Власне кісткові дисплазії - клініко-рентгенологічна діагностика дисплазій скелета
глава 4
Недосконалий остеогенез.
Власної кісткової дисплазії
Кінцевим етапом хондрогенез є створення повноцінної кісткової тканини з усіма притаманними їй структурними елементами. Остеогенез також має свої закономірності. Пройшовши фазу примітивного волокнистої будови, кісткова тканина перебудовується в функціонально повноцінну пластинчатую, що розташовується в кожної кістки відповідно її функціональним призначенням. Формоутворення структурних компонентів кістки: остеонами системи коркового шару і трабекулярних переплутав губчастого речовини, розташованого по силових лініях, суворо визначено для кожної конкретної кістки - це функція специфічного диференціювання скелетогенних мезенхімальних клітин - остеобластів і остеокластів. Вона генетично закріплена, і в процесі остеогенезу в нормі завжди зберігається рівновага між резорбцією кістки остеокластами і створення її остеобластами.
Хондрогенез припиняється з закінченням зростання скелета, коли вичерпується енергія хрящеобразованія, а остеогенез, представляючи собою прояв життєдіяльності кістки, триває протягом усього життя. Порушення остеогенезу можуть виникнути як на самому ранньому ембріональному етапі створення кісток, так і в сформованому скелеті дорослої людини. Характер цих порушень різний. Порушення можуть висловитися у створенні функціонально неповноцінною кістки, що не забезпечує опорну функцію, або, навпаки, в надмірному розростанні як примітивної, так і пластинчастої кісткової тканини. Оскільки скелетобластіческая функція тісно пов`язана з ангіобластіческой, то можуть виникати поєднані порушення, причому викликав їх первинний фактор може відноситися до однієї з систем, а інша втягується вдруге.
До групи власне кісткових дисплазій в даний час об`єднані наступні нозологічні форми:
вроджена ламкість кісток - хвороба Лобштейна-Фроліка- вроджений системний гіперостоз- мармурова хвороба-міелосклероз- хвороба Педжета.
Вроджені крихкістю кісток (хвороба Лобштейна-Фроляк)
Ця форма дисплазії є тяжке порушення розвитку скелета, яке характеризується, збоченням остеобластічсскіх процесів з неправильним формуванням кісткової субстанції при нормально протікають попередніх фазах ендосмального і епхондрального розвитку. Захворювання проявляється втратою механічної міцності кісток і спонтанно виникають множинними переломами. Окремі випадки цього захворювання з множинними переломами кісток у новонароджених описувалися дуже давно [Lusitans, 1673- Schosie, 1716- Amand, 1719] і розцінювалися як прояв рахіту. Однак I. Parrot (1 778) висловив думку про особливий характер цього захворювання, що різнить його від природженого рахіту та сифілісу. Т. Lobstein (1834), який спостерігав 3 дітей різного віку з спонтанно виникали множинними переломами, виділив ці зміни як самостійну нозологічну форму - «ідіопатичний остеопсатіроз», що отримала в літературі назву «хвороба Лобштейна». Кількома роками пізніше W. Vrolik (1849) описав вроджену патологічну крихкість кісток з множинними переломами, що виникають у плода або новонародженого, як osteogenesis imperfecta congenita, також отримало в літературі назву «хвороба Фролика».
У вітчизняній літературі перша робота, присвячена питанню про крихкість кісток, належить В. Зареміну (1899). Довгий час хвороба Лобштейна і хвороба Фролика розцінювалися як різні захворювання і висувалися різні теорії їх походження. Однак Е. Looser (1905), грунтуючись на результатах клінічних і гістологічних досліджень, довів, що це одне і те ж захворювання і відмінності залежать лише від часу його прояви і інтенсивності патологічного процесу: чим раніше виникає захворювання, тим важче воно протікає. У літературі стали виділяти дві форми: ранню - фетальний (хвороба Фролика) і пізню - постнатальную (хвороба Лобштейна). Однак ряд авторів [Косинська Н. С., 1966- Волков М. В. та ін., 1982- Нечволодова О. Л., 1984] вважають, що немає необхідності виділяти дві форми, оскільки це лише різноманітні прояви одного і того ж захворювання і в кожному конкретному випадку можуть спостерігатися лише різний поєднання і різна вираженість симптомів.
При ранній формі в значній кількості випадків дитина народжується мертвим, у нього виявляють велике число переломів, іноді кілька десятків. Якщо дитина народжується живим, то переломи виникають після народження спонтанно або обумовлені самими незначними причинами. Діти зазвичай дуже слабкі і помирають протягом перших місяців життя. Чим пізніше з`являються переломи, тим більше шансів на виживання.
При пізній формі переломи виникають в 7-12 років і пізніше і прогноз для життя значно покращується. Хворі можуть доживати до глибокої старості, і їх працездатність залежить тільки від поширеності процесу і вираженості виникли після переломів деформацій. Число переломів зазвичай менше, ніж при ранній формі. Інтервали між переломами різні. Часто переломи слідують один за іншим і виникають в різних кістках або в різних місцях однієї кістки. Іноді інтервали між переломами тривалі - кілька років. У численних спостереженнях встановлено, що в пубертатному періоді і при настанні статевого дозрівання переломи припиняються. Захворювання виникає однаково часто у осіб обох статей. Ми спостерігали 18 хворих у віці від 8 до 15 років (пізня форма), у яких ступінь вираженості клініко-рентгенологічної картини була різною.
Характерна тріада клінічних симптомів захворювання: переломи кісток, блакитні склери і прогресуюча туговухість. Однак далеко не завжди ці симптоми поєднуються в рівній мірі, можуть спостерігатися мало виражені і стерті форми, при яких має місце який-небудь один симптом, наприклад тільки блакитні склери. Так, з 18 спостерігалися нами хворих лише у 5 відзначено тяжкий перебіг захворювання з множинними переломами, які привели до інвалідизації хворих (рис. 4.1).
Провідними симптомами захворювання є зміни скелета. В ході остеогенеза виникає різке гальмування остеобластической функції. Це відбувається в кістках будь-якого генезу, але порушується головним чином периостальна і ендостальнос костеобразование, за рахунок якого збільшується товщина кісток. Фізарное костеобразование, завдяки якому кістки ростуть у довжину, зберігається. Фізарние хрящові зони росту не змінюються. Ядра окостеніння епіфізів і апофизов з`являються в звичайні терміни, особливих змін їх також не відбувається. Структурні зміни в скелеті проявляються перш за все різко вираженим системним остеопорозом. У ряді випадків остеопороз настільки виражений, що за інтенсивністю тіні на рентгенівському знімку кістка майже не відрізняється від оточуючих її м`яких тканин ( «скляні кістки»).
Найбільші формативного зміни виникають в диафизах довгих трубчастих кісток. Поперечний розмір диафизов зменшений. Корковий шар настільки истончен, що місцями навіть не простежується, відповідно розширена кістково-мозкова порожнина. (У тонкому кірковому шарі майже відсутня система гаверсових каналів.) Розміри епіфізів, тіл хребців і інших кісток, в розвитку яких окістя приймає невелику участь, не змінюються, внаслідок чого в довгих трубчастих кістках при різко стоншених диафизах епіфізи здаються непропорційно великими, але губчаста структура їх розріджена, з широкопетлистая малюнком хаотично розташованих, стоншених кісткових балок, кількість яких зменшено.
Таким чином, загальна маса кісткової тканини в скелеті значно зменшена і механічна міцність кісток знижена, що зумовлює виникнення ряду формативного змін. У ранньому дитячому віці кістки склепіння черепа представлені сполучнотканинною мембраною, в якій лише на окремих ділянках виникають вогнища звапнення і окостеніння (м`який череп). У більш пізньому віці кістки черепа залишаються тонкими, пйротічнимі. Джерельця закриваються пізно. Шви також довго не заростають, в них багато вставних кісточок. Череп набуває квадратної, кулясту або конусоподібну форму, здається непропорційно великим з широким чолом. Голова низько посаджена на плечі. Розумовий розвиток не страждає.
Паротічние тіла хребців не витримують статичного навантаження і стають більш щільними під впливом нормального Тиску пульпозного ядра. Верхні і нижні майданчики тіл хребців прогинаються всередину, і вони набувають двояковогнутого форму (риб`ячі хребці). Деформація хребців найбільш виражена і виникає спочатку в нижньогрудних і верхнепояснічних - найбільш навантажених хребцях, а потім може поширитися на інші відділи. Хребетний стовп в цілому коротшає і викривляється, остисті відростки зближуються, а іноді навіть зливаються, особливо на рівні з`єднання з хрестцем. Внаслідок зміни хребта і переломів ребер деформується грудна клітка, що може супроводжуватися легеневою недостатністю. Порушується також співвідношення хребта з тазом.
Мал. 4.1. Вроджена ламкість кісток (важка форма з множинними переломами) дитини 11 років. 
а - деформація хребців за типом рибьіх- б - різка деформація кісток таза і стегон на тлі системного остеопорозу, сліди переломів стегон;
Мал. 4.1. Вроджена ламкість кісток (важка форма) у дитини 11 років.
Під впливом статичного навантаження викривляються довгі трубчасті кістки, в основному стегна і гомілки. Поряд зі змінами скелета при недосконалому остеогенезі виникають значні зміни в сумочно-зв`язкового апарату: відзначається його недорозвинення, що супроводжується разболтанностью суглобів і навіть вивихами. Виникає різко виражена м`язова слабкість, зниження м`язового тонусу, що характеризується зменшенням фародіческой скоротливості і зміною кривої скорочень, це наближає поперечнополосатую мускулатуру до гладкою. Іноді при нерухомості або невеликої рухливості і вимушеному положенні хворого виникають контрактури, додаткові викривлення, вкорочення, потовщення кісток і ущільнення структури на окремих ділянках в місцях переломів.
Переломи - основний клінічний симптом, що стоїть на першому місці в класичній тріаді, характерною для цього захворювання. Найчастіше переломи виникають в довгих трубчастих кістках нижніх, рідше верхніх кінцівок, потім в ребрах, рідше ключицях і дуже рідко в коротких трубчастих кістках. Переломи черепа, таза, грудини, дрібних кісток кистей і стоп не описані. Кисті і стопи зберігають свої розміри і форму, але їх витончення кістки здаються видовженими при наявності деформації інших кісток кінцівок. Переломи зазвичай виникають в середніх відділах діафізу, часто симетрично, ніколи не бувають осколкових. Це поперечні переломи або надломи через слабкість м`язів, без значних зсувів, найчастіше з кутовим викривленням. Укорочення кінцівок, як і тулуба, що приводить іноді до мікроміліі і карликовості, виникає тільки за рахунок вторинних деформацій, обумовлених або статичним навантаженням, або переломами. При різко вираженому вкороченні кінцівок шкіра на них утворює складки, оскільки вона виявляється «довші» кісток.
Переломи безболісні п зростаються в звичайні терміни, але часто утворюється надлишкова кісткова мозоль за рахунок організації субпериостального і держави, яка приєднується паростального крововиливи. Порушення остеобластічеекой функції окістя при недосконалому остеогенезі супроводжується її надлишкової васкуляризацией, а також порушенням міцності її з`єднання з підметом кірковим шаром, і при переломах виникає відшарування окістя на значному протязі від місця перелому, що супроводжується сильним субперіостальну крововиливом. При цьому спостерігається парадоксальне явище: місцево в відшарованої окістя починається активна, хоча й перекручена пролиферативная реакція з утворенням надлишкових розростань, які потім поступово організовуються і розсмоктуються. У рідкісних випадках виникають дуже великі розростання, що охоплюють весь діафіз у вигляді щільних горбистих нашарувань, що поширюються по поверхні кістки в м`які тканини і нагадують пухлинні утворення. При цьому можуть відзначатися больовий синдром і місцеве підвищення температури. У літературі такі розростання отримали назву «псевдосаркоми» [Рейнбсрг С. А., Рабинович Н. С., 1954]. Нам таких випадків спостерігати не доводилося. Гістологічно розростання складаються з бурхливо пролиферирующей сполучної тканини, що містить велику кількість волокнисто-слизової (фібромукоідной) і хрящеподобной субстанції. Вони мимоволі розсмоктуються. Подібні розростання можуть виникнути навіть при відсутності чітко вираженого перелому або у тих хворих, у яких переломи зросталися без надмірних розростань, а також повторно і в інших кістках.
Еностальная реакція при переломах слабко виражена або відсутня, в деяких випадках на місці перелому може утворитися псевдосуглоб. При незначних викривленнях на вершинах вигинів ми часто відзначали виникнення лоозеровскіх зон перебудови, а на увігнуті, в порядку деякої компенсації, незначне потовщення коркового шару. Ми спостерігали лоозеровскіе зони перебудови в плечових кістках і ключиці у хворого, який через повної втрати функції нижніх кінцівок максимально навантажував верхні.
Другим дуже важливим проявом недосконалого остеогенезу є блакитне забарвлення склер, яка спостерігається, за даними літератури, у 90% хворих і відзначалася у всіх спостерігалися нами хворих. Її інтенсивність різна варіює від сірого до синього відтінку. Це пояснюється витончення рогової оболонки і склери, крізь які просвічують судинна мережу очі і райдужна оболонка (лептосклерія). Зниження гостроти зору не визначається. Може спостерігатися блакитне забарвлення не тільки склер, а й також стоншених барабанних перетинок.
Нарешті, третій симптом найбільш пізній, що виявляється в 20 років і пізніше, - це туговухість, що закінчується в ряді випадків повної глухотою. Виникнення приглухуватості пояснюється поступовим розвитком фіброзного, а потім і кісткового анкілозу суглобів слухових кісточок. Поряд з цим основними симптомами виявляють кришаться зуби коричневого забарвлення через тонкої зубної емалі і недостатності одонтобластов (бурштинові зуби), неправильне їх розвиток, сухість шкіри, сухі ламкі волосся і нігті.
Наявність перерахованих змін свідчить про те, що недосконалий остеогенез - це захворювання не тільки кісток, але і ряду органів єдиної мезенхимальной тканинної системи всього організму з переважним ураженням кісткової тканини, яке може бути віднесене до системних захворювань опорно-рухового апарату з різними клінічними проявами (артрогрипоз , синдром Елерса-Данлоса тощо.), об`єднаних А. В. Русакова (1954) в групу під назвою «недосконалий десмогенез».
К. Н. Bauer (1920), проводячи мікроскопічні дослідження кісткової та інших тканин, прийшов до висновку, що при недосконалому остеогенезі є неповноцінність всієї опорної тканини, і висунув теорію «мезенхимной недостатності». У наступні роки вивченням цієї проблеми займалися багато вітчизняних і зарубіжних дослідників. Широке використання новітніх методів дослідження дозволило вивчити всі клітинні і позаклітинні компоненти кісткової тканини і процеси, що відбуваються в них на молекулярному і субмолекулярном рівні. Було встановлено [Русаков А. В., 1959 Виноградова Т. П., 1962- Волков М. В., 1974] зниження остеобласти чеський функції, що супроводжувалося не тільки зменшенням утворення кісткової речовини, а й значною зміною його структури. Загальмовані процеси резорбції протікають без участі клітинних елементів, шляхом гладкою і лакунарной розробці. У тонкому кірковому шарі відсутній або слабо виражена система каналів остеона (гаверсови канали), але кісткові структури мають пластинчасту будову. Кістковий мозок волокнисто-фибриллярного будови, містить веретеноподібні і лімфоїдні клітини, деякі кісткові балки вільно лежать в ньому. Камбіальний шар окістя виробляє мало остеобластів, вони якісно змінені, приймають веретеноподібну форму і містять плоске ядро.
Остеобласти і остеокласти розподілені нерівномірно. Перетворення остеобластів в остеоцити відбувається з надлишком останніх, у зв`язку з чим остеоцитів багато, а проміжної речовини, в якому вони розташовуються, мало. Оскільки остеобласти функціонально неповноцінні, то вони виробляють мало міжклітинної остеоїдної речовини. Виникає дисгармонія клітинних і позаклітинних процесів, порушується мезобластіческая диференціювання. Порушуються синтез остеомукоіда і процес фибриллогенеза [Михайлова Л. Н., 1971]. Розвиваються глибокі порушення мукополісахарідний і мінерального обміну зі зміною тинкторіальних властивостей кісткових балок. У остеобластів відбувається редукція елементів гландулярного ЕПР, виникають зміни мітохондрій зі зменшенням рівня РНК. Порушується метаболізм колагену, що супроводжується затримкою дозрівання колагенових волокон і їх кількісним дефіцитом.
У плазмі крові виявляють значне збільшення вмісту глюкоіротеідов, гексоз, гексамін і нейрамінової кислоти, зниження активності кокарбоксилази і p-глюкуронідази поряд з підвищеною екскрецією глюкопептідов і гексуронових тел з сечею [Михайлова Л. М., 1971]. М. В. Волков і співавт. (1974) вважають, що порушення обміну цих компонентів пов`язане з генетично зумовленими змінами остеобластів на рівні мітохондрій.
Основним структурним елементом міжклітинної речовини кістки є колаген (більше 50% всього колагену в організмі припадає на опорно-руховий апарат, 95% з них на кістки).
Колаген - це білок, що володіє особливими властивостями, що відрізняють його від інших фібрилярних і глобулярних білків. Він має характерний тільки для нього склад амінокислот і особливості конформації його молекул зі специфічним розподілом зарядів на їх поверхні. Це обумовлює здатність молекул об`єднуватися в строго впорядковані надмолекулярні волокнисті освіти-фібрили, які і є основним структурним елементом міжклітинної речовини кістки. Волокна фибриллярной мережі в кожної кістки розташовуються по-різному в залежності від її конфігурації і впливають на неї зовнішніх навантажень, так як саме по антифібриляторних передається механічне напруження.
Розрізняють декілька ізоформ молекул колагену. В даний час відомі чотири типи изоформ (I, II, III, IV), що відрізняються за амінокислотним складом і фізико-хімічними властивостями. Для кісток, а також сухожиль, шкіри, рогової оболонки характерний I тип ізоформи, для хряща - II, для гладкої мускулатури - III, для базальних мембран - IV тип. Взаємодія изоформ молекул колагену з іншими речовинами органічної або неорганічної природи і визначає різноманітність сполучнотканинної основи в різних органах і тканинах.
Унікальною властивістю колагену є його здатність вступати в з`єднання з кристалами кальцієвих солей фосфорної та вугільної кислот, головним чином оксіапатітамі, в результаті чого утворюється тверде проміжну речовину кісткової тканини. У нормі кристали знаходяться як всередині фібрил колагену, так і між ними, розташовуючись так, що напрямок їх осей збігається. Оскільки колаген в кістках синтезується остеобластами, то при недосконалому остеогенезі через функціональну неповноцінність остеобластів порушується і аномально протікає синтез колагену. Виникають недостатність коллагенообразования і його якісні зміни. Цю думку висловив R. Leriche (1932). Сучасні методи дослідження дозволили вивчити ці процеси. Було встановлено порушення регуляції синтезу різних ізоформ колагену: різке підвищення інтенсивності синтезу колагену III типу при значному зниженні в порівнянні з нормою синтезу колагену I типу-основного для кісткової тканини.
R, Leriche і A. Policatd (1926) надавали великого значення сполучнотканинним елементам кістки. А. Роlicard недосконалий остеогенез називав периостальною дисплазією, a R. Leriche висловив припущення про якісні недоліки колагену. А. В. Русаков (1959) розглядав недосконалий остеогенез також як недостатність коллагенообразования.
При вивченні ультраструктури мінеральних солей [Волков М. В. та ін., 1971- Волков М. В., Нефедьева Н. Н., 1974 Балаба Т. Я. та ін., 1974] виявлені порушення процесу мінералізації, що виражаються в зменшенні розмірів кристалітів, монотонності їх розподілу по осі колагенових фібрил, кількість яких значно зменшено. Внаслідок зміни білково-полісахаридних комплексів і зменшення вмісту глікозаміногліканів між формуються кістковими структурами утворюється аморфна субстанція, слабо зв`язує між собою кісткові структури, в результаті чого значно змінюються тинкторіальних властивості кісткових балок і послаблюються механічні властивості кістки як органу. Припускають також, що при недосконалому остеогенезі порушуються ферментативні процеси, які беруть участь в костеобразовании, виникає дискоординація в ферментному складі, який визначає зростання і розвиток кісткової тканини.
Велике значення надають також гормональному впливу на обмін сполучної тканини. При визначенні змісту 11-оксикортикостероїдів [Волков М. В. та ін., 1970] було виявлено зміну їх змісту в плазмі крові, а також їх біологічно активної фракції, що свідчить про порушення глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз. Відзначено, що порушення більш виражено при пізній формі захворювання і в період статевого дозрівання, коли переломи припиняються і зміни майже не виражені. Таким чином було встановлено зв`язок між посиленням функції кори надниркових залоз, частотою переломів і тяжкістю перебігу захворювання.
Уже на початку вивчення даного захворювання було встановлено, що воно передається у спадок. Опубліковано чимало робіт, автори яких спостерігали велике число сімей, в яких хвороба Лобштейпа-Фрошка відзначалася у представників декількох поколінь. Так, наприклад, К. S. Seedorf (1949) простежив в Данії 55 сімейств, в декількох поколіннях яких було 180 хворих. Виразність захворювання у членів однієї сім`ї може бути різною. У хворого може спостерігатися лише одна характерна ознака захворювання, наприклад блакитні склери, але він, будучи носієм патологіческого- гена, може передати його своїй дитині, у якого виявляться і інші ознаки захворювання. Відзначено пряма передача від батька до сина, від матері до дочки.
М. В. Волков, висловлюючись за генетичну спільність всіх форм недосконалого остеогенезу (рання, пізня), передбачає аутосомно-домінантний тип спадкування. Поряд з вираженою семейственностью захворювання спостерігається чимало спорадично виникають випадків. Вони можуть бути пояснені виникненням патологічної мутації гена під впливом будь-якого ендо- або екзогенного фактора. Так, з 18 наших спостережень лише в 4 була встановлена спадкова передача захворювання від батька до сина, причому ступінь вираженості змін у них була абсолютно різною. Таким чином, генетичні аспекти недосконалого остеогенезу, так само як і його патогенез, ще остаточно не встановлені.
