, т. Е. Прояви тих тенденцій, які добре виражені при розвитку жіночого плоду, коли уретральна майданчик починаючи з 4-5-го місяця має зворотний розвиток.
У другому випадку після зупинки замикання уретральной майданчики її ділянка, розташована дистальніше, продовжує деякий час рости разом з розвиваються статевим членом. Її редукція затримується, причому по вентральнійповерхні формується вільна стовбурова частина члена, головка відходить від зовнішнього отвору уретри на значну відстань. (Ці відмінності були відображені в нашій класифікації).
Зіставлення ембріологічних і клінічних даних дозволяє зробити висновок, що замикання уретральной майданчика і її подальший розвиток знаходяться під впливом якихось факторів, дія яких може виявлятися незалежно один від одного, викликаючи невідповідність між ступенем дістопіі зовнішнього отвору уретри і станом дистального відділу уретральной майданчика.
Аналогічні дисонанси зустрічаються в клініці і при більш легких формах гіпоспадії (h. Penilis, h. Juxtaglandularis), зовні проявляючись в різного ступеня викривлення дистального відділу статевого члена або головки.
Ембріологічні дані дозволяють також в іншому плані викласти питання, що стосується причин викривлення статевого члена. Найбільш поширена теорія Греві, Янга, Мака Уортера, Вербейна (Greevy, Н. Joung, Me Whorter), згідно з якою викривлення статевого члена залежить від заміщення кавернозного тіла уретри рубцевої тканиною. Ми вважаємо, що це пояснення не має ніяких підстав. При дослідженні фронтальної серії зрізів уретри відразу після замикання можна чітко бачити, що в дистальної третини кавернозне тіло уретри відсутня, його розвиток закінчується тут 12-14 днів по тому. На цій же ділянці не закінчена ще редукція уретральной майданчика. Отже, розвиток кавернозного тіла уретри і розсмоктування уретральной майданчика на ділянці, де закінчилося замикання уретрального Жолоби, відстає від замикання на 2-2,5 тижні. І якщо гипоспадия призупиняє розвиток уретри у всіх ланках, це повинно відображатися на будові уретри, яка частково повторює будову уретри ембріона.
Клінічні дані підтверджують це припущення. По-перше, у всіх хворих гипоспадией кавернозне тіло уретри в дистальному її відділі відсутній. Ця ділянка може бути різної довжини - від 1 до 3-4 см, але він завжди є незалежно від ступеня гипоспадии і навіть при повному замиканні уретри, при так званій гипоспадии без гіпоспадії.
Д. Зейлігер і В. Еванс описали хворих, у яких кавернозне тіло при h. juxtaglandularis відсутнє на всьому протязі висячого відділу. У одного з наших хворих кавернозне тіло уретри відсутнє повністю на відстані 4 см від зовнішнього отвору. Вентральний сегмент уретри на цій відстані представляв тонку прозору пластинку, абсолютно непридатну для з`єднання зі створюваним відрізком уретри. Тому при випрямленні члена уретра була розсічена поздовжньо протягом 4 см і мошоночная гипоспадия перетворилася в промежностную.
По-друге, при випрямленні статевого члена виявляється, що рубці розташовуються не тільки на ділянці дистальніше зовнішнього отвору уретри, а й за нею. Цю обставину треба завжди враховувати при операції. Отже, викривлення статевого члена викликається не рубцевим переродженням кавернозного тіла уретри, а його недорозвиненням і збереженням ембріональної уретральной майданчика на ділянці дистальніше зовнішнього отвору уретри і позаду неї.
У міру зростання статевого члена уретральна майданчик, чи не зазнала розсмоктуванню, розтягується в поперечному напрямку і займає майже всю вентральную поверхню члена. З огляду на те що уретральна майданчик як ембріональна тканина, що підлягає розсмоктуванню, не має тенденції до зростання, відбувається поступове заміщення первинних клітин цього майданчика сполучною тканиною. Скупчення масивних і грубих рубців в жолобки між кавернозними тілами, т. Е. В зоні, де зазвичай і розташовується уретральна майданчик, підтверджує це припущення.
Таким чином, досліджуючи ембріогенез сечівника, формальний генез гипоспадии можна представити в наступному вигляді. Під впливом зовнішніх і внутрішніх впливів порушуються три процесу, що визначають остаточне формування уретри - замикання уретральной майданчика в трубку, редукція первинної уретральной майданчики і розвиток кавернозного тіла сечівника, а також подальше зростання сформованого ділянки уретри. Оскільки фактори, що викликають гипоспадию, не роблять гальмуючих дій на розвиток кавернозних тіл статевого члена, виявляється дисонанс між зростаючими кавернозними тілами і зупиненими в зростанні уретрой і уретральной майданчиком, внаслідок чого статевий член різко викривляється донизу.
У разі, якщо зупинка зростання уретри в поздовжньому напрямку відбувається після повного замикання уретральной майданчика в трубку, виникає викривлення статевого члена при нормальному розташуванні зовнішнього отвору уретри на верхівці головки (гіпоспадія без гіпоспадії).
Завдання подальших досліджень повинна складатися в пошуках коштів, які могли б стимулювати розсмоктування уретральной майданчика і тим самим сприяти зростанню тканин по вентральнійповерхні члена і випрямляння його без хірургічного лікування. Зрозуміло, що таке лікування має проводитися відразу ж після народження дитини. Експериментальні роботи повинні показати, наскільки реальна ця задача.
