Серцеві глікозиди - хзсн, идиопатические миокардиопатии

ПОСИЛЕННЯ скорочувальної ВЛАСТИВОСТЕЙ МІОКАРДА-
ПОЛІПШЕННЯ ЙОГО СИСТОЛІЧНОЮ І ДІАСТОЛІЧНОЇ
ФУНКЦІЙ
Серцеві глікозиди
Ми вже згадували, що відкриття William&rsquo-oм Withering`oм (1741-1799) кардіотропних і сечогінних властивостей наперстянки розглядається як першорядне подія в історії медицини. Відомому клініцисту Б. Науніна належить вислів, сенс якого полягає в тому, що якби не було наперстянки, то не варто було б бути лікарем. Н. Н. Савицький (1974) вважав, що опис лікувальних властивостей наперстянки дозволено прирівнювати до створення пеніциліну.
Свою назву наперстяночная, або наперсткових (за висловом С. П. Боткіна, 1887), трава отримала від латинського слова «digitus» (палець) або, скоріше, - «digitabuluni» (наперсток), використаного ботаніком Леонардом Фуксом (одна тисяча п`ятсот сорок дві) для позначення цієї рослини (з огляду на їх зовнішню схожість).
Заслуга Уітерінга насамперед полягає в тому, що він після десятирічного вивчення наперстянки (foxglove) показав, що вона активна тільки для усунення набряків серцевого походження. Результати своїх спостережень цей англійський лікар і фізіолог виклав в тепер уже визнаною класичної монографії «Ал account of the foxglove, and some of its medical uses: with practical remarks of dropsy, and other diseases» (London, 1785). ( «Пояснення дії наперстянки і деякі способи се застосування в медицині: з практичними зауваженнями з приводу водянки та інших хвороб»)
У. Уітерінг розробив методику лікувального застосування настою з листя наперстянки, встановив її дозування, показання та протипоказання до призначення серцевих хворим, описав синдром дигиталисной інтоксикації. Всі ці рекомендації в основному зберегли своє значення і для нашого часу. У Росії про монографії Уітерінга дізналися вже через 8 років після се видання, коли С. Л. Рейх (1793) представив в Медичну колегію повідомлення про застосування наперстянки у 5 хворих (цитовано за Н. Ф. Крамчанінова і співавт., 1965).
Як підкреслюють В. В. Гапура, А. Н. Кудрін (1983), другим найбільшим подією в історії вивчення серцевих глікозидів (СГ) було відкриття в 1864 р Е. В. Пеліканом кардиотропного дії строфантину. Правда, строфантінотсрапія увійшла в клінічну практику значно пізніше - на початку XX століття, завдяки працям A. Fracnkcl (1906) і Н. Д. Стражеско (1910), котрий розповів свої клінічні спостереження в монографії «Строфантин як серцевий засіб».
Шлях впровадження серцевихглікозидів в терапевтичну клініку був не настільки вже гладким. Протидіючи поширеною-нявшемуся скептицизму по відношенню до цих препаратів, С. П. Боткін і його співробітники одночасно вели активний пошук нових рослинних засобів, які діяли подібно наперстянки. Так, Н. А. Бубнов вивчав горицвіт весняний в лабораторії при клініці С. П. Боткіна, якою керував І. П. Павлов. Н. Я. Чистович в тій же лабораторії досліджував на серцево-легеневій препараті властивості морозника. І. II. Богоявленський проаналізував ефективність травневого конвалії.

Пошуки рослин, що містять СГ, тривали і в наступних десятиліттях. У клініці Н. Н. Савицького автору цих рядків, за пропозицією академіка Є. Н. Павловського, була доручена перевірка кардіотропну активності Туркестанського горицвіту, произраставшего в Гиссарськом горах. Він виявився помітно активніше весняного горицвіту і за своєю дією наближався до строфантину. У тій же клініці глибокий аналіз дії серцевих глікозидів здійснив С. Є. Попов, який звернув особливу увагу на менш вивчені тоді периферичні судинні (вени) ефекти цих речовин.
До теперішнього часу СГ знайдені в багатьох растеніях- відомі понад 200 дигіталісна з`єднань. Важливі ж для терапевтичного застосування кількісні параметри цих препаратів встановлені приблизно лише для 15-20 глікозидів природного (рослинного) походження. Досягнуто безсумнівні успіхи в отриманні напівсинтетичних похідних серцевихглікозидів, що володіють деякими перевагами.
Оскільки в нашій літературі в 70-80-х роках були опубліковані досить змістовні клініко-фарма-кологіческіе монографії про СГ (Меерсон Ф. 3., Пшеннікова М. Г. та ін., 1968 Вотчал Б. Є., Слуцький М. Е., 1973- Савицький М.М., 1974 Гапура В. В., Кудрін А. Н., 1983), ми вважаємо за можливе обмежитися в цьому розділі описом лише найбільш важливих відомостей про ці препаратах, а також представити деякі нові дані і трактування в зв`язку з триваючою дискусією про застосування серцевих глікозидів.

СТРУКТУРА СГ І ЇХ ДЖЕРЕЛА

Розкриття будови серцевих глікозидів, перш за все дигитоксина і ги-токсину, було здійснено між 1920-1935 роками зусиллями багатьох дослідників (Windaus, 1928- Stoll А., 1934).
Назва «дигіталіс» відноситься до безлічі різних стероїдів, що володіють здатністю підсилювати скорочення серця і викликати характерні електрофізіологічні ефекти. Таким чином, терміни «дигіталіс» і «серцеві глікозиди» використовуються в однаковому розумінні: це кардіоактівние стероїди, з`єднані з одним або декількома моносахаридами. Стероїдна угруповання представлене ціклопентаногідро-фенантренового кільцем, що містить 23

атома вуглецю. Кардиотонические властивості серцевих глікозидів стоять в тісному Залежно від наявності при 17-м атомі вуглецю ненасиченого Лактовіт кільця (обидві ці структури отримали назву Геніна, або Аглюкон). При третьому атомі вуглецю ОН-група пов`язана з однією молекулою моносахарида, яка, в свою чергу, з`єднується з ланцюжком з 1-3 моносахаридів. Ці залишки моносахаридів визначають відмінності у всмоктуваності л в інших фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів.
Головні (первинні) СГ, що виділяються з шерстистої наперстянки (Digitalis Janata), - це Ланатозід А, В, С, з яких найбільш важливий ланатозид С. Ланатозід служать джерелом вторинних глікозидів, що містять зменшене число моносахаридів. Так. Ланатозід містять чотири моносахарида (2 дігітоксозу, 1 ацетілдігітоксозу і 1 глюкозу), а вторинний глікозид з Ланатозід А - дигитоксин, вторинний глікозид з Ланатозід В - гітоксін- вторинний глікозид з Ланатозід С - дигоксин - містить тільки три моносахарида, з`єднаних з стероїдних скелетом ( рис. 20).

Мал. 20. Хімічна структура серцевих глікозидів (схема).

На відміну від серцевих глікозидів підкласу дигіталісу, глікозиди підклас-t строфантину мають при 10 атомі вуглецю замість СНЗ-групи групу альдегіду. Як моносахаридів вони містять: рамнозу (конваллотоксін), зімарозу і глюкозу (к-строфантин). Дещо відрізняється від них Оуабаін. або g-строфантин, у якого при вуглецевих атомах 1, 3, 5. 11, 14, 19 знаходяться ОН-групи. Моносахарид тут Рамноза. Є особливості і в структурі просцілларідіна, що відрізняється за деякими елементами від строфантінових і дигіталісна глікозідов- моносахарид представлений в ньому теж рамнозою.
У табл. 12 названі рослини, з яких в наш час за допомогою різних розчинників, хроматографії та інших прийомів виділяють З Г, які постають в кінці кінців в чистій кристалічній формі, що дозволяє здійснювати їх точне дозування в клініці.
Таблиця 12
Найважливіші рослини і виділяються з них СГ

МЕХАНІЗМИ кардіотонічну дію
сЕРЦЕВИХ ГЛІК03ІД0В
По механізму безпосереднього впливу на міокард все серцеві глікозиди однакові і тому взаємозамінні. Позитивний інотропний ефект цих речовин пов`язують з їх стероидной структурою. Відповідно до теорії К. Repkc і співавт. (1964) До + -залежна транспортна АТФаза, що знаходиться на зовнішній поверхні мембрани кардіоміоцитів, служить фармакологічним рецептором для серцевихглікозидів, які гальмують активність цього ферменту і тим самим ускладнюють вихід з клітини іонів Na, здійснюваний в обмін на іони К +. Підвищення вмісту внутрішньоклітинного Na + сприяє, в свою чергу, зростанню в клітці концентрації Са, що і забезпечує посилення скоротливості міокарда.
Існує кілька пояснень останньому факту. Відповідно до старої гіпотези, надлишок внутрішньоклітинних іонів Na + стимулює Іонізація Са ++, пов`язаного в кардіоміоцитах зфосфоліпідами.
З іншого, більш сучасною, точки зору збільшений вміст Са ++ в кардіоміоцитах, що викликається СГ, пов`язане з активацією Na-Ca-обмінного механізму, за допомогою якого накопичився внутрішньоклітинний Na + обмінюється на позаклітинний Са ++ (3Na + -gt; Са ++) . Було висунуто також нова гіпотеза, згідно з якою дигиталис здатний підсилювати входить до клітки Са-ток через Са-канали мембрани (1са) - при цьому допускається, що гальмування Na + -K -насоса сарколемми служить сигналом для механізму, що підсилює Са (Marlsan Е., Tsien R., 1982).
Іони К + in vitro надають антагоністичну дію серцевих глікозидів, оскільки вони сприяють відділенню стероидной частини дигіталісу від його фармакологічного рецептора. У клінічних умовах підвищення позаклітинної концентрації К теж послаблює позитивний інотропний ефект серцевих глікозидів. Правда, це відбувається тоді, коли концентрація К + в плазмі перевищує 7,5 мекв / л (Савицький М.М., Блінова Т. Н., 1970). Дана обставина має велике практичне значення: підвищуючи концентрацію К + в плазмі (на 0,5-1,5 мекв / л) можна усунути (запобігти) дигіталісної інтоксикацію, не послаблюючи впливу СГ на скоротливість міокарда.
Висловлюється думка, що генетично обумовлені відмінності в будові дигіталісна мембранних рецепторів (АТФаза) кардіоміоцитів бувають причиною індивідуальної чутливості до СГ серця у різних хворих, що виражено досить чітко. У чоловіків і жінок, мабуть, немає відмінностей в чутливості до СГ.
Електрофізіологічних дія серцеві глікозиди
Вони можуть бути прямими і опосередкованими через блукаючий нерв (ацетилхолін). СГ гальмують автоматизм (швидкість спонтанної діастолічної деполяризації) клітин СА вузла, вкорочують тривалість ПД скорочувальних клітин передсердь і шлуночків (прискорення виходу з них К +) і відповідно вкорочують ЕРП цих клітин. В АВ вузлі і в клітинах Пуркіньє ЕРП під впливом СГ подовжується. Швидкість проведення імпульсу в передсердях, АВ вузлі, шлуночках і в системі Пуркіньє СГ уповільнюють.

Гемодинамічні ефекти СГ

Що дигиталис (СГ) може викликати виразне поліпшення кровообігу і стану хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю - добре відомий факт. Він відображає більш глибинні зміни кардіогемодинаміки, що відбуваються під впливом СГ: зниження середнього предсердного тиску і шлуночкового КДД, підвищення УО (МО) серця. Все це результат посилення скоротливості серцевого м`яза, тобто сили і швидкості скорочень міокарда. Сила скорочення була виміряна безпосередньо у людини під час хірургічних операцій. Швидкість скорочення визначали за швидкістю зростання внутрижелудочкового тиску. Посилення сократительности призводить до більш повного спорожнення шлуночків, зменшення венозного застою і зниження ЦВД. Всі ці реакції «покривають» більшу частину дигіталісна дії, але загальний ефект СГ складніший.
Крім центрального, кардіального дії, існують і незалежні периферичні ефекти дигіталісу в венозному руслі, що призводять до веноконстрікціі (Попов С. Є., 1957- Braumvald E., 1987). Незважаючи на таке підвищення периферичного венозного тонусу, у хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю, на відміну від здорових людей, приплив крові до серця під впливом СГ не збільшується, а зменшується, що, загалом, сприяє зменшенню преднагрузки. В експериментах на собаках було знайдено пояснення цьому факту: звуження печінкових вен затримує кров в портальній системі з підвищенням портального тиску.
Велике значення для розуміння серцево-судинних ефектів СГ мало відкриття їх здатності відновлювати барорецепторної рефлекс, який грає найважливішу регулюючу роль при хронічній застійній серцевій недостатності.
Дигіталіс пригнічує ниркову реабсорбцію Na, однак цей ренальний ефект дигіталісу в кількісному відношенні, мабуть, не досягає терапевтичного рівня. СГ підсилюють діурез насамперед за рахунок поліпшення серцевої діяльності і тільки, по-друге, за рахунок безпосереднього впливу на нирку.
Нарешті, слід зазначити, що дигитализация супроводжується звуженням артеріол і підвищенням ОПС. Такий ефект легше демонструється у здорових людей, ніж у декомпенсованих хворих, у яких сама по собі недостатність кровообігу поєднується з підвищенням ОПС (у відповідь на зменшення МО серця). Правда, коли дигиталис ліквідує набряки, стимулів до звуження артеріол стає менше, загальний ефект полягає в розширенні артеріол, незважаючи на пряме судинозвужувальну дію дигіталісу.
На закінчення підкреслимо, що посилення скоротливості міокарда залежить від дози: з її збільшенням, звичайно в терапевтичних межах, поступово посилюється і скоротливість серцевого м`яза.
Фармакокінетичнівластивості СГ
Якщо все СГ надають однотипне вплив на міокард, то початок, ступінь і тривалість цього ефекту у них аж ніяк не однакові. Це визначається такими їх якостями, як швидкість всмоктування, біодоступність, міцність зв`язку з білками міокарда, напівперіод виведення і ін. У табл. 13 наводяться найважливіші кількісні параметри частіше застосовуються в клініці СГ.

Фармакокінетичніпараметри ряду СГ

Як видно, квота - коефіцієнт всмоктування прийнятого внутрішньо препарату дуже варіює: від дигитоксина, яке всмоктується майже на 100%, до практично не всмоктується строфантіна- слабо всмоктується і ланатозид С, що не завжди враховується лікарями. Цілком задовільно всмоктується дігоксин. Додамо, що коефіцієнт всмоктування не включених в табл. 13 конваллотоксін дорівнює 0-5%, просцілларідіна - 35%, ацетілдігоксіна - 70-80%. Всмоктування дигоксину і дигітоксин знижують деякі одночасно прийняті хворими ліки, зокрема неоміцин, антациди. Біодоступність СГ (частка прийнятого внутрішньо препарату, який потрапив в системну циркуляцію, по відношенню до

його внутрішньовенної дозі) теж не однакова: вона досягає 100% для таблеток дигитоксина і 60-80% - для таблеток ланоксіна (дігоксину).
Істотні відмінності виявляються і в такому показнику, як напівперіод виведення, що показує, за який час концентрація препарату в плазмі знижується вдвічі. Він особливо тривалий у дигитоксина, що створює загрозу кумуляції (накопичення) і інтоксікаціі- така небезпека значно нижче при введенні строфантину. Зв`язок з білками плазми, що впливає на тривалість ефектів СГ, слід враховувати, зокрема, при хронічній застійній серцевій недостатності, ускладненої кахексией і гіпопротеїнемією. Плазма містить всього 1% від загальної кількості дігоксину, що знаходиться в тілі хворого, тому не вдаються спроби видалити дігоксин з організму за допомогою гемодіалізу або обмінних переливань крові і т. Д. Ефекти СГ залежать від їх кількості, пов`язаного з білками міокарда, а також від міцності зв`язку з цим. Концентрація дигоксину в серцевому м`язі в 30 разів, а дигитоксина в 7 разів вище, ніж в плазмі крові.
Відомості про шляхи елімінації серцевихглікозидів, про що виділяє їх органі дозволяють лікарю зробити правильний вибір препарату. Наприклад, хворим з недостатньою функцією нирок не слід призначати СГ, переважно виводяться нирками (дігоксин, ланатозид С, строфантин) - в цих випадках перевага віддається дигітоксину або Кліфт (препарат морського лука), в основному виділяються печінкою. (Фенобарбітал і фенілбутазон прискорюють руйнування (метаболізм) дигитоксина в печінці.) При важких ушкодженнях печінкової паренхіми ці препарати не показані, хворим слід приймати дигоксин і т. Д. У 10% хворих, які отримують дигоксин, продукти його розпаду формуються бактеріальної флорою в шлунково кишковому тракті. Антибіотики, які змінюють флору кишечника, обмежують у таких хворих метаболізм дигоксину, що впливає на рівень дигіталізації. Хоча більшість діуретиків не робить значного впливу на екскрецію дигоксину з сечею, спіронолактон (верошпирон) може гальмувати його канальцевую секрецію.
У табл. 14 зазначено час, коли починається дія СГ, і час їх максимального ефекту при разовому введенні. Знання цих показників досить важливо для практичної роботи, оскільки лікар повинен бути орієнтований, коли йому
очікувати перші прояви кардиотропного ефекту препарату і період його максимальної активності (і цей час може різкіше проявитися і дигіталісна токсичну дію).
Як видно з таблиці, якщо потрібно швидкий ефект, то перевагу слід віддати дострофантину, потім дигоксину, які вводять внутрішньовенно.
Таблиця 14
Початок дії і час максимального ефекту СГ
при їх разовому введенні