Вроджена вірілізірующая гіперплазія - ендокринологія

Вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз (адреногенітальний синдром, вроджена дисфункція кори надниркових залоз, надниркових-статевої синдром)

Вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз - захворювання, обумовлене уродженим порушенням біосинтезу гормонів в корі надниркових залоз, в результаті чого відзначається надлишкова продукція андрогенів. Захворювання зустрічається рідко. У жінок воно виникає приблизно в 4-5 разів частіше, ніж у чоловіків.
історичні дані. Захворювання вперше було описано в 1865 р, Кречів. Лікування вродженої вирилизирующей гіперплазії кори надниркових залоз кортизоном в 1950 р запропонували Уілкінс з співр.
Етіологія. Причиною захворювання є вроджена, генетично обумовлена неповноцінність ферментних систем, що беруть участь в нормальному стероїдогенезу в корі надниркових залоз, що виникає внаслідок передачі у спадок мутантного (аутосомного рецесивного) гена.
патогенез. Недолік ферментів (і в першу чергу, 21-гідроксилази), що беруть участь в біосинтезі кортикостероїдів, призводить до зниження продукції кортизолу, внаслідок чого компенсаторно посилюється продукція гіпофізом АКТГ (рис 58). Зменшення утворення кортизолу супроводжується накопиченням в крові попередників його метаболізму (17-оксипрогестерон, прогестерон і прегненолон) з підвищеним виділенням їх метаболітів (прегнандіол, прегнантріола, прегнантріолон, дегідроепіандростерон і етіохоланолон) з сечею.
В результаті постійної посиленої стимуляції кори надниркових залоз АКТГ, з одного боку, відбувається гіперплазія її сітчастої зони, а з іншого - надмірна продукція андрогенів. Це в свою чергу веде до вірилізації (маскулінізації) дитячого організму. У дітей з жіночим генотипом надлишок андрогенів веде до розвитку жіночого псевдогермафродитизму (гіпертрофія клітора, освіту урогенітального синуса - піхву і уретра відкриваються одним отвором, недорозвинення піхви, матки, молочних залоз, надмірний розвиток мускулатури, гіпертрихоз, огрубіння голосу, відсутність менструацій і т. Д .). У дітей з чоловічим генотипом надлишок андрогенів призводить до передчасного прискоренню зростання, збільшення статевого члена, появи вторинних статевих ознак, статевого потягу, ерекції.
При глибокому дефіциті ферменту 21-гідроксилази поряд з низькою освітою кортизолу відбувається також і різке зниження біосинтезу альдостерону, в результаті чого розвивається сольтеряющего синдром. Виникнення останнього пов`язують також і з збільшенням кількості попередників кортизолу, що володіють антіальдостероновий активністю. Збільшене виділення з сечею натрію і хлоридів призводить до дегідратації і
гіпотонії. Припускають, що при нестачі ферменту 11-гід-роксілази поряд з порушенням синтезу кортизолу і альдостерону відбувається надмірне утворення попередника кортизолу - 11-дезоксикортикостерону, що володіє вираженою минерало-кортікоідние активністю. Надлишок 11-дезоксикортикостерону викликає артеріальну гіпертонію, але без порушення електролітного рівноваги організму.

Відео: II пухлини НАДНИРНИКІВ: СУЧАСНІ ДОСЯГНЕННЯ В ДІАГНОСТИЦІ ТА ЛІКУВАННІ

Мал. 58. Схема розвитку клінічних симптомів при вродженому адреногенитальном синдромі (по Форш).

Вважають, що при дефіциті 3-§-дегідрогенази на фоні збереженої продукції андрогенів порушується або значно послаблюється синтез всіх стероїдних гормонів. Внаслідок цього поряд з вірилізацією розвиваються виражені ознаки недостатності кори надниркових залоз (сольтеряющего синдром, колапс) з швидким летальним результатом.
Патологічна анатомія. При патологоанатомічному дослідженні виявляють значну гіперплазію наднирників, найбільш виражену в сітчастої зоні. Клубочковая зона може бути интактной, гиперплазированной або гипоплазирована. Пучкова зона інтактні або гипоплазирована.
У дітей з жіночим генотипом зовнішні статеві органи імітують чоловічі (урогенітальний синус, гіпертрофія клітора).

Відзначається різка атрофія матки. Яєчники або гіпотрофіровани, або склерокістозних змінені, з безліччю дрібних кіст і потовщенням білкової оболонки. У дітей з чоловічим генотипом статевий член збільшений. Яєчка частіше атрофовані, сперматогенез відсутня, рідше вони мають нормальний розвиток. Нерідко зустрічаються пухлини - лейдігоми.
Класифікація. За формою вроджена вірілізірующая гіперплазія кори надниркових залоз може бути пренатальної (внутрішньоутробної) і постнатальної. За клінічним перебігом виділяють вирильную, сольтеряющую і гіпертонічну форми.
клініка. Симптоми захворювання залежать від віку і характеру порушення ферментних систем, що беруть участь в кортико-стероїдогенезу. Найчастіше зустрічається пренатальна форма захворювання, рідше - постнатальная. З клінічних форм найбільш часто зустрічається вирильная форма (в 60% випадків), обумовлена гіперпродукцією андрогенів. Надлишкова продукція андрогенів до закінчення формування гонад призводить до розвитку жіночого псевдогермафродитизму. Це проявляється в різкій гіпертрофії клітора, що нагадує статевий член, збільшенні великих і недорозвитку малих статевих губ, піхви, матки, освіті урогенітального синуса. При гіперпродукції андрогенів після диференціювання гонад і статевих проток у дівчаток відзначається лише помірна гіпертрофія клітора.
При надлишкової продукції андрогенів після народження статеві органи новонароджених розвинені нормально. Вони змінюються в подальшому в міру наростання дисфункції кори надниркових залоз. У дівчаток порушення статевого розвитку проявляється в ранньому оволосении за чоловічим типом, гіпертрофії клітора, недорозвиненні молочних залоз, недорозвиненні матки, порушень менструального циклу або аменореї (рис. 59).
Після народження порушення статевого розвитку у хлопчиків проявляється в ранньому появі вторинних статевих ознак, збільшення розмірів статевого члена, передміхурової залози, затримці розвитку яєчок з відсутністю сперматогенезу. Відзначаються раннє статевий потяг, ерекції. Якщо захворювання виникає під час статевого дозрівання, нерідко буває гіпертонія. Як у дівчаток, так і у хлопчиків внаслідок анаболічного дії андрогенів відбуваються прискорення зростання, надмірний розвиток мускулатури (велика м`язова сила), передчасне дозрівання скелета. Однак через раннього закриття епіфізарних зон росту такі діти залишаються низькорослими, з довгим торсом і короткими ногами. У дівчаток будова тулуба нагадує чоловіче. Внаслідок гіперпродукції андрогенів голос стає грубим, з`являються акне.
Сольтеряющая форма захворювання зустрічається рідше (в 30-33% випадків), діагностується зазвичай у новонароджених і дітей першого року життя, частіше зустрічається у хлопчиків.

Відео: Адреногенітальний синдром

Характерні диспепсичні явища (відрижка, блювота, пронос), схуднення, гіпотонія, різке порушення водно-сольового обміну і т. Д. Нерідко виникають кризи, що супроводжуються судомами, ціанозом, колапсом, зневодненням організму, гіперкаліємією. Ці кризи часто є причиною летального результату.
При гіпертонічній формі захворювання, порівняно рідкісною (7% випадків), поряд з вираженою вірилізацією У дівчаток і макрогенітосоміей у хлопчиків відзначається стійка артеріальна гіпертонія з ранніми змінами судин нирок, очного дня і гіпертрофією лівого шлуночка.
Захворювання може розвинутися і у дорослих жінок. Виникають симптоми вірилізації: гіпертрофія клітора, загальний гіпертрихоз, гірсутизм, ріст волосся на лобку за чоловічим типом, атрофія молочних залоз, розлад менструального циклу аж До аменореї. Нерідко відзначається безпліддя.
лабораторні дані. У крові, як правило, підвищено
зміст АКТГ і тестостерону. При сольтеряющеі Формі захворювання в крові відзначаються низький вміст альдостерону, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіперкаліємія, в ряді випадків - гіпоглікемія. При цьому захворюванні спостерігається значне підвищення виділення з сечею 17-КС, в основному за рахунок дегідроепіандростерона, а іноді адростерона і етіохоланолону. Добова екскреція з сечею 17-ОКС нормальна або знижена, проте співвідношення виділених метаболітів кортизолу порушено: з сечею тетрагідрокортізона виділяється більше, ніж тетрагідрокортізола, а 11-кетоетіохоланолона - більше, ніж 11-гідроксіетіохоланолона. Для захворювання характерне значне виділення з сечею прегнандиола, прегнантриола і особливо етіохоланолону. Гонадотропіни в сечі відсутні.
Діагностичні проби. Для діагностики вродженої дисфункції кори надниркових залоз використовують пробу з дексаметазоном або преднізолоном. засновану на здатності кортикостероїдних препаратів пригнічувати продукцію АКТГ, внаслідок чого зменшується екскреція з сечею 17-КС. Хворому протягом 2 діб через кожні 6 год дають всередину 0,5 мг дексаметазону або 5 мг преднізолону. Зниження добової екскреції 17-КС після введення кортикостероїдних препаратів на 50% і більше в порівнянні з підвищеним вихідним рівнем свідчить про вродженої дисфункції кори надниркових залоз.
Для встановлення генетичної статі досліджують статевий хроматин. У осіб з генетичним жіночою статтю при жіночому псевдогермафродитизмом статевої хроматин завжди позитивний. У осіб з генетичним чоловічою статтю при чоловічому псевдогермафродитизмом статевої хроматин негативний.
Радіоізотопна діагностика наднирників. Рентгенодіагностика. На сцінтіфото і при рентгенологічному дослідженні надниркових залоз за допомогою пневмо-супраренографіі на томограма виявляється гіперплазія обох наднирників, що мають гомогенне будову.
Стан внутрішніх статевих органів при гермафродитизме досліджують методом пневмогінекографіі (пневмопельвіографія). На пневмогінекограммах виявляють гіпоплазію статевого апарату.
Діагноз і диференційний діагноз. Діагноз вродженої дисфункції кори надниркових залоз встановлюють на підставі даних анамнезу (поступовий розвиток вірилізації), характерної клінічної картини (неправильне формування статевих органів, гірсутизм, прискорений фізичний розвиток і т. Д.), Даних лабораторного дослідження (підвищений вміст в плазмі крові АКТГ, збільшена екскреція з сечею 17-КС, прегнандиола, прегнантриола, етіохоланолону і т. д.), рентгенодіагностики та діагностичних проб.
Вроджену дисфункцію кори надниркових залоз диференціюють від андростеромах (пухлина кори наднирників), передчасного статевого дозрівання в результаті гіпоталамо-гіпофізарних порушень, а також пухлини шишковидного тіла (шишкоподібної залози). Диференціальний діагноз проводять також з пухлиною яєчка, вирилизирующей пухлинамияєчників (аррено-бластома і т. Д.), Синдромом Штейна-Левенталя.
На андростерому вказують швидкий розвиток вірилізації, відсутність зниження екскреції 17-КС з сечею після прийому кортикостероїдних препаратів (кортизон, дексаметазон або преднізолон), виявлення на рентгенограмі односторонній пухлини надниркової залози і т. Д.
На відміну від вродженої дисфункції кори надниркових залоз при захворюваннях гіпоталамо-гіпофізарного генезу передчасне статеве дозрівання завжди справжнє, ізосексуальним типу. Яєчка розвиваються нормально і досягають розмірів, властивих дорослому чоловікові. При біопсії яєчок гістологічно виявляють велику кількість гландулоцитов яєчка (клітини Лейдіга) і сперматогенез. При передчасному статевому дозріванні, обумовленому патологією шишковидного тіла, на відміну від вродженої дисфункції кори надниркових залоз є виражена неврологічна симптоматика (підвищення внутрішньочерепного тиску, головні болі, застійні соски зорових нервів, ністагм і т. Д.), Статеве дозрівання завжди справжнє, ізосексуальним типу- кількість метаболітів андрогенів наднирковозалозної походження (дегідроепіандростерон, андростерон, етіо-холанолон) в сечі не збільшено і т. д.
Про гормонально-активної пухлини яєчка свідчать одностороннє збільшення розмірів яєчка, щільність і горбистість його при пальпації, а також дані біопсії. На відміну від вродженої дисфункції кори надниркових залоз при вірілізірующіх пухлинах яєчників вміст у сечі надниркових фракцій андрогенів не збільшиться. На пневмогінекограмме виявляють пухлину яєчників.
При синдромі Штейна - Левенталя на відміну від вродженої дисфункції кори надниркових залоз статура жіноче, молочні залози інтактні. Після введення хоріонічного гонадотро-Піна відзначається підвищене виділення 17-КС з сечею. На пневмогінекограмме виявляється полікістоз яєчників.
прогноз. При ранньому виявленні та регулярного лікування прогноз сприятливий. У дітей зазвичай нормалізується фізичний і статевий розвиток. При пізно почате лікування поряд з нормалізацією статевого розвитку зазвичай зберігаються гіпертрихоз, низькорослість і ускладнення, зумовлені артеріальною гіпертонією. Без регулярної замісної терапії може розвинутися гостра недостатність кори надниркових залоз, особливо при приєднанні інфекції, інтоксикації, травми і т. Д., З раптовим летальним результатом в результаті тяжкого колапсу, дегідратації і, можливо, гіперкаліємії. Щоб уникнути психічної травми генетичний підлогу слід встановлювати не пізніше трирічного віку хворого.
лікування. Єдиним методом лікування вродженої дисфункції кори надниркових залоз є довічний прийом глюкокортикоїдів (кортизон, гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон та ін.). Останні, з одного боку, зменшують секрецію АКТГ, внаслідок чого зменшується продукція андрогенів корою наднирників, а з іншого - відшкодовують дефіцит глюкокортикоїдів в організмі. Для нормалізації статевого і фізичного розвитку лікування глюкокортикоїдами слід починати з раннього дитячого віку, відразу ж після встановлення діагнозу. Зазвичай призначають преднізолон по 10 мг в день протягом 5-10 днів або дексаметазон по 2 мг в день протягом 5-7 днів. Добову дозу глюкокортикоїдів розподіляють на два прийоми - в 8 ч і 21 ч. Дозу глюкокортикоїдів підбирають індивідуально в залежності від вираженості симптомів захворювання, чутливості хворого до цих препаратів, рівня тестостерону в крові і вмісту 17-КС в сечі. Про адекватність дози глюкокортикоїдів свідчить нормалізація рівня тестостерону в крові протягом доби і змісту 17-КС в сечі.
Добова екскреція 17-КС з сечею повинна залишатися в межах норми по кістковому віку. Лікування глюкокортикоїдами проводять також під контролем зростання, маси тіла, кісткового віку, артеріального тиску, добової екскреції естрогенів (естрону, естріолу, естрадіолу), а також прегнандиола, прегнантриола і етіохоланолону з сечею.
Дефекти розвитку статевих органів у осіб жіночої статі усувають пластичною операцією, яку проводять зазвичай не раніше ніж через рік лікування глюкокортикоїдами.
При сольтеряющей формі захворювання, крім глюкокортикоїдів, призначають натрію хлорид і мінералокортикоїди (Докса). При гіпертонічній формі захворювання лікування таке ж, як і при вірільной формі. При розвитку гострої недостатності кори надниркових залоз проводиться лікування, аналогічне лікуванню аддісоніческій криз.