Гемолітичні анемії - інші дефіцити - хвороби крові у дітей

Дефіцит інших гликолитических ферментів

Вроджені несфероцітарние анемії можуть бути обумовлені недостатністю гексокінази, глюкофосфатізомерази, фосфофруктокинази, гліцеральдегідтріфосфатдегідрогенази, тріозофосфатізомерази і 2,3-діфосфогліцераткінази і мутази- ці дефекти успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Відомий випадок, коли у хлопчика з відставанням розумового розвитку недостатність фосфогліцераткинази була пов`язана з дефектом, що успадковується по Х-зчеплення типу. У дітей з гомозиготною формою недостатності тріозофосфатізомерази, що вижили протягом перших місяців, прогресують дисфункція нервової системи, відставання розумового розвитку і аномалії серця.
При цих станах відсутні виражені морфологічні зміни в еритроцитах, якщо не брати до уваги поліхромазію і макроцитоз. Осмотична резистентність не підпали під інкубації еритроцитів знаходиться в межах норми. Ефективність спленектомії вариабельна. Вона показана при важко протікає гемолітичний процес.
Крім зазначених гликолитических ензимопатія, іноді зустрічаються хворі з гемолітична анемія, пов`язаної з піридин-5 нуклеотидаза або АТФазой, а також з успадкованою недостатністю інших еритроцитарних ферментів (лактатгідрогеназа, метгемоглобінредуктази, каталаза та ін.), Що супроводжується гемолізом.

Дефіцит ферментів та інших сполук, що беруть участь в пентозофосфатному циклі

Найбільш важлива функція пентозного циклу, в якому переробляється близько 10% глюкози, що надходить в еритроцит, полягає в забезпеченні NADPH або відновленого тріфосфопірідіннуклеотіда (TPNH) для перетворення окисленої форми глутатіону в відновлену. Цей процес має найважливіше значення для фізіологічної дезактивації з`єднань окислювачів, таких як перекис водню, що накопичуються в еритроциті. При зниженні рівня глутатіону або будь-яких інших з`єднань або ферментів, необхідних для підтримки його у відновленій формі, гемоглобін може денатурованого і преципітувати і перебувати в еритроциті у вигляді включень, званих тільцями Гейнца. В цьому випадку еритроцит швидко віддаляється із системи кровообігу-гострий гемолітичний процес може бути результатом пошкодження мембрани еритроцита преципітувати гемоглобіном і руйнівного впливу селезінки.

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Недостатність Г-6-ФД, що представляє собою найбільш важливе захворювання в цій групі, призводить до розвитку двох клінічних синдромів: епізодичній гемолітична анемія, індукованої інфекціями або деякими лікарськими препаратами, і спонтанної хронічної несфероцітарние гемолітична анемія. Недостатність обумовлена наслідуванням одного з численних аномальних алелей гена, відповідального за синтез молекули Г-6-ФД. Функціонально повноцінний фермент, що зустрічається у більшості осіб в популяції, позначають Г-6-ФД В +. У осіб негроїдної раси, які проживають на території США, часто виявляють нормальний її варіант, що позначається Г-6 ФД А +. Відомо близько 100 варіантів ферменту, відповідальних за широкий спектр хвороб крові.

Лікарська гемолітична анемія при дефіциті Г-6-ФД (чутливість до примахіну)

Синтез Г-6-ФД в еритроциті детермінується генами, розташованими на Х-хромосомі. Отже, захворювання, пов`язані з дефектом цього ферменту, частіше зустрічаються в осіб чоловічої статі. Майже у 13% чоловіків і 2% жінок негроїдної раси, які проживають в США, виявляють мутантний фермент (Г-6-ФД А-), що виражається в недостатності активності Г-6-ФД еритроцита. У жителів Італії та інших країн середземноморського басейну, Близького Сходу, Африки та Азії також висока частота варіанти Г-6-ФД В-, названого середземноморським, активність якого коливається в межах 5-40%. Активність Г-6-ФД у гомозиготной жінки або гетерозиготного чоловіки становить менше 5% від норми. У гетерозиготних жінок активність його середня, а в якості прикладу довільній інактивації Х-хромосоми (гіпотеза Ліона) можна привести дві популяції еритроцитів: незмінені і відрізняються недостатністю активності Г-6-ФД.

Проте у гетерозиготних жінок, які отримують окислюють лікарські засоби, клінічні ознаки гемолізу відсутні.
Виразність дефекту значно варіює у представників різних етнічних груп: він менш виражений у людей негроїдної раси у порівнянні з європеоїдної. У перших недостатність ферменту пов`язана з його варіантом, що володіє відмінними електрофоретичний властивостями (Г-6-ФД А-) і 5-15% активності в порівнянні з нормою. Крім того, він нестабільний в умовах in vivo, а в старіючих еритроцитах, що знаходяться в кровоносній руслі, активність його знижується. У осіб європеоїдної раси зустрічається варіант, що позначається Г-6-ФД В- (середземноморський). Активність еритроцитів, що містять цей фермент, вкрай низька (частота менше 1% від норми). Третій поширений мутантний фермент зі значно зниженою активністю (Г-6-ФД Canton) зустрічається приблизно у 5% жителів Китаю. Лікарський гемоліз був пов`язаний з рядом інших рідкісних варіантів ферменту. Основний дефект, мабуть, полягає в продукції нестабільного ферменту, який швидше в порівнянні з нормальним переходить в неактивну форму.
При звичайній формі недостатності Г-6-ФД ознаки гемолізу з`являються лише через 48-96 год після прийому хворим лікарського речовини, що володіє окислювальними властивостями. До таких препаратів належать антипіретики, сульфаніламіди, протималярійні засоби і нафтахінолони. Боби сорти Fava, що відносяться до поширених харчових продуктів в країнах Середземномор`я, в цьому відношенні особливо сильно діють, викликаючи гострий і важко протікає гемолітичний синдром, викликаний Фавізм. Виразність гемолізу варіює залежно від прийнятого препарату, його кількості і ступеня недостатності ферменту. У важких випадках з`являються гемоглобинурия і жовтяниця, а рівень гемоглобіну знижується до 60-70%. Смерть може наступити в результаті вираженого гемолізу. Однак, як правило, навіть при триваючому прийомі лікарського засобу настає одужання, що супроводжується ознаками компенсації гемолитического процесу. При гемолізі може розвинутися інфекція. Він являє собою важливу причину розвитку гіпербілірубінемії та ядерної жовтяниці у новонароджених (в Греції та Китаї) з середземноморським (Г-6-ФД В-) і Canton типами ферменту. Гемоліз може бути виражений навіть в тому випадку, якщо не вдається встановити його зв`язки з прийомом лікарського засобу. При Г-6-ФД А- гемолітичний процес, що розвивається після прийому медикаментозного засобу, зазвичай носить тимчасовий характер і протікає легко в зв`язку з тим, що активність ферментів в юних еритроцитах, що надходять в кровоносне русло, майже не змінена і вони резистентні до гемолізу. Спонтанний гемоліз відбувається лише у передчасно народжених дітей негроїдної раси і дефіцитом Г-6-ФД. Сульфаніламіди або нафталанную, прийняті вагітною, можуть проникати в організм плоду з недостатністю Г-6-ФД, в зв`язку з чим у дитини можуть розвиватися гемолітична анемія і жовтяниця.
Дані лабораторного дослідження. Гостре важко протікає захворювання супроводжується гемоглобінемії (рівень гемоглобіну знижується до 20-100 г / л) і гемоглобинурией. У нефарбованих мазках крові або препаратах, приготовлених суправітально, в еритроцитах можна бачити численні круглі включення (тільця Гейнца), які не виявляються при фарбуванні мазків крові по Райту. Оскільки клітини з цими включеннями швидко видаляються з кров`яного русла, їх зазвичай не вдається виявити через 3-4 дні після початку захворювання. Про процес одужання свідчать ретикулоцитоз і підвищення рівня гемоглобіну.
діагноз. Діагностика грунтується на прямому чи непрямому виявленні зниженої активності Г-6-ФД в еритроцитах. Пряме вимірювання дозволяє визначити 10% його активності або менш у порівнянні з нормою. Зниження активності ферменту більш виражено у осіб європеоїдної і азіатської, ніж негроїдної, популяції. Розроблено цілком прийнятні скринінг-тести, засновані на знебарвленні метиленовогосинього і відновленні метгемоглобіну. Безпосередньо після епізоду гемолізу в крові домінують ретикулоцити і юні еритроцити. Ферментативна активність їх значно вища, ніж старіючих клітин таким чином, скрінірующіх обстеження слід відкласти на кілька тижнів для того, щоб вдалося виявити зниження активності ферменту, що має діагностичне значення. Захворювання може бути запідозрено при активності Г-6-ФД, що знаходиться на нижній межі норми, на тлі великої кількості ретикулоцитів. Крім того, варіанти Г-6-ФД можуть бути виявлені при електрофоретичному аналізі крові.
лікування. До найбільш важливим терапевтичним заходам відноситься попередження гемолізу. У відповідних умовах перед початком лікування лікарськими засобами, що мають окислювальні властивості, чоловіків, що належать до етнічних груп, в яких підвищена частота недостатності Г-6-ФД (жителі Греції, півдня Італії, Філіппін, півдня Китаю, євреї-сефарди, особи негроидного походження і ін.), необхідно обстежити на предмет виявлення ферментного дефекту. При гемолізі підтримуюча терапія може включати в себе гемотрансфузії. Як правило, гемоліз дозволяється спонтанно.

Інші види гемолітичних анемій, обумовлені дефіцитом Г-6-ФД і інших речовин

У рідкісних випадках хронічні гемолітичні анемії пов`язані з вираженим дефіцитом Г-6-ФД, обумовленим спадкуванням варіантів ферменту, що відрізняються неповноцінністю активності і стабільності. Іноді зовсім несподівано у осіб з недостатністю Г-6-ФД В- (середземноморський тип) виявляли хронічний гемоліз. Цей вид анемії успадковується по Х-зчеплення рецесивним типом. Часто хворіють чоловіки, які проживають в країнах Північної Європи. Анемія у них відрізняється стабільністю, і протягом її може обтяжать після прийому лікарських засобів, що володіють окисними властивостями. Спленектомія малоефективна. Зустрічаються хворі з легкою формою хронічної несфероцітарние анемії, що супроводжується генетично обумовленою недостатністю глутатіону еритроцитів. Лікарський гемоліз поєднувався іноді з недостатністю 6-фосфоглюконатдегідрогенази. У деяких новонароджених гіпербілірубінемія була пов`язана з недостатністю глутатіонпероксидази.