Ембріональний розвиток структури і функції печінки - хвороби органів травлення у дітей
Печінку і жовчовивідної системи
Ембріонального розвитку СТРУКТУРИ І ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИАнатомічний і клітинний морфогенез. Знання ембріології і анатомії печінки і жовчних шляхів дозволяє зрозуміти фізіологію і патофізіологію цього органу, а також вроджені ураження жовчних проток, викликані порушеннями органогенезу.
Печінка, жовчні протоки і жовчний міхур відбуваються з групи клітин, що утворюють вентральний мішок в первинної передній кишці. На 18-22-й день внутрішньоутробного розвитку цей мішок розділяється на 2 зачатка (рис. 12-20, ембріон довжиною 3 мм): солідний краніальний, з якого формується печінку, і порожнистий хвостовій, з якого формуються жовчний міхур, міхурово і загальний жовчний протоки.
Епітеліальні тяжі і канальці з краниального зачатка контактують з кровоносними судинами в прилеглій мезенхимальной поперечної перегородки (рис. 12-20, ембріон довжиною 5 мм). Мережа примітивних гепатоцитів, синусоїдою і мезенхімальних перегородок вже на 5-6-му тижні внутрішньоутробного розвитку утворює структуру, відповідну архітектоніці часточки зрілої печінки (рис. 12-20, ембріон довжиною 7 мм). Холангіол утворюються з везикул, які з`являються в гепатоцитах навколо найдрібніших гілок ворітної вени. Канальці - особливі ділянки поверхні печінкових клітин, за якими секретується жовч, з`являються у вигляді маленьких везикул між гепатоцитами на 6-му тижні розвитку.
Жовчний міхур і загальний жовчний протік формуються з каудального зачатка печінкового мішка. Протоки міхура утворюється на 4-му тижні (рис. 12-20, ембріон довжиною 12 мм). Спочатку жовчний міхур і печінкові протоки порожнисті, але потім проліферуюча епітеліальна вистилання закриває просвіт. Цей епітелій піддається вакуолизации на 7-му тижні, внаслідок чого відбувається реканализация загальної жовчної протоки, а потім міхура, яка поширюється в дистальному напрямку, остаточно утворюючи жовчний міхур.
Мал. 12-20. Стадії ембріонального розвитку печінки, жовчних проток і жовчного міхура. (З дозволу д-ра Н. Linder.)
Мал. 12-21. Будова системи внутріпечеіочних жовчних проток.
У повністю сформованому організмі печінковий кінець біліарної системи представлений міжклітинними канальцами. Вони відкриваються в жовчні проточки. З останніх утворюються междольковие жовчні протоки, що йдуть паралельно термінальним гілкам ворітної вени (рис. 12-21). Междольковие протоки зливаються в ходи більшого розміру, які в воротах печінки відходять від ворітної вени і тривають у позапечінкові жовчні ходи. Правий і лівий Лобарная протоки йдуть поза печінки-вони називаються печінковими протоками, при їх злитті утворюється загальний печінковий протік, що лежить кпереди від ворітної вени. Останній з`єднується з протоки міхура, утворюючи загальну жовчну протоку. Він прямує дистально по правому краю малого сальника, закінчуючись в області интрамурального великого дуоденального (фатерова) сосочка на лівій стінці дванадцятипалої кишки. Тут загальний жовчний протік об`єднується з головним панкреатическим протокою, формуючи печінково-підшлункову (фатерову) ампулу. Сфінктер Одді охоплює внутрідуоденальное частина загальної жовчної протоки, панкреатичного протоки (у 80% людей) і ампулу. Цей складається з гладком`язових волокон сфінктер регулює надходження жовчі в кишечник, перешкоджає ввезенню жовчі в панкреатичний протік і кишкового вмісту в протоки.
Поділ печінки на частки відбувається на ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку, коли починають розгалужуватиметься жовчні протоки і йдуть з ними гілки печінкової артерії і ворітної вени. Печінкові тяжі, утворені рядами гепатоцитів і розділені на синусоїди, конвергируют з гілками печінкової вени, розташованої в центрі долькі- жовч через канальці і холангіол надходить в междольковие протоки. Секретуються печінкою продукти, такі як білки плазми, транспортуються з аферентних судин (воротная вена і печінкова артерія) через синусоїди в загальну систему циркуляції (центральна вена). Компоненти жовчі переміщаються по системі розширюються проток від канальців до загальної жовчної протоки і виливаються в кишечник.
Функціональне розвиток. Зріла печінку - основний орган, який підтримує постійність внутрішнього середовища організму. Печінка поглинає всосавшиеся поживні речовини і перетворює їх в компоненти, які беруть участь в метаболічних процесах, або в кінцеві невикористовувані продукти-перші надходять в кров або жовч, а останні - тільки в жовч. Ця функція забезпечується тим, що гепатоцити розташовані рядами, між якими йдуть канали з тими, які циркулюють в них кров`ю і жовчю, причому напрямки руху цих рідин перпендикулярні один одному.
Материнська печінку через плаценту забезпечує плід енергією і поживними речовинами, вона ж виводить шлаки. Процеси глікогенолізу, утворення жовчних кислот і елімінації шлаків в печінці плода протікають відносно слабко. Головна функція печінки у внутрішньоутробний період складається в утворенні білків плазми відповідно до потреб розвивається судинної системи і швидко проліферуючих тканин. Пізніше печінку синтезує і накопичує незамінні поживні речовини, які необхідні в ранній постнатальний період. До народження портальна циркуляція йде, минаючи печінку, через шунт (венозний протока). Після народження в портальну систему надходять поживні речовини з кишечника-венозної проток закривається, а поживні речовини доставляються до печінкової паренхіми, де вони стимулюють синтез жовчних кислот і реакції біотрансформації в мікросомах, а також підсилюють відтік жовчі.
Регуляція енергетичних процесів. Печінка плода накопичує глікоген - полімер вуглеводної природи, легко розпадається до мономерной глюкози. Життя новонародженого повністю залежить від запасів глікогену в печінці, оскільки він забезпечує організм глюкозою, надходження якої раптово припиняється в момент народження. Печінка починає синтезувати глікоген вже на 9-му тижні, проте швидке накопичення його відбувається тільки перед пологами і досягає 20 мг / г печінки в добу. До моменту народження печінку плода містить в 2-3 рази більше глікогену, чим печінка дорослої людини. Приблизно 90% накопиченого глікогену витрачається в перші 2-3 годин після народження, коли раптово припиняється плацентарний кровопостачання. Решта глікоген поступово витрачається протягом наступних 48 год, і накопичення його знову починається тільки на 2-му тижні постнатальної життя. Концентрація його досягає рівня, властивого дорослому організму, на 3-му тижні у яка народилася вчасно дитини (за умови нормального харчування). Печінка плода починає також накопичувати жир на ранніх стадіях розвитку, і цей процес значно прискорюється перед народженням. Накопичений жир поступово витрачається в перші дні життя.
Синтез білків. Печінка - основне джерело надходять в кров білків, включаючи білки плазми, ферменти і фактори згортання крові. В організмі плода білок йде на формування тканин і плазми- крім того, бурхливе зростання печінки перед народженням вимагає, щоб процеси утворення ядерних і цитоплазматичних структур клітини протікали з максимальною інтенсивністю. Альбумін присутній в плазмі вже на 8-му тижні внутрішньоутробного розвитку, до моменту народження концентрація його зростає від 20 г / л майже до рівня, характерного для дорослих, в той час як рівень альфа-глобулінів, що містили альфа-фетопротеїн, помітно знижується. У зрізах печінки 3-4 місячного плоду амінокислоти включаються в усі фракції сироваткових білків, а також у фібриноген, трансферин і ліпопротеїни низької щільності. Починаючи з 11-го тижня плазма плода містить всі основні білки, але їх концентрація значно нижче, ніж в дорослому організмі (зокрема, це стосується церулоплазміну, ліпопротеїнів низької щільності та гаптоглобина). У ссавців печінка плоду, як і зріла печінку, здатна синтезувати додаткові білки-реактанти у відповідь на стресові впливи.
У постнатальної життя зміст одних білків досягає рівня, характерного для дорослих, протягом декількох дйей, а інших-протягом 1-2 років. У перші 3-4 дні після народження концентрація ліпопротеїнів всіх типів зростає до величин, які потім не змінюються аж до періоду прлового дозрівання. У той же час рівень альбуміну підвищується поступово, протягом декількох місяців. Кількість церулоплазміну і факторів комплементу збільшується повільно, від дуже низького рівня до майже дорослого, протягом першого року життя. На противагу цьому зміст трансферину в крові до моменту народження відповідає його рівню у дорослих в наступні 3-5 міс. воно знижується і тільки потім знову починає зростати до вихідного рівня.
Біотрансформація і виділення метаболітів. Монооксигеназная система. Окислювальні, відновлювальні, гидролитические реакції і реакції кон`югації, які беруть участь в біотрансформації, відбуваються в мікросомах, т. Е. В гладкому ЕПР (ГЕР) гепатоцитів. Хоча зміст ГЕР в печінці новонародженого дуже невелика, а активність ферментів взагалі не визначається або надзвичайно низька, основні субстрати, які здійснюють перенесення електронів і входять в монооксигеназна систему (цитохром Р-450, цитохром b, цитохром с редуктаза, НАДФ-цитохром Р-450 редуктаза), виявляються в микросомальной фракції вже на 7-му тижні внутрішньоутробного розвитку. Активність цитохрому Р-450 і НАДФ-цитохром с редуктази у плода становить 25 і 50% активності у дорослих відповідно. Визначення в сечі метаболітів широко застосовуваних лікарських речовин (діазепаму, кофеїну, фенобарбіталу, дифенілгідантоїну) показує, що здатність до окислення цих речовин у дітей, що народилися в строк, дуже низька і практично відсутній у недоношених. Аналогічним чином період напіввиведення ліків (процес, що каталізує монооксигеназной системою, залежною від цитохрому Р-450) у дітей грудного віку значно більше, ніж у дорослих зокрема, період напіввиведення толбутаміду, дифенілгідантоїну і Амобарбітал у дітей в 2-5 разів більше, ніж у їхніх матерів.
Монооксигеназная активність печінки плода дозволяє перетворювати ліки в потенційно небезпечні метаболіти вже в першому тріместре- можливо, що ліки, що приймаються матір`ю на ранніх стадіях вагітності, впливають на розвиток печінки та інших органів. З іншого боку, відносна неефективність реакцій біотрансформації при народженні може привести до того, що призначаються новонародженому ліки діятимуть надмірно сильно або занадто довго. Дозрівання монооксигеназной системи після народження відбувається досить швидко.
Реакції кон`югації. Реакції кон`югації перетворюють метаболіти або кінцеві продукти в речовини, які можуть елімінувати з желчью- ці реакції каталізується мікросомальними ферментами печінки. Фетальна печінку майже повністю позбавлена глюкуронілтрансферазной активності, відповідальної за перетворення токсичного вільного білірубіну в екскретіруемие пов`язаний білірубін. Кількість трансферази після народження зростає, але все ж можливість кон`югованих білірубін в цей період досить обмежена. Механізми, що індукують кон`югацію білірубіну, вивчені недостатньо повно. У перший тиждень після народження спостерігається транзиторна гіпербілірубінемія, головним чином внаслідок відносної недостатності глюкуронілтрансферази. У крові, взятої з пуповини, немає пов`язаного білірубіну. Монокон`югати білірубіну з`являються в перші 24-48 год в певній послідовності, а декон`югірованіе відбувається на 3-й день. На відміну від пупкової крові здорових новонароджених пупкова кров дітей з пренатальної гипербилирубинемией внаслідок груповий несумісності містить і моно-, і диглюкуронід білірубіну. Таким чином, активність глюкуронілтрансферази може бути індукована у внутрішньоутробний період, якщо концентрація білірубіну в крові плоду тривалий час підвищена.
Активність микросомальной глюкуронілтрансферази щодо білірубіну та інших субстратів можна стимулювати такими ліками, як барбітурати, які також індукують вироблення цитохрому Р-450 та інших компонентів монооксигеназної системи. Механізм дії таких ліків на активність ферментів полягає в зміні властивостей мембран, на яких ці ферменти локалізуються.
Метаболізм жовчних кислот. Жовчні кислоти відносяться до стероідам- вони полегшують процес утворення у водному середовищі змішаних міцел, що містять холестерин і фосфоліпіди. Гідрофобна серцевина і гідрофільна зовнішня частина міцели забезпечують розчинення і абсорбцію в кишечнику таких гідрофобних речовин, як ліпіди, жирні кислоти і жиророзчинні вітаміни. Дві первинні жовчні кислоти, холевая і хенодезоксихолева, синтезуються в печінці, кон`югуються з амінокислотами гліцином і туаріном, а потім виводяться з жовчю. Кон`югація жовчних кислот впливає на їх всмоктування в порожній кишці, завдяки чому їх концентрація в верхній частині тонкої кишки підтримується вище критичного рівня, необхідного для утворення міцел. Після всмоктування харчових жирів кон`юговані жовчні кислоти реабсорбуються в термінальної частини клубової кишки, потрапляють назад в печінку і реекскретіруется з жовчю. Така кишково-печінкова циркуляція відбувається після кожного прийому їжі, при цьому реабсорбируется 90-95% жовчних кислот, що виділяються під час кожного циклу.
Ті жовчні кислоти, що не всмокталися в клубової кишці, піддаються дегідроксілірованію під дією кишкових бактерій, при цьому утворюються вторинні жовчні кислоти. Холевая кислота перетворюється в дезоксіхойевую, а хенодезоксихолева - в литохолевую. Зміст різних кислот в нормальної жовчі приблизно наступне: Хорива - 50%, хенодезоксихолева - 30%, дезоксихолева - 15% / і літохолевая-5%. У ссавців новонароджені відрізняються відносною недостатністю процесів освіти, кишкової реабсорбції іекскреції жовчних кислот. Оскільки у новонароджених концентрація жовчних кислот в кишечнику часто нижче, ніж потрібно для утворення міцел (1-2 ммоль), харчові жири всмоктуються в повному обсязі. Печінка плода виробляє значну кількість 31-гідрокси-Д5-холеноевой кислоти, що може стати причиною холестазу. У процесі внутрішньоутробного розвитку концентрація цієї жовчної кислоти поступово падає.
У новонародженого продукція жовчних кислот приблизно вдвічі нижче, ніж у дорослого, і відповідно нижче їх концентрація в кишечнику. В результаті велика втрата жовчних кислот з калом супроводжується недостатньою їх реабсорбцией в кишечнику. У недоношених дітей концентрація жовчних кислот в кишечнику значно нижче критичного рівня, необхідного для утворення міцел.
Неповноцінність кішечнопеченочной циркуляції підтверджується пробою з харчовим навантаженням (концентрація кон`югованої холевой кислоти в плазмі залишається високою протягом 2 годин після їжі).
Неповноцінність процесів освіти і циркуляції жовчі у новонароджених проявляється значними втратами жовчних кислот з калом, мальабсорбцією харчових жирів і жиророзчинних речовин, а також схильністю до холестазу.
