Мегалобластні анемії - хвороби крові у дітей

Для мегалобластної анемій характерні зміни морфології еритроцитів і процесів їх дозрівання. На всіх стадіях розвитку розміри еритроцитів перевищують норму, ядерний хроматин в них відрізняється незамкнутим розподілом і ніжною структурою, процеси дозрівання ядра і цитоплазми протікають асинхронно. З біохімічної точки зору в мегалобластний тканинах міститься велика по відношенню до ДНК кількість РНК. Морфологічні зміни, властиві Мегалобластна процесам, можуть зустрітися при цілому ряді станів, але у дітей в більшості випадків вони обумовлені дефіцитом фолієвої кислоти, або вітаміну В12, або того й іншого. Обидві речовини являють собою необхідні кофактор в синтезі нуклеопротеинов. У США діти з мегалобластной анемією зустрічаються рідко.

Недостатність фолієвої кислоти

Мегалобластна анемія у дітей грудного віку. Захворювання розвивається в результаті недостатнього надходження або порушення всмоктування фолієвої кислоти. Її дефіцит в продуктах харчування зазвичай поєднується з швидким зростанням організму або інфекцією, при якій в ній підвищується потреба організму. Зазвичай в добу потрібно надходження невеликої кількості фолієвої кислоти (20-50 мкг / добу). Жіноче і коров`яче молоко забезпечують адекватне її кількість, в козячому молоці її недостатньо. У зв`язку з цим необхідно вводити її добавки, якщо козяче молоко служить основним продуктом харчування. Без додаткових добавок порошкове молоко також є бідний джерело фолієвої кислоти. Супутня недостатність аскорбінової кислоти, очевидно, знижує доступність кон`югатів фолієвої кислоти, що надходить з харчовими продуктами.
Клінічні прояви. Незначні прояви мегалобластноїанемії були відзначені у дітей, що народилися з дуже низькою масою тіла, яким рекомендується в якості профілактики додавати фолієву кислоту. Пік захворюваності припадає на вік 4-7 міс, т. Е. На більш ранній у порівнянні з тим, в якому розвивається залізодефіцитна анемія. Крім звичайних ознак важко протікає анемії, для дітей типові підвищена подразливість, неадекватне збільшення маси тіла і хронічна діарея. У деяких випадках можуть початися тромбоцитопенічна кровотечі. Як супутні приєднуються ознаки і симптоми скорбута (цинга). Недостатність фолієвої кислоти може супроводжувати квашиоркор або маразм.
Дані лабораторних досліджень. Анемія прогресує. Число еритроцитів непропроціонально зменшено по відношенню до гематокріту- відповідно до цього анемія макроцитарна: середній обсяг еритроцитів перевищує 100 фл. Їх форми та розміри значно варіюють (рис. 18-2). Число ретикулоцитів невелика, проте в периферичної крові з`являються нормобласти з мегалобластной морфологією. Можуть приєднатися нейтро- і тромбоцитопенія. Нейтрофіли великих розмірів, їх ядро гіперсегментірованние, частіше ніж в 5% випадків в них виявляють п`ять сегментів або більше. Активність фолієвої кислоти в сироватці вимірюють за допомогою мікробіологічних або ізотопних методів дослідження. У нормі її рівень становить 5-20 нг / мл, при її недостатності він стає нижче 3 нг / мл. Більш надійним показником хронічній недостатності фолієвої кислоти служить рівень фолату в еритроцитах. У нормі він становить 150-600 нг / мл еритроцитної маси. Рівень заліза і вітаміну В12 в сироватці знаходиться в межах норми або підвищується. Із сечею виділяється форміміноглутаміновая кислота, особливо після прийому всередину гистидина. Значно підвищується рівень лактатдегідрогенази в сироватці. Еритроїдна гіперплазія обумовлює гіперцеллюлярность кісткового мозку. У ньому переважають мегалобластні форми, хоча можуть зустрічатися і незмінені попередники еритроцитів. Поряд з гіперсегментірованние ядрами мегакариоцитов можна бачити великі аномальні нейтрофільні форми (гігантські метамієлоцити).
лікування. Спочатку фолієву кислоту можна вводити парентерально в дозі 2-5 мг / сут. Оскільки реакцію з боку крові можна очікувати протягом 72 год, гемотрансфузії показані лише в тому випадку, якщо анемія протікає важко або дитина вкрай ослаблений. Лікування фолієвою кислотою кислоти повинен продовжуватися протягом 3-4 тижнів. Задовільний результат можна отримати при її введенні навіть в таких дозах, як 50 мкг / добу. Ці «фізіологічні» дози неефективні при первинній недостатності вітаміну В12 таким чином, з метою диференціювання первинної фолієвої недостатності і первинної недостатності вітаміну В12 можна вдаватися до допомоги цього терапевтичного тесту. При підозрі на ювенільний пернициозную анемію або при її рецидив після лікування слід відмовитися від тривалого введення фолієвої кислоти, оскільки вона може частково згладити прояви анемії, не надаючи позитивного впливу на неврологічний статус. При ознаках скорбута слід вводити в терапевтичних дозах аскорбінову кислоту. Приєднання бактеріальних інфекцій служить показанням до антибіотикотерапії.
Мегалобластна анемія у вагітних. Потреба в фолієвої кислоти значно збільшуються при вагітності, що частково обумовлено потребами в ній плоду.

Мал. 18-2. Морфологічні аномалії еритроцитів.
а- інтактні клітини-б - сфероціти (спадковий сфероцитоз) - в - мікроціти (недостатність фолієвої кислоти) - г - гіпохромні мікроціти (дефіцит заліза) - залізничний шізоціти (гемолігіко-уремічний синдром) - е - клітини-мішені (таласемія).
Майже у 25% жінок до кінця вагітності її рівень в сироватці і еритроцитах знижується, причому приєднання інфекції посилює цю тенденцію. Часто фолієву кислоту рекомендується додавати в дозі 1 мкг / добу, особливо в останній триместр вагітності.
Недостатність фолієвої кислоти при синдромі порушеного всмоктування. Фолієва кислота абсорбується в тонкому кишечнику. Його дифузні запальні або дегенеративні захворювання супроводжуються зниженням активності кишкової поліглутаматдекон`югази і значним зниженням абсорбційної спроможності. Целіакія, хронічний інфекційний ентерит і кишково-кишкові свищі можуть зумовити недостатність фолієвої кислоти і розвиток мегалобластної анемії. Вимірювання рівня фолієвої кислоти в сироватці широко використовується для оцінки абсорбційної спроможності тонкого кишечника при порушеннях абсорбції. При цих станах може бути показаний прийом фолієвої добавок в дозі 1 мг / сут.
Вроджені порушення всмоктування фолієвої кислоти. Була відзначена взаємозв`язок специфічного вродженого дефекту всмоктування в кишечнику фолієвої кислоти, що сполучається з порушенням здатності до її переносу з плазми в ЦНС, з мегалобластной анемією, судомним синдромом, відставанням розумового розвитку та кальцификацией головного мозку. Для підтримки гематологічних показників в межах норми в цих випадках потрібне лікування фолієвою кислотою в дозі 15-50 мг / сут.
Недостатність фолієвої кислоти при гемолітичної анемії. Для процесу гемопоезу в нормі необхідна фолієва кислота. У зв`язку з цим цілком можливо, що хронічний гемолітичний процес може супроводжуватися підвищеною потребою в ній, що, ймовірно, частіше буває у дорослих, ніж у дітей. Гемолітична анемія може ускладнюватися Мегалобластна еритропоезу, робить важчою її перебіг і обумовлює необхідність переливання крові. Якщо при хронічних гемолітичних станах протягом хронічної анемії нез`ясовно утяжеляется або збільшується потреба в гемотрансфузіях, необхідно досліджувати кістковий мозок на предмет виявлення в ньому мегалобластний форм. Принаймні у дітей, що знаходяться на звичайній дієті, постійне додавання фолієвої кислоти в продукти харчування зазвичай не показано.
Недостатність фолієвої кислоти при лікуванні протисудомними і іншими лікарськими засобами. У багатьох хворих, які лікувалися деякими протисудомними препаратами (наприклад, дифеніном, гексамідином, фенобарбіталом), знижується рівень фолієвої кислоти, проте зазвичай відсутні анемія або симптоми, які могли б свідчити про неї. Явна мегалобластна анемія виявляється рідко і коригується фолієвою кислотою навіть на тлі продовження лікування викликав її препаратом. До можливих механізмів розвитку цього стану відноситься порушення всмоктування вітаміну під впливом протисудомних засобів-висловлено також припущення про витіснення їм фолієвої кислоти із з`єднань з сироватковими білками-носіями. Мегалобластичну анемію виявляли у осіб, що використовують перорально протизаплідні засоби, що пов`язано, мабуть, з порушенням всмоктування фолієвої кислоти.
Фармакологічна дія цілого ряду лікарських препаратів проявляється в первинному придушенні активності фолієвої кислоти, в зв`язку з чим при їх введенні, як правило, розвивається мегалобластна анемія. За рахунок пригнічення процесів ферментативного відновлення фолієвої кислоти до появи активних коферментних форм метотрексат і аміноптерин перешкоджають її утилізації. Хлоридин (піриметамін, дараприм), який використовується при токсоплазмозі, також може провокувати недостатність фолієвої кислоти і бути причиною мегалобластноїанемії. Крім того, остання може бути обумовлена лікуванням бактріма (поєднання триметоприма з сульфаметоксазолом), який знаходить все більш широке застосування при лікуванні хворих з інфекцією сечовивідних шляхів і пневмонією, викликаних Pneumocystis carinii.
Вроджена недостатність дигідрофолатредуктази. Це стан виявлено у кількох хворих, у яких не утворюється біологічно активний тетрагідрофолат, що супроводжувалося розвитком важко протікає мегалобластноїанемії в ранньому віці. Їх успішно лікували великими дозами фолієвої або тетрагідрофолієвої кислоти.
Недостатність метілентетрагідрофолатредуктази виявлена у деяких хворих з гомоцистинурія, у яких були відсутні гематологічні зміни.
Недостатність вітаміну В12
Для здійснення процесу всмоктування вітаміну В12 вітамін, що надійшов в організм з продуктами харчування, повинен вступити в з`єднання з глікопротеїном (внутрішній фактор), секретується парієтальних клітинах дна шлунка. Утворився комплекс надходить в термінальний відділ клубової кишки, в якому локалізуються специфічні зони всмоктування. У присутності внутрішнього фактора і іонізованого кальцію вітамін В12 через слизову оболонку кишечника надходить в кров. Таким чином, його недостатність може бути обумовлена: 1) неадекватним надходженням в організм-2) недостатньою секрецією в шлунку внутрішнього фактора-3) поглинанням або пригніченням Комплексу вітамін В12 внутрішній фактор 4) аномаліями рецепторних зон в термінальному відділі клубової кишки.
У зв`язку з тим що вітамін міститься в різноманітних харчових продуктах, його недостатність, зумовлена аліментарними причинами, зустрічається рідко. Вона може спостерігатися при крайньому обмеження дієти ( «суворе вегетаріанство»), в якій відсутні молоко, яйця, а також продукти тваринного походження. Недостатність вітаміну В12 рідко зустрічається при Квашиоркор або маразмі. Вона була виявлена у дітей, які перебували на грудному вигодовуванні, матері яких отримували неповноцінну дієту або страждали пернициозной анемією. Отже, в зв`язку з тим, що вітамін В2 настільки широко поширений в харчових продуктах, в більшості випадків його недостатність обумовлена порушеннями всмоктування.
Ювенільний форма пернициозной анемії. Це рідко зустрічається захворювання пов`язане з нездатністю слизової оболонки шлунка секретувати внутрішній фактор. Воно відрізняється від захворювання у дорослих тим, що в шлунку не порушується секреція кислоти і відсутні які б то не було гістологічні зміни. Батьки хворих дітей нерідко складаються в кровно-родинному шлюбі, в зв`язку з чим висловлюється припущення про рецессивном типі успадкування захворювання.
Клінічні прояви. Симптоматика стає вираженою у віці 9 міс. - 5 років. За часом цей період збігається з моментом виснаження запасів вітаміну В12, придбаного плодом в період внутрішньоутробного розвитку. У міру обважнення перебігу хвороби з`являються дратівливість, анорексія і занепокоєння. Мова у хворого гладкий, червоний і хворобливий. Неврологічні порушення проявляються атаксией, парестезією, гипорефлексией, появою рефлексів Бабинського, розвитком клонуса і коми.
Дані лабораторних досліджень. Анемія характеризується макроцитарних і вираженим макроовалоцітозом еритроцитів. Нейтрофіли відрізняються великими розмірами і гіперсегментірованние. В деяких випадках приєднується нейтро- і тромбоцитопенія. Рівень вітаміну В12 в сироватці, який вимірюється за допомогою радіоактивних або мікробіологічних методів, нижче 100 пг / мл, рівні заліза і фолієвої кислоти знаходяться в межах норми або підвищені. Рівень лактатдегідрогенази значно підвищено насамперед за рахунок 1-го і 2-го термостабільних ізоферментів. Може помірно підвищуватися (20-30 мг / л) і рівень білірубіну. Рівень заліза в сироватці підвищений. Збільшена екскреція з сечею метилмалоновой кислоти відноситься до надійного показника дефіциту вітаміну В12. На відміну від дорослих у дітей не вдається виявити антитіла до парієтальних клітин або внутрішнього фактору. На початку захворювання кислотність шлункового соку може бути знижена, проте вона нормалізується при лікуванні вітаміном В12. У біоптаті шлунка виявляють неизмененную слизову оболонку, однак в шлунковому секреті відсутній активність внутрішнього чинника.
Всмоктування вітаміну В12 зазвичай оцінюють за допомогою тесту Шилінга, при якому використовується радіоактивний вітамін. При введенні в організм здорової людини невеликих кількостей вітаміну В12, до складу якого включено 57Со або 60З, він з`єднується з внутрішнім фактором шлункового секрету і надходить в термінальний відділ клубової кишки, в якому всмоктується. Оскільки всосавшийся вітамін переходить в пов`язане з білками крові і тканин стан, в нормі він не виділяється з сечею. Якщо потім вводять велику дозу (1000 мкг) нерадіоактивного вітаміну парентеральний (струменевий), то 10-30% раніше всмоктався радіоактивного вітаміну з`являється в сечі. У хворих з пернициозной анемією при цьому виводиться до 2% його. Зв`язок порушення всмоктування вітаміну з відсутністю внутрішнього чинника може бути підтверджена за допомогою модифікованого тесту Шилінга: радіоактивний вітамін вводять разом з 30 мг внутрішнього чинника. Якщо в основі порушення всмоктування вітаміну В12 лежить відсутність внутрішнього фактора, то радіоактивний вітамін абсорбується в адекватних кількостях, що виділяються з сечею.
З іншого боку, якщо порушення всмоктування вітаміну обумовлено аномалією рецепторних зон в клубової кишці або іншими причинами, пов`язаними з кишечником, то після введення внутрішнього чинника процеси його абсорбції не повернуться до нормальних. При пернициозной анемії результати тесту Шилінга не відповідають нормі навіть після зникнення гематологічних і неврологічних проявів захворювання.
лікування. Після парентерального введення вітаміну В12 швидко розвивається реакція з боку крові. Фізіологічна потреба у вітаміні становить 1-5 мкг / сут, і гематологічна реакція спостерігається при введенні цих доз. Неврологічні прояви захворювання служать показанням до внутрішньом`язові введення вітаміну в дозі 1 мг / добу протягом не менше 2 тижнів. Підтримуюча терапія необхідна протягом усього життя хворого. З цією метою досить вводити вітамін внутрішньом`язово в дозі 1 мг одноразово один раз на місяць. Протипоказано пероральне введення препарату.
Недостатність транскобаламіна. У плазмі розрізняють два основних види зв`язують вітамін В12 білків, які охоплюють як транскобаламіном I і II. Транскобаламіном II являє собою основний транспортний засіб для вітаміну В12 його вроджена недостатність успадковується по аутосомно-рецесивним типом і супроводжується порушенням абсорбції та транспорту вітаміну. У дитини раннього віку при цьому розвивається важко протікає мегалобластная анемія- для лікування потрібно парентеральневведення масивних доз вітаміну В12.
Недостатність вітаміну В12 у дітей старшого віку. Іноді при порушенні всмоктування вітаміну В12 у дітей старшого віку атрофія слизової оболонки шлунка і ахлоргідрією, в інших випадках структура слизової оболонки була не змінена. Порушення абсорбції вітаміну може поєднуватися з сімейним синдромом, представленим шкірним моніліаз, гіпопаратиреозом і іншими видами ендокринної недостатності. У сироватці хворих виявляють антитіла до внутрішнього фактору, результати тесту Шилінга у них свідчать про відхилення від норми, проте вони коригуються при введенні внутрішнього чинника ззовні. Для попередження розвитку мегалобластноїанемії хворому слід регулярно вводити вітамін В12 парентерально. Повідомляється про хворого мегалобластной анемією, у якого були виявлені структурні зміни внутрішнього чинника.
Порушення всмоктування вітаміну В12 при захворюваннях кишечника. У літературі зустрічаються повідомлення про декілька випадків сімейного порушення всмоктування вітаміну В12, обумовленого дефектом в кишечнику, причому в деяких випадках воно поєднувалося з протеїнурією (синдром Імерслунда) - гістологічні зміни в шлунку були відсутні, а внутрішній фактор і кислота виявлялися в його секреті.
Резекція термінального відділу клубової кишки з приводу таких запальних захворювань, як регіонарний ентерит або туберкульоз, також може супроводжуватися порушенням всмоктування вітаміну В12. Після видалення термінального відділу кишки і при отриманні результатів тесту Шилінга, які свідчать про порушення абсорбції вітаміну, показано його парентеральневведення протягом усього подальшого життя хворого. Прискорене зростання кишкової флори в порожнині дивертикулів або дуплікатура тонкого кишечника також може зумовити недостатність вітаміну в результаті його споживання бактеріями, їх конкурування за вітамін або розщеплення комплексу з внутрішнім фактором. У подібному випадку реакція з боку крові може послідувати після введення антибіотиків широкого спектру дії. Аналогічні механізми можуть активізуватися при інфікуванні верхніх відділів тонкого кишечника глистовими формами з групи стрічкових черв`яків (широкий лентец). При мегалобластноїанемії в цьому випадку знижується рівень вітаміну В, 2 в сироватці, в шлунковому соку міститься внутрішній фактор, а результати тесту Шилінга не коригується при його екзогенному введення.

Рідкісні форми мегалобластної анемій

Оротовая ацидурия є генетично обумовлений дефект біосинтезу піримідину, що супроводжується важко протікає мегалобластной анемією, нейтропенією і кристаллурией, обумовленої виділенням оротової кислоти. При цьому часто затримується фізичний і розумовий розвиток дитини. Анемія не піддається впливу вітаміну В12 або фолієвої кислоти, проте попередник нуклеїнової кислоти (уридин) або дріжджі виявляються ефективними. Основний дефект полягає, мабуть, в недостатності оротатфосфорібозілтрансферази і оротідін-5-фосфатдекарбоксілази в багатьох тканинах. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Мегалобластна анемія може розвинутися при синдромі Леша - Найхана, при якому блокується регенерація пуринових нуклеотидів.
Є повідомлення про двох ситуаціях, при яких мегалобластна анемія відрізнялася залежністю від тіаміну і піддавалася корекції при лікуванні їм. Введення його в дозі 100 мг / добу викликало швидку реакцію з боку ретикулоцитів і стабільне підвищення рівня гемоглобіну. Захворювання супроводжувалося сенсорно-невральної глухотою і цукровим діабетом. Патогенез залишається нез`ясованим.