Лікарська стійкість мікобактерій - довідник лікаря-фтизіатра

ЛІКАРСЬКА стійкості мікобактерій. Відсутність клінічного ефекту від антибактеріальної терапії найбільш часто пов`язано з розвитком лікарської стійкості мікобактерій. Іноді спостерігаються розбіжності між лабораторно виявляється стійкістю мікобактерій і клінічним ефектом дії. Залежать вони від того, що при звичайному визначенні стійкості виявляється та концентрація препарату, яка затримує ріст штаму в цілому, окремі ж мікобактерії можуть бути мало зміненими.
Грає деяку роль і те, що не у всіх осередках туберкульозу стійкість розвивається одночасно. Однак стійкість мікобактерій, виділених з мокротиння, зазвичай відображає їх властивості в Каверні, т. Е. В основному вогнищі туберкульозу. Тому у хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз і взагалі при добре сформованої Каверні, починаючи лікування препаратами першого ряду, слід відразу послати мокроту на визначення стійкості мікобактерії і надалі коригувати лікування в зв`язку з лабораторними даними.
Як правило, лікування хворих тим препаратом, до якого виникла стійкість мікобактерій, є неефективним. Кілька в особливому становищі перебувають препарати ряду ГИНК. Мікобактерії з різко вираженою стійкістю до ГИНК втрачають свою вірулентність, тому ГИНК і його похідні є основним препаратом, застосовуваним при тривалій хіміотерапії. Однак коли туберкульоз прогресує, незважаючи на застосування гінкго, слід призначати інші препарати. Мікобактерії ж, стійкі як до стрептоміцину, так і до ПАСК, зберігають свою вірулентність і тому при отриманні лабораторних даних, що вказують на лікарську стійкість до цих препаратів, слід замінити їх іншими.
Єдині міжнародні величини стійкості не встановлені. На поживних середовищах ріст мікобактерій затримують значно менші величини, ніж наведені нижче. Однак для клінічної практики доцільно визначати кордон стійкості, враховуючи ту концентрацію антибактеріального препарату, яка виходить після його прийому в крові хворих. Так, стрептоміцин затримує зростання свіжого штаму туберкульозних мікобактерій в концентрації 0,1-0,2 на 1 мл середовища. У хворих в крові після введення стрептоміцину на кілька годин створюється концентрація вище 10 у на 1 мл. Природно, при слабких ступенях стійкості може спостерігатися клінічний ефект від лікування стрептоміцином, і відмовлятися від його застосування слід лише при значному ступені стійкості.
Стійкими слід вважати мікобактерії, що ростуть при наступних показниках:

Для ГИНК клінічна межа стійкості різна у швидких і повільних інактиваторів ГИНК і варіює в межах 0.5-5 у / мл. Так як мікобактерії з великою стійкістю до ГИНК (25 у / мл і вище) стають маловірулентнимі, продовження лікування препаратами ряду ГИНК після появи перших ознак стійкості може мати на меті переклад мікобактерій в високостійкі авірулентние. Таке призначення ГИНК має контролюватися клінічної ефективністю його.
Для визначення стійкості мікобактерій до препаратів ряду ГИНК слід користуватися легко розчинним тубазидом і висловлювати в гамах саме тубазіда.
Знижують ефективність хіміотерапії: лікарська стійкість мікобактерій, побічні реакції від хіміопрепаратів, які змушують застосовувати знижені дози їх і робити перерви в лікуванні і швидка інактивація ГИНК в організмі хворих.

Швидкої інактивації ГИНК. ГИНК і його похідні є основним протитуберкульозним засобом, що застосовується протягом тривалого періоду Тому у тих хворих, які швидко інактивують ГИНК, може помітно знизитися ефект лікування.
Концентрація препарату в тканинах і осередках ураження недоступна клінічного визначенням. Про неї можна судити лише опосередковано, за концентрацією препарату, що виходить в крові після його прийому, і тривалості збереження бактериостатического рівня концентрації, а також по виділенню з сечею незміненого препарату і його дериватів.
Кілька схематично метаболізм ГИНК в організмі хворого можна представити в такий спосіб. Багато чужі організму речовини, що потрапляють в нього ззовні або що утворюються в ході обміну, знешкоджуються шляхом утворення складних, але менш токсичних сполук - шляхом «захисного синтезу». Для ГИНК один з найбільш виражених шляхів захисного синтезу являє ацетилювання його (приєднання ацетильную залишку - СНЕ - до термінального азоту гідразіновой групи - NH - NH2). Ацетильований гідразид ізонікотиновоїкислоти в 8-lt; 16 разів менш токсичний, але в той же час в 100 разів менше бактеріостатічеськи активний. Крім ацетилювання, відбувається окислення гидразида ізонікотиновоїкислоти з відщепленням гідразінового компонента і утворенням хімічно більш простих дериватів, аж до аміаку. Деякі з продуктів подібного розкладання можуть викликати токсичну дію. Ацетилювання і розкладання у різних людей відбуваються в різному ступені і визначаються головним чином біохімічної конституцією організму.
Кількість виділеного активного ГИНК можна визначити в сечі хімічним шляхом за методом, видозміненим Л. І. Гребенніков. По аналізах, виробленим в Центральному інституті туберкульозу Міністерства охорони здоров`я СРСР, хворі на туберкульоз виділяють з сечею різну кількість ГИНК - від 4 до 30% введеної дози. При цьому з`ясувалося, що існують люди, постійно виділяють малу, або його кількість.
Паралельні дослідження крові і сечі з`ясували, що у людей, що виділяють з сечею мало ГИНК, в крові його теж мало. Це - швидкі інактіватори ГИНК. Мала кількість виділяється вільного ГИНК в крові залежить від того, що в організмі (головним чином в печінці) відбувається швидка його інактивація.
Величини, отримані в сечі і в крові, лише зрідка не збігаються, Можливі неточності в зборі добової сечі, одноразовий аналіз крові також не завжди точно доводиться на пік концентрації. Іноді розбіжність залежить від порушення функції то печінки, то нирок.
Бактеріостатичний ефект будь-якого антибактеріального препарату залежить від його концентрації та тривалості впливу на мікроби. Однак в клініці туберкульозу доказ цього положення не просто, терапія одним фтивазидом або тубазидом в даний час не проводиться. При комплексному же застосуванні антибактеріальних препаратів недостатнє дію одного з них заповнюється іншими.
Ми проводили спостереження над лікуванням хворих фтивазидом в поєднанні з ПАСК, відносно слабким препаратом. Для дослідження було відібрано групу хворих з інфільтративним туберкульозом легень з наявністю каверни і виділенням мікобактерій туберкульозу. У них проводилося визначення часу, необхідного для закриття порожнини розпаду і зникнення мікобактерій. Результати були оцінені в зв`язку з швидкої і повільної інактивацією ГИНК. При повільній інактивації ГИНК каверни закриваються частіше, ніж при швидкій. Після 8 місяців лікування при швидкій інактивації каверни не зачинилися у 14 з 21 хворого, а при повільній - всього у 2 з 20 хворих. Мікобактерії туберкульозу при повільної інактивації вже через 4 місяці лікування зникли у 15 з 16 хворих цієї групи, а при швидкій інактивації навіть через 8 місяців лікування у 4 з 15 хворих вони ще продовжували виділятися.
При виявленні швидкої інактивації ГИНК треба, по-перше, намагатися вести лікування високими дозами препаратів цього ряду (1,5 г для фтивазиду і 0,9 г для тубазіда), при поганій переносимості високих доз вводити пірадоксін або, за відсутності протипоказань, кортикостероїдні гормони . По-друге, при швидкій інактивації необхідно поєднувати ГИНК з іншим активним препаратом.