Серповидно-клітинні гемоглобинопатии - хвороби крові у дітей
гемоглобинопатиях
Молекулярні та біохімічні характеристики гемоглобинов достатньо вивчені. Було з`ясовано, що гени, які контролюють їх поліпептидні ланцюги, локалізуються на хромосомах 11 і 16. Були ізольовані реальні генні ділянки і визначена молекулярна послідовність структури ДНК цих генів. Альфа- і бета-ланцюга складаються приблизно з 150 амінокислот. З`ясовано їх точна послідовність в структурі поліпептидних ланцюгів. В даний час є можливість виявити і точно локалізувати в будь-якому положенні заміну однієї амінокислоти на іншу, що лежить в основі утворення аномальних гемоглобінів.
Клінічно значущі синдроми, пов`язані з аномальними гемоглобінами, обумовлені заміною однієї амінокислоти на іншу в структурі альфа- або бета-ланцюгів дорослого типу гемоглобіну. Відомі різні варіанти гемоглобинов, лише деякі з них щодо широко поширені у людини. Зазвичай вони ідентифікуються за допомогою електрофорезу.
Серповидно-клітинні гемоглобинопатии
Серповидно-клітинні гемоглобинопатии представляють собою чудову модель молекулярних хвороб, причому на рівні як структури генів і механізмів їх дії, так і кінцевого клінічного синдрому. Основний дефект полягає в присутності мутантного аутосомного гена, що викликає заміну валіну на глутамінової кислоти в положенні 6 бета-поліпептидного ланцюга. Ця невелика заміна супроводжується глибокими фізико-хімічними процесами: дезоксігенація призводить до змін, що сприяє відкладанню дезоксігенірованного молекул серпоподібного гемоглобіну у вигляді мононітей- останні в результаті агрегації перетворюються в кристали довгастої форми, змінюючи тим самим мембрану еритроцитів, що в кінцевому підсумку призводить до формування серповидних клітин .
В даний час серповидно-клітинну анемію можливо діагностувати вже у плода у віці 16-20 тижнів. З цією метою кров, аспірованої з плаценти або отриману з вени плода, інкубують з 14С-лейцином і оцінюють синтез поліпептидних ланцюгів ретикулоцити. Якщо у плода є гени серповидно-клітинної анемії, синтезуються тільки альфа-, гамма- і бета-поліпептидні ланцюги. За допомогою методів з використанням рекомбінантної ДНК і ферментів, що обмежують ендонуклеази, було показано, що сегмент ДНК, що несе ген HbS, часто відрізняється від сегмента, що несе ген НbA- ця ознака дозволяє діагностувати серповидно-клітинну анемію при дослідженні фібробластів амніотичної рідини. При біопсії трофобласта можна отримати достатню кількість тканини, щоб поставити діагноз у плода у віці 10-12 тижнів. Можливості пренатальної діагностики допомагають в генетичному консультуванні з приводу гемоглобинопатий.
Носійство гена серповидно-клітинної анемії
Ген серповидно-клітинної анемії у гетерозигот зазвичай не проявляється клінічно. Близько 8% осіб негроїдної популяції в США є носіями гена, в деяких районах Африки вони зустрічаються значно частіше. Типові випадки зустрічаються і в інших етнічних групах середземноморського басейну і в районах Середнього і Близького Сходу. Вважається, що ген серповидноклеточной анемії забезпечує певну резистентність до малярії. В окремих еритроцитах носіїв гена міститься суміш гемоглобинов НbA і HbS. На частку HbS доводиться 35-45%. При такому низькому його рівні в фізіологічних умовах процес «серпленія» не настає. У рідкісних випадках важка гіпоксія, зумовлена шоком або гіпооксігенаціей (політ на великій висоті в разгерметизированном повітряному транспортному засобі), може призвести до розвитку феноменів, пов`язаних з оклюзією судин. Крім того, можуть приєднатися спонтанна гематурія, зазвичай з лівої нирки, і помірна гіпостенурія- проте анемія, гемоліз і інші клінічні ознаки, як правило, не супроводжують неосложненное носійство гена серповидно-клітинної анемії. Вірогідність його виявлення і інших станів у осіб негроїдної раси становить 8%. Носійство не впливає на тривалість життя. В цьому випадку слід уникати ситуацій, які можуть супроводжуватися гіпоксією, інші зміни способу життя не потрібні.
Захворювання відноситься до важкої форми гемолітична анемії у осіб, гомозиготних по серповидному гену. Його перебіг характеризується больовими нападами, пов`язаними з оклюзією дрібних кровоносних судин в результаті спонтанного «серпленія» еритроцитів. Традиційно ці напади називають кризами. Розрізняють декілька їх варіантів, і, крім того, саме поняття «криз» не відображає специфіки захворювання.
Клінічні прояви. Ознаки хвороби зазвичай з`являються до кінця першого року життя. Велика кількість HbF в еритроцитах новонародженого перешкоджає виявленню невеликих кількостей нефетальних гемоглобинов. Для точної діагностики в ранні періоди життя необхідно вдаватися до допомоги спеціальних методів дослідження, наприклад електрофорезу на агарових гелі в кислому середовищі або хроматографії з використанням мікроколонок. У міру зниження в постнатальному періоді рівня HbF підвищується рівень HbS. Внутрішньосудинне «серпленіе» і ознаки гемолитического процесу визначаються вже у віці 6-8 тижнів, однак клінічні прояви відсутні до віку 5-6 міс.
Хворобливі вазоокклюзіонние кризи, найбільш частий варіант захворювання, що супроводжуються ішемією і інфарктами, можуть бути спровоковані інфекціями або з`являються спонтанно в будь-якій ділянці тіла. Першим проявом серповидно-клітинної анемії у дитини раннього віку може стати симетричний хворобливий набряк в області кистей і стоп (синдром кисть - стопа, або серповидно-клітинну дактиліт). На рентгенограмах можна бачити деструкцію кісткової тканини, що супроводжується периостальною реакцією (рис. 18-4). У хворих старшого віку стають болючими і набряклими великі суглоби і навколишні їх тканини. Інфаркти органів черевної порожнини можуть супроводжуватися болями, що симулюють гострий живіт. Серйозну небезпеку, хоча і не завжди приводить до негайного летального результату, є інсульти, пов`язані з оклюзією мозкових судин. При цьому в якості залишкових явищ можуть зберігатися гемиплегии. Великі інфаркти легеневої тканини важко віддиференціювати від пневмонії. Вазоокклюзіонние кризи не супроводжуються вираженими змінами складу крові.
До іншого типу кризів, які спостерігаються тільки у хворих молодого віку, відноситься так званий секвестраціонно и й. З незрозумілих причин великі кількості крові раптово скупчуються в судинах печінки та селезінки. Остання значно збільшується в розмірах, швидко розвиваються ознаки циркуляторного колапсу. Якщо швидко розпочато підтримуючу терапію, що полягає в гідратаційних заходах і гемотрансфузіях, велика частина секвеструвати крові ремобілізуется.
Мал. 18-4. Рентгенограма кісток руки дитини з серповидно-клітинною анемією.
Слід звернути увагу на відсутність змін в кістках на початку захворювання (а) і її деструкцію і зміни в тканинах периоста через 2 тижні. (Б).
Подібні епізоди часто стають причиною смерті дітей раннього віку з серповидно-клітинною анемією і наступають у хворих старших вікових груп з варіабельності перебігом хвороби, у яких спленомегалія зберігається в більш пізні періоди життя.
До найбільш вивченим типам ставляться апластичні кризи, про які вже згадувалося.
Гіпергемолітіческіе кризи зустрічаються рідко і в основному у осіб, гомозиготних по серповидно-клітинного гену з недостатністю Г-6-ФД. Криз розвивається після вживання лікарських засобів, що володіють окисними властивостями. Він може бути спровокований інфекцією.
Гемолітична анемія і хронічні вазоокклюзіонние порушення, крім гострих кризів, проявляються різноманітною симптоматикою. Прогресуюче зниження функції печінки супроводжується розвитком жовтяниці. Зустрічаються хворі, у яких жовчнокам`яна хвороба була зареєстрована вже у віці 3 років. Інфаркти різних відділів центральної нервової системи, які проявляються інсультами, відзначаються у 5-10% дітей, іноді з незворотними наслідками, наприклад з гемиплегией.
Дифузний фіброз клубочкового і канальцевого апарату нирок призводить до прогресуючого зниження їх функції-у окремих випадках можуть некротизироваться ниркові сосочки і розвинутися нефротичний синдром.
Спочатку селезінка значно збільшена в розмірах. Клінічно збільшена селезінка характеризується помітним зниженням фагоцитарної і ретикулоендотеліальної функцій, що призводить до функціонального гіпоспленізму. У більш пізні стадії хвороби через повторних інфарктів селезінка зменшується в розмірах за рахунок фіброзу, в зв`язку з чим рідко у хворого у віці після 5-6 років при пальпації виявляють збільшену селезінку. Випадки важко протікають процесів в легенях (за рахунок інфарктів) зустрічаються як в поєднанні з інфекцією, так і без такої.
Хворі з серповидно-клітинною анемією, а також перенесли операцію спленектомії, особливо в перші роки життя, схильні до захворювання пневмококові менінгітом і розвитку септицемії. Майже у 30% дітей з серповидно-клітинною анемією сепсис і менінгіт розвиваються в перші 5 років життя-рівень смертності при цьому досягає 25%. Підвищений ризик інфекції обумовлений функціональної гіпоспленіей і недостатністю в сироватці опсонінов, спрямованих проти пневмококів. Крім того, хворі схильні до розвитку остеомієліту, викликаного сальмонелами.
В кінці періоду дитинства більшість хворих, особливо хлопчиків, відрізняються відставанням фізичного і статевого розвитку. У підлітків і юнаків на ногах часто розвиваються незагойні виразки.
Дані лабораторних досліджень. Рівень гемоглобіну становить 50-90 г / л. У мазках, приготовлених з периферичної крові, зазвичай видно серповидної форми еритроцити (див. Рис. 18-3, г). Спонтанне «серпленіе». еритроцитів капілярної крові майже завжди свідчить про класичну, гомозиготною, серповидно-клітинної хвороби-цей феномен не зустрічається у носіїв ознаки і рідко зустрічається при варіантах серповидно-клітинних станів. У мазках крові можна бачити мішеневідние клітини і пойкілоціти. Число ретикулоцитів коливається від 5 до 15%, крім того, зазвичай виявляються нормобласти і тільця Хауелла - Жолли. Загальна кількість лейкоцитів досягає 12-20- 109/ Л з переважанням нейтрофілів. Відзначається тромбоцитоз, ШОЕ знижується. З інших змін слід зазначити аномальні печінкові проби, гипербилирубинемию і дифузну гипергаммаглобулинемию. В кістковому мозку виражена гіперплазія з переважанням еритроїдного паростка. На рентгенограмах виявляють розширені кістковомозкові простору і остеопороз.
Для діагностики вирішальне значення мають результати дослідження еритроцитів і гемоглобіну. До простих і швидко виконаним пробам на присутність HbS відноситься препарація серповидної клітини, коли еритроцити піддають дезоксігенаціі або ж впливу восстановителей, таких як метабісульфіт натрію. При цьому в процес «серпленія» втягується практично 100% еритроцитів як при серповидно-клітинному захворюванні, так і у носіїв ознаки, однак в першому випадку воно відбувається більш інтенсивно і виражено більшою мірою. Майже в 100% випадків «серпленіе» відбувається після гемотрансфузії або в ранньому віці. Для виявлення HbS в еритроцитах доступні експрес-проби на розчинність, засновані на тому, що відновлена форма цього гемоглобіну являє собою нерозчинний речовина, преципітати якого викликають помутніння розчинів. Проби на «серпленіе» і розчинність можна розглядати як достовірні з точки зору генетики, так як при їх виконанні можуть бути отримані як помилково позитивні, так і помилково негативні результати. Остаточний висновок про належність гемоглобіну можна зробити за допомогою електрофоретичного дослідження. У дітей, що вийшли з дитячого віку, в еритроцитах при серповидно-клітинної анемії міститься приблизно 90% HbS, 2-10% HbF і не змінено кількість НbA2, але відсутній НbA. Кожен батько хворої дитини обов`язково є носієм або серпоподібного ознаки, або одного з серповидних варіантів, або ознаки таласемії.
Диференціальний діагноз. Серповидно-клітинна анемія може супроводжуватися широким спектром клінічних ознак і симптомів. Хворобливість суглобів у поєднанні з шумами в серці, зумовленими анемією, може викликати підозру на ревматизм або ревматоїдний артрит. Іноді виникають проблеми при диференціюванні серповидно-клітинної анемії з пневмонією, остеомієлітом і лейкозом. У зв`язку з великою варіабельністю ознак і симптомів серповидно-клітинної анемії стає очевидною необхідність в проведенні електрофоретичних досліджень, коли мова йде про хворих негроїдної раси.
лікування. Вимагають лікування лише хворі, які перебувають в гострому періоді. Доцільність призначення додаткових доз вітамінів або гематінових засобів не доведена, хоча в деяких лікувальних центрах прийнято призначати препарати фолієвої кислоти. Відсутні показання до лікування препаратами заліза, за винятком хворих з встановленим залізодефіцитним станом. До сих пір не отримані дані, що свідчать про безпеку та достовірної ефективності фармакологічних методів лікування при больових кризах, в тому числі внутрішньовенними інфузіями препаратів сечовини і прийомом цианата. Для зняття почуття дискомфорту і больового синдрому зазвичай з успіхом можуть бути використані анальгетики, такі як кодеїн і препарати групи фенотіазинів. Слід уникати регулярного застосування наркотиків у зв`язку з можливістю розвитку звикання до них. За допомогою внутрішньовенної інфузійної терапії слід інтенсивно коригувати стан дегідратації і ацидозу. При приєднанні бактеріальних інфекцій необхідно проводити лікування відповідними протибактеріальними засобами. При звичайних больових кризах відсутні свідчення для гемотрансфузій, проте при тривалих і вкрай виражених болях вони можуть бути показані так само, як при великому залученні в процес легких або центральної нервової системи, підготовці хворого до загальної анестезії або жінці в кінці III триместру вагітності. Для розведення еритроцитів хворого еритроцитами здорової людини переливають еритроцитної маси. При зменшенні після цього числа еритроцитів, що несуть HbS, до 40% симптоми, пов`язані з оклюзією судин, зазвичай ліквідуються. Часткове штучне переливання крові дозволяє швидко знизити рівень клітин, які зазнали «серпленію». Гемотрансфузії відіграють вирішальну роль при лікуванні хворих з секвестраціонно і апластичні кризами. Спленектомія зазвичай не відображено, за винятком хворих з повторними секвестраціонно кризами або гиперспленизмом.
