Порушення в тканинах метаболізму вуглеводів, пов`язані з лактатацидоз - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Порушення метаболізму вуглеводів, пов`язані з Лактатацидоз, перераховані в табл. 7-5- на рис. 7-16 представлені відповідні метаболічні шляхи.
У нормі концентрація молочної кислоти в крові становить менше 180 мг / л, або 2 ммоль / л. Молочна ацидемія, не пов`язана з ферментним дефектом, може супроводжувати гіпоксемією. У цьому випадку концентрація піровиноградної кислоти в сироватці може залишатися в межах норми (lt; 1,0 мг / л), тоді як її рівень зазвичай підвищується в тих випадках, коли імолочнокисла ацідемія обумовлена ферментним дефектом. У зв`язку з цим вважаємо за доцільне визначити рівень молочної і піровиноградної кислот в одній і тій же пробі крові, а також в декількох пробах при клінічній симптоматиці, оскільки може розвинутися фатальна імолочнокисла ацідемія з интермиттирующим плином. Дефіцит тіаміну (вітамін В1), наприклад при алкоголізмі, також може бути пов`язаний з загрозливим життя Лактатацидоз, який коригується введенням тіаміну. Він бере участь в реакції піруватдегідрогенази (див. Рис. 7-16) - це участь тіаміну і його нетоксичність служать підставою для лікування їм, що іноді супроводжується ефектом при важко купируемом Лактатацидоз.
При глибокому зі стогоном диханні типу Куссмауля слід припускати гострий метаболічний ацидоз, пов`язаний з гіперлактатацідеміей. Некоррігірованное ацидоз може призвести до коми, дихальної недостатності, серцево-судинному колапсу, ниркової недостатності і смерті.
Гіперлактікацідемія зустрічається при таких порушеннях вуглеводного обміну, які змінюють перетворення пірувату в глюкозу через глюконеогенез або в двоокис вуглецю і воду в ході циклу лимонної кислоти за участю мітохондріальних ферментів. Слід визначити зміст молочної кислоти в крові у дітей грудного віку та більш старших дітей з нез`ясовним ацидозом, особливо в тому випадку, якщо аніонний «провал» в крові становить більше 16 ммоль / л.
 Дефіцит глюкозо-6-фосфатази. Хвороба накопичення глікогену I типу (БНГ I) - це лише один з 12 типів гликогенозов, пов`язаний з вираженим Лактатацидоз. У більшості рецидивний метаболічний ацидоз має мінімально клінічне значення, однак у деяких дітей він може вставляти собою загрозливий стан.
Дефіцит фруктозо-1,6-дифосфатази. У хворого симптоматика відсутня доти, поки він знаходиться на грудному вигодовуванні. Якщо дитина отримує суміші, до складу яких входить фруктоза або сахароза, у них рецидивують напади глікемії, шок, кома, судоми і метаболічний ацидоз, пов`язаний з гіперлактацидемія. У періоди клінічної ремісії при фізикальному обстеженні не виявляється патології, Винятком гепатомегалии. При відсутності лікування зачіпання призводить до відставання психомоторного розвитку або смерті. Успадковується воно по аутосомно-рецесивним типом.
Фруктозо-1,6-дифосфатази є один з чотирьох основних ферментів глюконеогенезу. Її активність значно знижена або не визначається в біоптатах печінки при жировій інфільтрації і зменшеній кількості глікогену.

Решта ферменти метаболізму фруктози, глюконеогенезу і розпаду глікогену залишаються в межах норми. Природне збільшення вмісту глюкози в крові після призначення глюкагону відбувається через 6, але не через 18 год голодування, що вказує на швидке виснаження запасів глікогену в печінці. Після прийому галактози нормалізується концентрація глюкози в крові, чого не відбувається після прийому фруктози, гліцерину або аланина. Останні можуть викликати гостру гіпоглікемію і лактатацідоз- тести на толерантність з цими речовинами не слід застосовувати. Голодування протягом більше 10 год призводить до гіпоглікемії і лактатацидозу. Клінічні прояви можуть нагадувати кетотіческую гіпоглікемію. Прогноз при дефіциті фруктозо- 1,6-дифосфатази при відсутності лікування несприятливий. Ріст і розвиток дітей не порушені, якщо дієта не містить фруктози, сахарози, сорбітолу і розумно обмежена по жиру і білку.
дефіцит піруватдекарбоксилази. Цей фермент також отримав назву піруватдегідрогеназного компонента, або 1-го ферменту (Е піруватдегідрогеназного комплексу. Активність ферменту була виявлено у новонародженого хлопчика, який народився з масою тіла 1,3 кг при терміні гестації 35 тижнів з тахіпное і неврологічними порушеннями. Дитина померла в віці 6 міс, незважаючи на спроби дотримуватися відповідну дієту. Концентрації в плазмі пірувату і лактату були великі. Навпаки, у 9-річного хлопчика було виявлено 20% активність ферменту в культурі шкірних фібробластів і лейкоцитах. Дитина страждав періодично дисфункцією мозочка і хореоатетоїдні рухами, які почалися у віці 16 міс, відбувалися 2-6 раз в рік, тривали oi декількох годин до 1 тижня і, імовірно, провоцировались гарячковим станом або іншими стресовими ситуаціями. Виразність клінічних проявів під час нападів коливається від незручності рухів до вираженої атаксії, при якій функціональна здатність дитини порушувалася настільки, що його рухова активність проявлялася лише повзання. Концентрації в сироватці пірувату, лактату і аланіну були помірно збільшені під час нападів, однак нормалізувалися в період між нападами (як клінічна симптоматика). Дексаметазон зменшував тяжкість нападів, але не коригувати хімічних порушень в крові.
дефіцит дігідроліпоілтрансацетілази. Цей фермент позначають як 2-й фермент піруватдегідрогеназного комплексу (Е2), і єдиний виявлений хворий хлопчик був у віці 9 років. У нього була виражена рухова і розумова відсталість. На тлі голодування концентрації пірувату і лактату в крові були в межах норми, однак вони збільшувалися і перевищували в 2 рази показники в нормі через 2 години після прийому звичайної їжі. Дієта, збагачена вуглеводами, але жирами (65% і 15% відповідно), провокувала розвиток 5 вираженого лактатацидоза. Додавання тіаміну в їжу не викликало ефекту. Дві сестри хворого, у яких була виражена клініка лактатацидоза, померли. У головному мозку у них був виявлений дефіцит мієліну, проте ознаки активної демієлінізації були відсутні. При дослідженні культури шкірних фібробластів хлопчика була визначена знижена активність піруватдегідрогеназного комплексу-активність піруватдекарбоксилази була в межах норми. Оскільки був відсутній дефект а-кетоглутаратдегідрогеназного комплексу і в зв`язку з тим, що існують докази того, що цей комплекс включає в себе фермент, подібний, якщо не ідентичний, ферменту Е3 піруватдегідрогеназного комплексу, можна зробити висновок про те, що хворий страждає дефектом ферменту Е 2 .
дефіцит дігідроліпоілдегідрогенази. Клінічні прояви дефіциту третього ферменту піруватдегідрогеназного комплексу (Е3) виражені і включають в себе летаргію, гіпертензію, дратівливість, атрофію зорового нерва, гіперактивність рефлексів з м`язової гіпертензією, спастичність м`язів ніг, нерегулярне дихання, гортанний стридор. Стійкий лактатацидоз не скоригувати дієтою з високим вмістом тіаміну або жиру. Напади гіпоглікемії можуть купироваться аланином. В анамнезі є вказівки на близькоспоріднені шлюби.
Лабораторні дані свідчать про збільшення в крові концентрації пірувату, лактази і а-кетоглутарара. Печінкові функціональні проби можуть бути не змінені. Активність тканинних дігідроліпоілдегідрогеназ може «досягати таких низьких величин, як 5% від норми. Активність піруватдегідрогеназного комплексу (але не Ei) і а-кетоглутанатдегідрогеназного комплексу в печінці, м`язах, головному різки, нирках і шкірних фібробластах також була знижена.
При патологоанатомічних дослідженнях в головному мозку V одного з дітей були виявлені порожнини, порушення міелірізаціі базальних гангліїв, таламуса і стовбура головного мозку, що нагадувало зміни при синдромі Лі.
дефіцит піруваткарбоксілази. Прояви захворювання Варіюють від гіпоглікемії в грудному віці до відсутності клінічної симптоматики на першому році життя. Зазвичай Відставання психомоторного розвитку стає очевидним в Перший рік життя і може прогресувати аж до летального результату. Хворого турбує блювота, він стає дратівливим, у нього настає стан летаргії, прогресує Відставання рухового і психічного розвитку, приєднується гіпотензія, гіпорефлексія, патологічні руху очей, атрофія зорового нерва, атаксія і судоми. Можуть бути Алергія про відставання психомоторного розвитку та смерті сіблінгов, у яких за клінічними і патологоанатомічним ознаками припускали синдром Лі або діагноз не був встановлений.
Лабораторні дані свідчать про збільшення концентрації в крові лактату, пірувату та аланіну. Може бути підвищений рівень білка в спинномозковій рідині. У одного хворого, незважаючи на нормальні розміри печінки, було збільшено кількість глікогену в печінці і мишцах- після введення глюкагону рівень глюкози в крові нормалізувався.
Діагноз грунтується на виявленні дефіциту піруваткарбоксілази в печінки- частковий дефект був визначений в одній з двох печінкових піруваткарбоксілази. Активність трьох інших глюконеогенетіческіх ферментів була в межах норми.
Лікування тіамін запобігало напади гострого метаболічного ацидозу і нормалізував біохімічні зміни у деяких хворих, але не впливало на результат захворювання. Лікування біотин і ліпоєвої кислотою неефективно.
Дефіцит фосфатази піруватдегідрогенази. Ця патологія була виявлена у новонародженого хлопчика з метаболічним ацидозом і високим рівнем в сироватці лактату (в 7 разів вище норми), пірувату (в 2 рази вище норми) і вільних жирних кислот (в 3 рази вище норми). Гіпоглікемія або гепатомегалія була відсутня. Ацидоз зменшувався при збільшенні споживання глюкози і зменшенні споживання жиру. Періоди клінічної стабільності і помірною гіперлактікацідеміі чергувалися кожні кілька днів з періодами сильного лактатацидоза. Були очевидні ознаки неврологічних порушень з летаргією, судомами, гіпотензією, дратівливістю. Хворий помер у віці 6 міс.
Піруватдегідрогеназний компонент E1 піруватдегідрогеназного комплексу існує в активній і неактивній формі. Він інактивується при фосфорилировании кінази піруватдегідрогенази в присутності АТФ і стимулюється кальцієм. Активність фосфатази піруватдегідрогенази була знижена б печінці і м`язах, але залишалася в межах норми в мозку, що виявлялося при додаванні кальцію до печеночному гомогенізат, коли активність піруватдекарбоксилази у хворого підвищувалась на 4% проти 50% у контролі. Дефіцит активи зірующей фосфатази був виявлений і в іншого 7-річного хлопчика, у якого дані аутопсії при дослідженні головного мозку були подібними до змін при синдромі Лі.
Синдром дефіциту карнітину. Синдром може проявлятися повторними нападами вираженого метаболічного ацидозу (молочнокислий ацидоз і піровиноградна ацидемія), гіпо глікемії, гепатомегалією. Іноді буває кардіомегалія. Нелікований хворий може померти під час кризу, проте корекція ацидозу і внутрішньовенне введення глюкози сприяють купірування нападу зазвичай протягом 12-24 год. Концентрація карнітину в сироватці, м`язах і печінці зменшується. Призначення L-карнітину, т. Е. Ізомери карнітину, синтезованого в печінці, може надати ефект у деяких (але не у всіх) хворих, але DL-карнітин не робить позитивного дії, а іноді виявляється і шкідливим.
Дефіцит карнітину - це первинний генетичний дефект, до в деяких випадках вторинний (обумовлений деякими захворюваннями). Той і інший варіант можуть бути пов`язані з різними порушеннями і приводити до різноманітних клінічних проявах. Генетично обумовлений стан буває безсимптомним або проявляється повторними нападами лактатацидоза і гострої серцевої недостатності, що призводить до смерті. Дефіцит карнітину, можливо придбаний, був виявлений у новонароджених з внутрішньоутробним відставанням росту і у хворих з синдромом Фанконі. Останній представляв собою складову частину глікогенезу XI типу і пов`язаної з ним ниркової патології, що призводить до втрати карнітину з сечею і вираженої жировій інфільтрації печінки. Симптоми зникали після поповнення запасів карнітину в організмі введенням L-картініна в кількості, достатній для компенсації триваючих втрат з сечею.
Природжений ідіопатичний лактатацидоз. Цей діагноз слід припускати, якщо у немовляти утруднено дихання, що поєднується з метаболічним ацидозом внаслідок гіперлактатацідеміі. Можуть збільшуватися печінка і селезінка. Судоми, гіпоглікемія, відставання психомоторного розвитку, неврологічні порушення зазвичай призводять до смерті в грудному віці, незважаючи на збагачення дієти тіамін, біотин, введення стероїдів, ліпоєвоїкислоти і інших агентів, в деяких випадках можливе виживання протягом тривалого часу.
У сироватці збільшується кількість пірувату, лактату і аланіну, а також інших амінокислот. Дані аутопсії головнoro мозку можуть свідчити про кістозної дегенерації і порушення мієлінізації або лише про помірні порушення.
До Лактатацидоз можуть приводити різноманітні порушення ферментативної активності, включаючи і вже згадані. Якщо Вільного систематично не обстежували на предмет виключення цих дефектів, діагноз вродженого идиопатического лактатацидоза не слід ставити.