Хіміотерапія хворих на туберкульоз - фтизіатрія

10.2. Хіміотерапія різних категорій хворих на туберкульоз

Основні методики хіміотерапії

При виборі протитуберкульозних препаратів на різних етапах лікування слід враховувати їх різний вплив як на внутрішньоклітинно, так і внеклеточно розташовані МВТ. При казеозний пневмонії, инфильтративном, міліарний і дисемінованому туберкульозі має місце інтенсивне розмноження мікобактеріальній популяції, вихід МВТ в тканини ураженого органу, поширення в організмі гематогенним, лімфогенним і бронхогенним шляхом. Більшість МБТ в цей період знаходиться внеклеточно, а та частина популяції, яка виявилася фагоцитировали макрофагами, внаслідок інтенсивного руйнування фагоцитів знову виявляється розташованої внеклеточно. На активно розмножується популяцію надають дію практично всі протитуберкульозні препарати, особливо ізоніазид, рифампіцин, амино- глікозиди.
У міру затихання туберкульозного запалення величина популяції зменшується внаслідок руйнування МБТ. Частина МБТ зберігається в стані персистування, головним чином внутрішньоклітинно в фагоцитах. Придушити розташованих внутрішньоклітинно МБТ дуже важко, так як на них препарати надають бактеріостатичну дію значно слабкіше. Ізоніазид, рифампіцин, етамбутол мають більш-менш однаковою активністю щодо внутрішньо-і внеклеточно розташованих МБТ. Амино- глікозиди впливають тільки на внеклеточно розташованих МБТ. Піразинамід підсилює дію ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу та інших препаратів, дуже добре проникає всередину клітин і володіє вираженою активністю в кислому середовищі казеоза.
Одночасне призначення декількох протитуберкульозних препаратів (не менше чотирьох) дозволяє завершити курс лікування до появи лікарської резистентності (J1P) у МБТ або ж подолати початкову резистентність їх до одного і двох препаратів. При неадекватному лікуванні J1P МБТ розвивається швидше до препаратів групи аміноглікозидів, рифампіцину і ізоніазиду, ніж до етамбутолу.
У хворих з МБТ, лікарсько стійкими до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину і канаміцину, а також при відсутності ефекту після початкової фази лікування можуть застосовуватися такі препарати, як рифабутин, левофлоксацин, азитроміцин, кларитроміцин, амікоцін, циклосерин.
Всесвітньою організацією охорони здоров`я (ВООЗ), Європейським респіраторним товариством рекомендовані режими лікування туберкульозу для кожної лікувальної категорії з урахуванням системи науково-доказової медицини.
Категорія 1 - нові випадки легеневого туберкульозу з позитивними мазками на МБТ. Нові випадки легеневого туберкульозу з негативними мазками і значним ураженням паренхіми. Нові випадки важких форм позалегеневого туберкульозу.
Категорія 2 - рецидив, позитивний мазок мокротиння. Невдале лікування, лікування після перерви.
Категорія 3 - нові випадки легеневого туберкульозу з негативними мазками, нові менш важкі випадки позалегеневого туберкульозу.
Категорія 4 - хворі з хронічним туберкульозом.
Режими хіміотерапії визначаються в залежності від приналежності хворих до тієї чи іншої категорії.
Під час першої фази хворі зазвичай отримують чотири препарату, антисептичні властивості яких обумовлюють швидку бактеріологічну конверсію мокротиння і ослаблення клінічних симптомів хвороби. У фазі продовження пропонується введення меншої кількості препаратів, завдяки їх стерилізують дії відбувається елімінація залишилися збудників і запобігає рецидив хвороби.
Для запису схем лікування використовуються абревіатури, складені з початкових букв латинських назв препаратів. Попередні цифри показують тривалість лікування в місцях. Цифри за літерним позначенням препарату говорять про те, що цей препарат протягом тижня вводиться переривчасто. При щоденному прийомі ніяких цифр після літерного позначення препарату не ставиться.
Приклад: 2HRZS / 4H3R3 означає 2-місячний курс щоденного введення ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду і стрептоміцину, після 4 міс. лікування ізоніазидом і рифампіцином 3 рази в тиждень.
Вперше виявлені хворі на туберкульоз складають категорії 1 і 3.
Категорія 1. Нові випадки легеневого туберкульозу з позитивними мазками на МБТ. Нові випадки легеневого туберкульозу з негативними мазками і значним ураженням паренхіми. Нові випадки важких форм позалегеневого туберкульозу.
До цієї категорії відносяться і хворі, які страждають на туберкульозний менінгіт, диссеминированной формою туберкульозу, туберкульозним перикардитом, перитонітом, двостороннім або ексудативним плевритом, туберкульозом хребта з неврологічними ускладненнями, легеневим туберкульозом при негативних мазках мокротиння з інтенсивним ураженням паренхіми, туберкульозом кишкового і сечостатевого тракту.
Першочергового лікування слід ставитись до хворих на туберкульоз легень з позитивними мазками мокротиння, термінове лікування також потрібно хворим іншими формами туберкульозу, оскільки з ними асоціюється висока захворюваність і смертність.

1. Схема ВООЗ. Початкова фаза: 2HRZE (2HRZS) - щоденний прийом ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, етамбутолу (або стрептоміцину) два місяці. Фаза продовження: 4HR або 6НЕ - ізоніазид і рифампіцин дають 4 міс. або до 6 міс. ізоніазид і етамбутол. Хворим, що страждають на туберкульозний менінгіт, диссеминированной формою туберкульозу або туберкульоз хребта з неврологічними порушеннями. Ізоніазид і рифампіцин слід давати щодня 6.-7 міс.
2. Інтермітуюча схема. Початкова фаза: 2H3R3Z3E3 - ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол дають 2 міс, три рази в тиждень. Фаза продовження: 4H3Z3 або 4НЗЕЗ - ізоніазид, піразинамід дають 4 міс. три рази на тиждень або ізоніазид і етамбутол. З огляду на пролонгований ефект пиразинамида, етамбутолу, ця схема ефективна в амбулаторній практиці.
3. Лікування комбінованими препаратами. Початкова фаза: 2Мп - 2 міс. майрін-п або 23укоксН0,3 - 1 таблетку рифампіцину / ізоніазиду плюс 0,3 ізоніазиду додатково і 2 таблетки піразинаміду в обід (один комплект) або 23укоксЕН0,3 - 1 таблетку рифампіцину / ізоніазиду плюс 0,3 ізоніазиду (додатково) і 2 таблетки пиразинамида в обід, таблетку етамбутолу. Фаза продовження: 43укокс плюс Н0,3 - 4 міс. рифампіцин / ізоніазид і ізоніазид 0,3 додатково.
4. З наявністю або передбачуваної стійкістю МБТ. Початкова фаза: 2HRbZET (K) два місяці ізоніазид, рифабутин, піразинамід, етамбутол, таваник (левофлоксацин) або замість останнього кларитроміцин. Можна призначати сумамед п`ятим препаратом у схемі. Фаза продовження: 4HZE чотири місяці ізоніазид, піразинамід, етамбутол. Якщо стійкість до ізоніазиду виявлена, його рекомендується залишити в схемі, так як інші препарати потенціюють його дію.

Н - ізоніазид, R - рифампіцин, Z - піразинамід, Е - етамбутол, Мп - майрін-п, S - стрептоміцин, Rb - рифабутин, Т - таваник (левофлоксацин), К - кларитроміцин - при наявності стійкості, встановленої або передбачуваної, можна призначати в схему амикацин, капріоміцін, протионамид, циклосерин. Замість Таваніка можна давати сумамед - 5 днів або по 500 мг 2 рази на тиждень (2 міс) або кларитроміцин по 500 мг на добу.
Категорія 3. До цієї категорії відносяться хворі, які страждають на туберкульоз легень з обмеженим ураженням паренхіми і мають негативні мазки мокротиння, а також хворі з вяелегочним туберкульозом (не віднесені до категорії 1).
Для пацієнтів з негативними мазками мокротиння пріоритетність вище, оскільки за відсутності лікування у частини хворих мазки мокротиння стануть позитивними, пріоритетність нижче для пацієнтів з доброякісними формами позалегеневого туберкульозу.

1. Схема ВООЗ. Початкова фаза: 2HRZ - 2 міс. ізоніазид, рифампіцин, піразинамід. Фаза продовження: 4HR - 4 міс. ізоніазид, рифампіцин або 4H3R3 - 4 міс. ізоніазид і рифампіцин 3 рази в тиждень або 6НЕ - 6 міс. ізоніазид і етамбутол.
2. Інтермітуюча схема. Початкова фаза: 2H2R2Z2 два місяці ізоніазид, рифампіцин, піразинамід два рази в тиждень. Фаза продовження: 4H2Z2 - 4 міс. ізоніазид і піразинамід 2 рази в тиждень або 4Н2Е2 - 4 міс. ізоніазид, і етамбутол 2 рази в тиждень.
3. Лікування комбінованими препаратами. Початкова фаза: 2Мп - 2 міс. майрін-п або 23укоксН0,3 - 2 міс. рифампіцин / ізоніазид і додатково ізоніазид 0,3 і 2 таблетки піразинаміду в обід. Фаза продовження: 43укокс плюс Н0,3 - 4 міс. ізоніазид / ріфампіцин і 0,3 додатково ізоніазиду.

У інтермітуючий і інші схеми можна включати комбіновані препарати з урахуванням дози і тактики ведення пацієнта.
Хворим, у яких виявлені обмежені зміни в легенях сумнівною активності, рекомендується протягом 3 міс. приймати ізоніазид, рифампіцин і етамбутол. У разі відсутності клініко-рентгенологічної динаміки в цей період процес розцінюють як неактивний. При позитивній рентгенологічної динаміці ще протягом 2 міс. продовжують лікування ізоніазидом і рифампіцином.
Слід мати на увазі, що не у всіх хворих вдається витримати стандартний режим протягом зазначеного періоду часу, причому основними причинами скасування одного або декількох препаратів є їх непереносимість, стійкість мікобактерій до цих препаратів, відсутність динаміки процесу, що триває бактеріовиділення. У зв`язку з цим на початковому етапі лікування прийнято використовувати стандартний режим з подальшим коригуванням його в залежності від динаміки процесу в легенях. Якщо до моменту закінчення першої фази лікування спостерігається позитивна рентгенологічна динаміка (значне або часткове розсмоктування інфільтратів в легенях, зменшення популяції мікобактерій згідно з результатами кількісної оцінки з урахуванням хорошої переносимості всіх хіміопрепаратів), то лікування продовжують за вказаною схемою.
При відсутності ефекту протягом першої фази лікування необхідно уточнити причину. При розвитку стійкості мікобактерій туберкульозу до препарату (препаратів) необхідно його замінити. У разі виникнення побічних реакцій також слід змінити метод введення препарату або замінити його іншим.
Корекція хіміотерапії обумовлює індивідуальний підхід до хворого і цілком залежить від конкретних умов.

Методика лікування хворих, що раніше пройшли курс хіміотерапії

Хворі, раніше отримували хіміопрепарати з поступовим зниженням угрупованню, складають категорії 2 і 4. У таких пацієнтів більш ймовірна наявність стійкості збудника до одного або декількох протитуберкульозних препаратів, тому на першому етапі до отримання відомостей про лікарської стійкості їм призначають більш інтенсивне лікування, яке в подальшому індивідуалізують з урахуванням лікарської чутливості виділених мікобактерій.
Категорія 2. До другої категорії віднесені хворі, у яких виник рецидив туберкулеза- перший етап лікування не дав ефективності і зберігається бактеріовиделеніе- хронічні форми туберкульозу, але без деструкції і бактеріовиділення. Це найчастіше хворі з великими множинними вогнищами, які на рентгенограмі виглядають щільними, але у таких хворих періодично виникають спалахи.
До цієї групи належать хворі з хронічним дисемінований туберкульоз легень без деструкції. Туберкулема теж може характеризуватися тривалим хронічним перебігом з періодичними загостреннями, і такі хворі потребують лікування.
Найвищу пріоритетність. Слід припустити наявність у таких хворих резистентності до ізоніазиду і (або) стрептоміцину. При хорошому оснащенні лабораторії необхідно попередньо зробити посів мокротиння і визначити чутливість культури до ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу та стрептоміцину.
У осіб категорії 2 є підвищений ризик розвитку стійкості збудників хвороби до багатьох лікарських препаратів, тому, щонайменше, протягом перших трьох місяців їх лікування повинно проводитися під строгим контролем. Якщо після закінчення цього терміну терапії мікобактерії як і раніше присутні в мазках мокротиння, хіміотерапію під контролем медичного персоналу слід продовжувати до отримання негативних результатів мікроскопії або до переведення хворих в категорію хроніків.
Для лікування цієї групи хворих слід, з урахуванням стійкості і неефективності лікування, застосовувати протионамид, циклосерин, капріоміцін, амікоцін. Вводити в схеми левофлоксацин, кларитроміцин, сумамед.

рецидив

1. Схема ВООЗ. Початкова фаза: 2HRZES - 2 міс. ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин. Фаза продовження: 5H3R3E - 5 міс. ізоніазид, рифампіцин, етамбутол три рази в тиждень.
2. Наявність або передбачувана стійкість МБТ. Початкова фаза: 2H (FI) RbZET (K *) - 2 міс. ізоніазид (протионамид), рифабутин, піразинамід, етамбутол, таваник (левофлоксацин) або кларитроміцин. З урахуванням стійкості можуть призначатися препарати: циклосерин (Ц), амікацин (А), капріоміцін (Ка), протионамид (П). Фаза продовження: 5H3Rb3E3 - 5 міс. ізоніазид, рифабутин, етамбутол 3 рази в тиждень.
3. Комбіновані препарати: Початкова фаза: МПТ (К) - 2 міс. майрін-п, таваник (кларитроміцин) або 23укоксЕТ (К) Н0, ЗЕ0,4 - 2 міс. рифампіцин / ізоніазид, 2 таблетки піразинаміду, 1 таблетка етамбутолу плюс ізоніазид 0,3 р Фаза продовження: 53укокс3Н (0,3) 3 - 5 міс. рифампіцин / ізоніазид, піразинамід 3 рази в тиждень або 53укокс плюс ЗE3H (0,3) 3 - 5 міс. рифампіцин / ізоніазид 0,3 г плюс етамбутол і ізоніазид (0,3 г) 3 рази на день.

При невдалому лікуванні, лікуванні після перерви схеми повторюють ідею описаного вище. Однак початкова фаза не має термінів обмеження (лікування проводиться до отримання ефекту). Таванік при даній схемі призначається не більше, ніж на 2 міс. Треба звернути увагу при призначенні кларитроміцину на його здатність підвищувати концентрацію рифабутину.

* Кларитроміцин підвищує концентрацію рифабутину.

Категорія 4. До цієї категорії віднесені хворі з хронічним туберкульозом, що характеризується бактеріовиділенням. Ведення цих хворих, у яких висока ймовірність множинної медикаментозної резистентності збудника, вкрай проблематично. Переважна більшість їх складають хворі на фіброзно-кавернозний туберкульоз і хронічним дисемінований туберкульоз з наявністю деструктивних змін, порівняно невелику частину становлять хворі з цірротіческій туберкульозом легень та наявністю деструкцій.
У хворих цієї категорії є прогресуючий туберкульозний процес, що представляє небезпеку насамперед для самих хворих. Крім того, ці хворі становлять велику епідеміологічну небезпеку для оточуючих. Тактика лікування цих хворих визначається насамперед наявністю або відсутністю лікарської стійкості до тих чи інших хіміопрепаратів. Серед хворих вторинна лікарська стійкість - дуже поширене явище, частота її серед контингентів диспансеру досягає 80%.
У зв`язку з цим рекомендується мати картотеку на всіх хворих з хронічними формами туберкульозу, які виділяють мікобактерії, в якій фіксуються результати досліджень мокротиння і дані про чутливість мікобактерій до хіміопрепаратів. Хіміотерапія хворих, які раніше отримували її, повинна починатися з призначення п`яти протитуберкульозних препаратів з подальшим індивідуальним добором залежно від лікарської резистентності. Призначають ізоніазид, рифампіцин або рифабутин, піразинамід, етамбутол і канаміцин (амікоцін). При цьому потрібно враховувати, по-перше, лікарську чутливість мікобактерій, по-друге, переносимість хіміопрепаратів. Крім уже зазначених препаратів можуть застосовуватися: етіонамід або протионамид, капріоміцін, флоримицин, а також левофлок-сацін (таваник), кларитроміцин, сумамед, циклосерин. Особливо доцільно застосовувати при приєднанні вторинної флори таваник, сумамед, кларитроміцин.
У хіміотерапії в першу чергу потребують хворі з прогресую-щим перебігом захворювання.
Лікування треба проводити з урахуванням стійкості. При стійкості до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину рекомендуються схеми, що включають в себе рифабутин, протионамид, піразинамід, амікацин, етамбутол. Рекомендується призначення Таваніка (левофлоксацину) або кларитроміцину, сумаме- та у хроніків.
Для лікування хворих з хронічними формами туберкульозу можуть використовуватися такі схеми лікування:
Рифабутин + протионамид + піразинамід + етамбутол + таваник (або кларитроміцин) (при стійкості до Н, S, R).
Рифабутин + протионамид + етамбутол + піразинамід + аміікацін + таваник (при стійкості до Н, S, R).
Піразинамід + таваник + протионамид + капріоміцін + циклосерин + рифабутин (при стійкості до Н, R, S, Е).
При стійкості до ізоніазиду його можна призначати, так як при взаємодії з іншими препаратами він може впливати на МБТ.
Щоб уникнути побічної дії препаратів можна використовувати не тільки щоденний прийом, але і переривчастий. Хороші результати спостерігаються при прийомі хіміопрепаратів через день.
Другий тип переривчастого лікування - препарати застосовують 3 дні підряд, а потім 4 дні - перерва, або навпаки, 4 дня приймають і 3 дні - перерва.
Третій вид интермиттирующего лікування - застосовувати препарати 2 рази в тиждень. Можна призначати методику поліхіміотерапії, коли кожен день змінюється склад препаратів в схемі лікування.
При хронічних формах туберкульозу необхідно тривале лікування хворого - не менше 12 міс. Якщо раніше ставили завдання ліквідувати спалах, і для цього було достатньо 2 - 3 міс, то в даний час поставлено завдання домагатися стабілізації туберкульозного процесу і ліквідації бактеріовиділення у хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз.