Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту - хзсн, идиопатические миокардиопатии

ІНГІБІТОРИ ангіотензинперетворюючого фермента (АСЕ - ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME)
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) відносяться до групи вазодилататорів артериолярного і в меншій мірі венозного типу. За визначенням Е. Braunwald, вони в даний час служать наріжним каменем в комплексному лікуванні застійної серцевої недостатності. Раніше такої високої оцінки удостоювалися лише серцеві глікозиди, які втратили свого знамення (про них мова піде в наступному розділі).
Є вже чимало добре підтверджених даних, що показують, що інгібітори АПФ не тільки викликають гемодинамическое і клінічне поліпшення, але і збільшують тривалість життя хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю, покращуючи також сс якість. Нагадаємо, що АПФ - це металопротеїни, що містить Zn ++.
Першим препаратом з тепер великий серії інгібіторів АПФ був каптоприл (капотен), запропонований в 1977 р М. Опdetti і D. Cuschman. Його активність перевірялася перш за все на щурах зі спонтанною артеріальною гіпертензією. Каптоприл - родоначальник підкласу інгібіторів АПФ, які містять у своїй молекулі сульфгідрильні групи в якості ліганда Zn ++ (рівопріл, рентіапріл і ін.). У 1980 р були синтезовані еналаприл (Patchett A. et al.) І близькі до нього препарати лізиноприл, раміприл, периндоприл і ін.). В їх структурі немає SH-групи, але міститься карбоксильна група - ліганд Zn ++. Нарешті, третій клас інгібіторів АПФ становлять деякі містять фосфор речовини, де ліганд Zn ++ - фосфін (фозиноприл і ін.).
Фармакологічна активність інгібіторів АПФ характеризується їх взаємодією з трьома гуморальними системами: ренін-ангіотензину, калікреїн-кініну, каскаду арахідонової кислоти (ейкосаноідная система).
Для клінічних цілей особливо важливо поділ цих препаратів в залежності від тривалості їх дії. З цієї точки зору, розрізняють інгібітори АПФ короткої дії (lt; 24 ч), до яких відносять каптоприл (напівперіод виведення - 2-3 ч), і тривалої дії (gt; 24 ч) - еналаприл (напівперіод виведення - 11,1 ч ), лізиноприл (напівперіод виведення - 12,6 ч). Відповідно, хворі приймають каптоприл 2-3 рази на день, еналаприл - 2-1 разів на день і лізиноприл - 1 раз в день. Слід враховувати, що еналаприл є провеществом, яке гідролізується в плазмі в активний еналаприлат, власне, і має здатність пригнічувати АПФ.
Каптоприл швидко всмоктується, його виразне присутність в плазмі виявляють уже через 15 хв після прийому всередину, пік концентрації припадає на першу годину. Біодоступність каптоприлу досить висока, прийом їжі її знижує. Пік концентрації еналаприлу визначається приблизно до четвертого годині, а лізиноприлу - до шостого годині після прийому всередину. Біодоступність еналаприлату теж висока, вона не залежить від прийому їжі-біодоступність лізиноприлу низька (близько 25%).

Хоча всім цим речовинам властиві індивідуальні особливості, які впливають насамперед на тривалості дії, їх принциповий вплив на хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю однотипно. Воно перш за все пов`язано зі зниженням постнавантаження, що залежить від зменшення концентрації в плазмі ангіотензину і, одночасно знижується і концентрація альдостерону (пізніше вона відновлюється) - активність реніну плазми зростає. Обмеження преднагрузки серця виражено не так різко, як правило воно менше, ніж у нітратів.
Наслідком всіх цих гуморальних і гемодинамічних реакцій буває загальне поліпшення показників кардіогемодинаміки у хворих із застійною серцевою недостатністю, зокрема, зазначається: зниження правопредсердний, легенево-артеріального і легенево-капілярного тиску, КДД в лівому шлуночку, ОПС і злегка - частоти серцевих скорочень. МО серця достовірно зростає, наприклад, вже після прийому першої дози каптоприлу (рис. 19).

Мал. 19. Зростання серцевого індексу, УО серця, ударного індексу роботи при лікуванні хворих на хронічну застійної серцевої недостатністю каптоприлом і еналаприлом (матеріали фармацевтичної фірми)
легенево-капілярний тиск заклинювання більш інтенсивно знижує раміпрпл- цей препарат більш показаний хворим з первинною легеневою гіпертензією та обструктивними захворюваннями легень.
Нирковий кровообіг інгібітори АПФ теж підвищують більшою мірою, ніж кровотік в рухових м`язах. Підвищення ниркового кровотоку супроводжується посиленням натрій і гідруреза. Коронарний кровотік змінюється мало спостерігається помірне зниження венозного тонусу, і, що дуже важливо, відбувається розширення великих артеріальних судин, включаючи сонні артерії і. можливо, аорту- поліпшується і мозковий кровотік.
Інгібітори АПФ гальмують властиву ХЗСН активацію нейроендокринних механізмів- вони обмежують активність симпатичної нервової системи і виділення АДГ, відновлюють функцію судинних барорецепторів (див. Вище).
Крім симпатичної нервової системи, інгібітори АПФ протидіють, як ми згадували, ефектів ангіотензину II не тільки на рівні резистивних судин, але і в міокарді.
З`ясувалося, що ці препарати здатні надавати прямий вплив на кардіоміоцити, попереджаючи розвиток їх гіпертрофії, що стимулюється ангиотензином II і іншими факторами росту-вони також підсилюють скоротливість міокарда (можливо, за рахунок збільшення синтезу кардіопротекторних простагландинів).
Клінічна ефективність інгібіторів АПФ вивчалася в декількох міжнародних кооперативних дослідженнях, зазвичай позначаються в кардіологічній літературі абревіатурами (CONSENSUS, V-HeFT-II, SOLVD, SAVE). Підсумки цих досліджень можна підсумувати таким чином. У осіб з ще безсимптомними шлуночковими розладами каптоприл (12,5-50 мг в день) затримував виникнення явних ознак серцевої недостатності. J. Cleland і співавт. (1992) вивчали вплив інгібіторів АПФ на хворих з ранньою формою серцевої недостатності. Лізиноприл в дозі 2,5 10 мг один раз на день до кінця шостого тижня поліпшував переносимість хворими фізичного навантаження і сприяв зростанню поглинання ними кіслорода- при цьому не змінювалося АТ і підвищувався нирковий плазматок.
У 278 хворих з легким і середнім формами ХЗСН (II- III клас NYHA). отримували дигиталис і діуретики, додавання еналаприлу в дозах 5-20 мг один раз на день або лізиноприлу в тих же дозах надавало майже однакове благотворний вплив: зростав період переносимості фізичного навантаження. Одночасно зменшувалися клінічні ознаки застійної недостатності серця: скорочувалася кількість епізодів нічний пароксизмальної задишки, кількість вологих хрипів в нижніх відділах легких, випадки ортопное- рідше реєструвався III тон у верхівки серця. Через 12 тижнів безперервного лікування у частини хворих відбувалося помітне зниження класу серцевої недостатності. Наприклад, з 42 хворих, що мали в початковий період 111 клас, після прийому лізиноприлу таких залишилося тільки 12- при лікуванні еналаприлом - з 36 лише у 9 хворих зберігся клас III. Число хворих з I класом серцевої недостатності, яких не було до лікування інгібіторами АПФ, зросла до 18 в підгрупі лізиноприлу і до 20 - серед лікувалися еналаприлом.
Загалом, поліпшення відбулося у 48% хворих під впливом лізиноприлу і у 43% хворих, які приймали еналаприл. Це, звичайно, хороший результат, але не можна не бачити того, що більш ніж у половини хворих потрібний ефект все ж таки не був досягнутий.
Особливо важливі дані про частоту летальних випадків. Кооперативні дослідження, позначені як CONSENSUS і SOLVD, продемонстрували, що еналаприл знижував смертність хворих як з легкими, так і з важкими формами ХЗСН. Попередні дані дослідження SAVE, в якому вивчався ефект каптоприлу, показали, що у хворих з ослабленим лівого шлуночка після інфаркту міокарда цей препарат гальмував наростання шлуночкової дисфункції і знижував число випадків раптової смерті. На думку ряду клініцистів, каптоприл здатний обмежувати розміри інфаркту міокарда, а також посилювати скоротливість лівого шлуночка при реперфузії міокарда. У дослідженнях SOLVD і SAVE було також встановлено, що інгібітори АПФ обмежують число рецидивів інфаркту міокарда, хоча іноді підсилюють навантажувальну тахікардію, чому перешкоджають в-адрено-блокатори. Інгібітори АПФ мають слабким протиаритмічними дією, тобто вони злегка знижують желудочковую ектопічну активність, що теж сприяє зменшенню випадків раптової серцевої смерті (CONSENSUS) (табл. 9Б).
Таблиця 9Б
Смертність у хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю, які лікувалися різними препаратами

Всі 253 людини ставилися до IV функціонального класу NYHA, їх середній вік дорівнював 70 годам- у 73% з них була діагностована ІХС, 47% перенесли в минулому інфаркт міокарда- 15% страждали ідіопатичною дилатаційною кардіоміопатіей- 22% мали пороки серця-21% хворів АГ. Крім зниження смертності, за перші 6 місяців лікування (р = 0,002) було відзначено поліпшення функціонального класу NYHA у 42% хворих. Однак за період від 6 до 12 міс смертність була однаковою в групах хворих, брали і не брали еналаприл.
У табл. 10 порівнюються лікувальні ефекти в двох групах хворих, одна з яких отримувала каптоприл разом з діуретиком, інша - дігоксин разом з діуретиком.
При аналізі матеріалів табл. 10 слід врахувати, що групи хворих не були цілком однаковими: особи, які одержували дігоксин + діуретик, були старше, серед них було в 2 рази більше хворих з III функціональним класом NYHA (переважали ж хворі з II функціональним класом). В кінці лікування достовірні відмінності виявилися тільки в двох показниках: в групі хворих, які приймали дигоксин, частіше і значніше зростала ФВ лівого шлуночка, і рідше доводилося відмовлятися від препарату в порівнянні з групою хворих, які лікувалися каптоприлом.
Таблиця, 0
Результати каптонріл-дігокеін кооперативного дослідження при хронічній застійній серцевій недостатності

Причиною ХЗСН у 62% цих хворих була ІХС, у 32% - дилатаційна кардіоміопатія. Отже, у хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю, в основному II функціонального класу NYHA, виявилося перевагу комбінації дигоксину і діуретика перед поєднанням інгібітора АПФ і діуретика (Rahimtoola Sh., 1989).
Об`єктивний і критичний аналіз літератури і поступово розширюється власний досвід приводять нас до висновку: інгібітори АПФ - це дуже корисні препарати, які розширили можливості лікування хворих з важкими формами застійної недостатності кровообігу. Вони, ймовірно, в частині випадків можуть замінити дигиталис, особливо у хворих, що погано переносять серцеві глікозиди.
Дані про ефективність інгібіторів АПФ у хворих з різною активністю реніну в плазмі можна знайти в табл. 11.

Вплив інгібіторів АПФ на хворих з важкою ХЗСН, що мали різну активність реніну в плазмі (за W. Lee, М. Packer, 1986)

Всі 406 хворих, включених в це дослідження, ставилися по тяжкості ХЗСН до ГУ класу "NYHA: ФВ лівого шлуночка у них в середньому дорівнювала 17% - в якості інгібіторів АПФ використовувалися каптоприл і еналаприл.
По-перше, виявилося, як і слід було очікувати, що активність реніну в плазмі зростала при зниженні концентрації Na + в плазмі. По-друге, посилення гипонатриемии сприяло збільшенню летальності. Нарешті, по-третє, інгібітори АПФ знижували летальність навіть у таких дуже важких хворих.
Тепер відомо, що ці препарати ефективні не тільки при високій активності реніну в плазмі, але і при гіпоренінеміі, коли їх дія, мабуть, реалізується через затримку деградації брадикініну. За даними М. Packer і співавт. (1985), поліпшення гемодінамічсскіх і клінічних показників було досягнуто за допомогою інгібіторів АПФ в 64% випадків гиперренинемии (gt; 6 пкг / мл / год) і в такому ж відсотку у хворих з гіпоренінеміей (lt; 2 пкг / мл / год).
Однак було б необачно, як це доводиться іноді чути, переоцінювати реальне значення препаратів даного класу, які самі по собі не завжди можуть забезпечити необхідний терапевтичний ефект. У більшості випадків ХЗСН їх слід поєднувати з серцевими глікозидами і діуретиками, що, правда, теж не гарантує успіх. Існує точка зору, що неефективність інгібіторів АПФ в такому поєднанні зумовлює поганий прогноз для життя хворих: вони вмирають від некурабельной (рефрактерною) застійної серцевої недостатності.
Не можна, звичайно, не рахуватися і з побічними ефектами інгібіторів АПФ. Правда, якщо ці препарати призначають зі знанням справи і при дотриманні прийнятих норм, то вони в основному добре переносяться хворими і не викликають важких або незворотних побічних реакції.
Серед побічних ефектів часто згадують судинний набряк кінцівок, обличчя, губ, слизових оболонок, язика, глотки, гортані можлива обструкція верхніх дихальних шляхів, в цих випадках потрібне негайне підшкірне введення розчину адреналіну 1: 1000. Іншим неприємним ускладненням буває сухий іррітатівний кашель, погіршення смаку до їжі. Ці реакції пов`язують з гальмуванням розпаду брадикініну, що викликається інгібіторами АПФ.
У хворих з колагеновими хворобами (червоний вовчак, склеродерма) і порушенням функції нирок іноді виникає нейтропенія (lt; 1000 / мм 3) - таке трапляється в 3,7%, зазвичай через 3 міс від початку лікування-нейтропенія зникає через 2 тижні після відміни каптоприлу .
Все ж серед несприятливих реакцій, що викликаються інгібіторами АПФ, головне значення мають: артеріальна гіпотензія, порушення функції нирок н гіперкаліємія.
Що стосується гіпотензії, то її ризик виникнення мінімальний (lt; 3%) у хворих з починається ХЗСН, які приймають інгібітори АПФ. При важчій ХЗСН зниження середнього АТ більш ніж на 20% відзначається вже в половині випадків. Майже у всіх цих хворих гіпотензії передує поява гипонатриемии, спричиненої діуретиками. Ряд хворих з гіпонатріємією і високою активністю реніну в плазмі відповідають різким зниженням артеріального тиску навіть на перший прийом інгібітора АПФ. Зазвичай же минуща артеріальна гіпотензія виникає після декількох прийомів каптоприлу і його аналогів. Максимальне зниження артеріального тиску доводиться на відрізок часу від півгодини до 4 годин. Приблизно 30% хворих в період падіння артеріального тиску відчувають запаморочення, погіршення зору.
Більш стійка артеріальна гіпотензія може вести до ниркової недостатності або до затримки Na + і води, тобто до парадоксального ефекту, оскільки інгібітори АПФ зазвичай підвищують сечову екскрецію Na + і Йоди. Особливо небезпечна гіпотензія розвивається у хворих з одно- і частіше з двостороннім звуженням ниркових артерій, тобто при рсноваскулярной АГ.
При високому ризику і загрозу виникнення гіпотензії слід перш за все знизити дозу діуретика, а прийом хворим інгібітору АПФ віддалити від диуретика на 24-72 год. У важких хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю початкова доза інгібітора АПФ повинна бути низькою, наприклад, лікування починають з 3.125 мг каптоприлу, повністю розчиненого у воді. Очевидно, що при проведенні лікування хронічної застійної серцевої недостатності інгібітором АПФ і діуретиком потрібно систематичний контроль за рівнем артеріального тиску з варіюванням дозувань обох препаратів.
Протеїнурію (gt; 1 г / день) спостерігали у 0,7% хворих, які приймали каптоприл, частіше у осіб з порушеною функцією нирок або у тих, хто тривалий час приймав великі дози каптоприлу (gt; 150 мг в день протягом 8 міс) - вона зникає повільно, приблизно через 6 місяців після закінчення лікування.
У 20-30% хворих c хронічної застійної серцевої недостатністю під час лікування каптоприлом або його аналогами можна реєструвати зростання в плазмі концентрації сечовини і креатиніну, приблизно на 1/5 від їх вихідного рівня. Більш часто розвиваються порушення функції нирок у хворих на цукровий діабет, ускладненої ХЗСН.
Нагадаємо, що при важкій формі ХЗСН опосередкована ангиотензином II помірна системна вазоконстрикція сприяє збереженню ниркового перфузійного тиску. Внутрипочечное дію ангіотензину II теж направлено на підтримку внутриклубочкового тиску (звуження еферентних артеріол). Блокада системи ренін-ангіотензин за допомогою інгібітору АПФ у хворого c хронічної застійної серцевої недостатністю може порушити цей гомеостатический механізм за рахунок розширення еферентних артеріол і зниження клубочкової фільтрації. Прогностичним фактором, що вказує на можливе погіршення функції нирок під впливом інгібітора АПФ, служить в долечебного періоді гіпонатріємія, що відображає високу активність реніну в плазмі. Такий же результат слід очікувати, призначаючи разом з інгібітором АПФ велику дозу діуретика. Як гіпонатріємія, так і дію діуретиків сильно стимулює систему ренін-ангіотензин, а блокада її може привести не тільки до недовантаження серця,
але і нирок. Особливо несприятлива тривала блокада. Тому еналаприл та лізиноприл викликають більш різке погіршення функції нирок, ніж короткочасно чинним каптоприл.
У подібних випадках і взагалі при загрозі розвитку ниркової недостатності слід дотримуватися трьох правил:

1.  починати лікування з малих доз препаратів, які здатні тривалий дію (2,5-5 мг еналаприлу або лізиноприлу), титруючи дозу- рівень креатиніну плазми може зрости з початком лікування інгібіторами АПФ, якщо зростання не перевищує 30% початкової концентрації креатиніну і поєднується із загальним клінічним поліпшенням, то це можна розглядати як сприятливий перебіг подій. У тих випадках, коли рівень креатиніну підвищується значніше, то:
2.  необхідно знизити дозу діуретика і подовжити інтервали між його призначеннями;
3.  не призначати одночасно або скасувати вже призначені інгібітори синтезу простагландинів, наприклад, ацетилсаліцилову кислоту та інші нестероіднис протиревматичні засоби, що викликають виразне зниження швидкості клубочкової фільтрації л протидіють посиленню ниркового плазматока, пов`язаного з дією інгібіторів АПФ. Як видно за сучасними поглядами, не тільки сама по собі блокада синтезу ангіотензину II, але головним чином тривалість цієї блокади протягом доби важлива для збереження функції нирок.

Ще один небажаний ефект інгібування АПФ - виникнення гіперкапіеміі. Ці препарати не тільки підвищують концентрацію К + в плазмі, але і протидіють його втрати, спричиненої діуретікамі- гальмується і екскреція з сечею Mg ++. Правда, інгібітори АПФ, мабуть, не так чітко впливають на вміст іонів К + і Mg ++ в клітинах, хоча і знижують ступінь гіпокалігістія. Речовини цього класу мають мало спільного з верошпироном (альдактон), вони протипоказані при гіперкаліємії і хворим з гострою нирковою недостатністю. Якщо ж лікар має можливість систематично контролювати рівень К + і креатиніну в плазмі, то інгібітори АПФ можуть бути використані у випадках вираженої гіпокаліємії тимчасово разом з препаратами калію (в помірних дозах).
КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХЗСН ДВОМА АБО ДЕКІЛЬКОМА периферичної
вазодилататори
Частково це питання розглядалося, коли аналізувалися ефекти поєднаного застосування ізосорбіду динітрату та гидралазина. Не менш логічною видається комбінація інгібітору АПФ з ізосорбіду динітрату на додаток до серцевих глікозидів і діуретиків (!). Перевірка цієї лікувальної схеми підтвердила се прийнятність (Mchra A. ct al., 1990). Хворим, що належали до III і IV класів NYHA і отримували дигиталис і діуретик, додавали спочатку каптоприл в дозах від 50 до 150 мг на день (в середньому 89 ± 32 мг: в 3-4 прийоми), потім після досягнення рівноважного результату лікування в схему включали изосорбида динитрат по 40 мг 4 рази на день протягом однієї доби. Було досягнуто достовірне і стійке (gt; 20 ч) зниження середнього левопрсдсердного тиску, середнього легенево-артеріального тиску, легенево-капілярного тиску заклинювання, а також право- і лівошлуночкового КДД. Системний артеріальний тиск транзиторно і безсимптомно знижувалося лише протягом перших двох годин після початку одночасного застосування вазодилататорів.
Очевидно, що таке четирьохкомпонентного фармакологічне лікування можна успішно застосовувати у важких, хронічних випадках застійної недостатності кровообігу.