Структурні аберації - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Структурні аберації Транслокації
До цього розділу відносяться часто зустрічається структурним аберації. Обмін сегментами між двома негомологічної хромосоми відомий як реципрокная, або збалансована, транслокація. Незважаючи на те що в перших повідомленнях говорилося про простих транслокаціях, наприклад про відрив від хромосоми одного сегмента і його приєднання до непошкодженому кінця реципієнтную хромосоми, не існує переконливих даних про те, що проста транслокация зустрічається у людини.
У фенотипически здорових осіб транслокации вважаються реципрокного і збалансованими, так як втрата або отримання хроматинового матеріалу зазвичай супроводжується розвитком патологічного фенотипу. виняток
складає збалансована (робертсоновской) транслокація, про яку вже згадувалося. Незбалансовані каріотипи, пов`язані з синдромами дуплікації-дефіциту, зустрічаються у нащадків, носіїв збалансованих транслокацій. У всякому разі, якщо синдром обумовлений частковою моносомією або неповної трисомія, можна визначити, який хромосомою він передається.
За винятком транслокаций, що обумовлюють добре відомі клінічні синдроми, важко і часто неможливо навіть за допомогою визначення характеру розташування хромосомних дисків з упевненістю визначити походження додаткового хромосомного матеріалу при відсутності реципрокною транслокации у одного з батьків. Інша виняток становлять транслокации великого сегмента Х-хромосоми, яка може бути ідентифікована за Х-хроматину або за характером зв`язування тимідину. Якщо один з батьків носій транслокации, походження додаткового хромосомного матеріалу (трисомія) або його втрата (моносомія) може бути точно визначено і можливо встановити нові клінічні синдроми. За допомогою методу фарбування хромосомних дисків можна ідентифікувати невеликі дуплікації і делеції в каріотипі, які вважалися нормальними при фарбуванні звичайними барвниками.
Були описані синдроми, пов`язані з неповною трисомія (Дуплікація) хромосом 1 q, 2р, 2q, Зр, 3q, 4р, 4q, 5р, 6q, 7q, 9р, 9q, 10q, 12р, 14q, 18q і 22q. Найбільш вивченою і найчастіше підтвердженої неповної трисомія є синдром трисомії 9р (рис. 6-19). Повідомлялося про транслокації короткого плеча 9-ї хромосоми на різні аутосоми, а також описані особи, які перебувають у кровній спорідненості, у яких реципрокная транслокация переноситься багатьма членами сім`ї і передається через кілька поколінь. Синдром характеризується відставанням розумового розвитку, мікроцефалією, гіпертелоризм, косим розрізом очей, анофтальм, луковіцеобразние формою носа, скошеної донизу ротової щілиною, «відстовбурченими», низько розташованими вушними раковинами, одиничної складкою на долонній поверхні.
Найчастіше реципрокні транслокації зустрічаються між довгими плечима 11-й і 12-й хромосом (рис. 6-20). Частина нащадків від збалансованих носіїв довгою транслокации (t [11- 22)] має 47 хромосом. Додаткова хромосома складається з частин від 11-й і 22-й хромосом. Клінічно синдром проявляється мікроцефалією, широким обличчям з коротким плоским носом, розширеним фільтром, мікроретрогнатіей, незарощення неба, низько розташованими зміненими вушними раковинами, малим розміром статевого члена, пороками серця, аномалією нирок, ануса і вродженим вивихом стегна. Відзначено схожість з дітьми з трисомія 22 і часткової трисомія довгого плеча 11-ї хромосоми.

Мал. 6-20. Транслокация між довгими плечима хромосом 11 і 22 ([t (11- 22)


Мал. 6-19. Характерні ознаки при трисомії 9р: гипертелоризм, луковіцеобразние ніс, опущені кути рота. низько розташовані, що відстають від черепа вушні раковини (а) - збалансована t (5q / 9p) транслокація у матері (б) - незбалансована транслокація, що обумовила синдром трисомії 9р (в) - t - хромосома з транслокацією.

Фенотипічні прояви, зумовлені транслокацією, залежать від пошкодженої частини хромосоми. Це визначає повідомлення про все нові синдромах.
Незважаючи на те що всі хромосоми можуть розриватися, що призводить до структурних аберації, хромосоми, в яких найчастіше відбуваються транслокації, відносяться до акроцентріческіе хромосомами 13, 14, 15, 21 і 22, можливо, через їх тісному зв`язку з ядерним організатором. Наприклад, ніжки сателітів можуть організовувати в інтерфазу дифузний ядерний матеріал в одному компактному тільце або більше. Транслокації і способи їх передачі обговорювалися в розділі про анеуплодіі.

делеції

Спочатку хромосомні делеції вважалися несумісними з життям, але в подальшому було виявлено кілька клінічних синдромів, пов`язаних з ними. Деякі з цих синдромів призводять до розвитку менш важких фенотипічних проявів, ніж при трисомії. Клінічні ознаки деяких делеций представлені в табл. 6-9.

Мал. 6-21. Хворі з частковою делецией короткого плеча 4-й і 5-й хромосом, а - хлопчик у віці 8 міс з синдромом котячого крику і делецией частини короткого плеча (б) однієї хромосоми 5 (5р -) - в - хлопчик у віці 1 року з часткової делеції короткого плеча (г) однієї хромосоми 4

Хромосоми 4 і 5 (синдроми 4р- і 5р-). Синдром котячого крику (5р-) (рис. 6-21) названий так тому, що крик хворої дитини нагадує котяче нявкання з високим тоном фонації. Полегшення діагностики за цією ознакою, можливо, і обумовлює очевидно більшу частоту синдрому 5р - по відношенню до інших поділів. Однак типовий крик має тенденцію зникати в пізньому періоді раннього віку-крім того, аналогічний крик може бути випадково виявлено у дітей з відставанням розвитку. У більшості випадків захворювання буває спорадичним, але зустрічаються повідомлення про реципрокною транслокации у батьків. Кільцеві хромосоми з втратою матеріалу з обох кінців можуть зумовити аналогічний синдром.
Деякі хворі з делецией 4-ї хромосоми (див. Рис. 6-21) відрізняються більш важкими порушеннями, відставанням розвитку і відсутністю типового крику. Підозра на поділу в 4-й хромосомі було підтверджено ауторадіографіческімі методами і забарвленням хромосомних дисків. Клінічні ознаки перераховані в табл. 6-9.

Мал. 6-22. Хворий з делецией короткого плеча хромосоми 18, 18р- (а) - хромосоми групи Е при фарбуванні за методом Гімзи (б).
Хромосома 9 (синдром 9р-). Зустрічається невелике число дітей з делецией короткого плеча 9-ї хромосоми. Ознаки синдрому перераховані в табл. 6-9.
Хромосома 11 (синдром 11 р-). Делеция в короткому плечі 11-ї хромосоми, зазвичай включає диски 11 р 13, обумовлює анірідія і часто пов`язана з пухлиною Вільмса. Додаткові порушення проявляються відставанням розумового і фізичного розвитку, недорозвиненням статевих органів у хлопчиків, іноді розвивається гонадобластома. У більшості випадків захворювання буває спорадичним, але зустрічаються повідомлення про сімейні хромосомних перебудовах (див. Табл. 6-9).
Хромосома 13 (синдром 13q-). Делеция в довгому плечі хромосоми 13, включаючи диски 13q 14, пов`язана з ретинобластому. Решта клінічні прояви перераховані в табл. 6-9.
Хромосома 18 (синдроми 18р- і 18q-). Делеції в 18-й хромосомі мають три форми: втрата всього короткого плеча (18р-) - втрата частини довгого плеча (18q -) - делеции на тому і іншому кінці з утворенням кільця [г (18)]. Хворих з синдромом 18р - відрізняє варіабельний фенотип. У деяких з них виражені архіненцефалія, Циклопія або незарощення губи і неба, але у більшості хворих ці прояви незначні (див. Табл. 6-9- рис. 6-22). Часто підозрюється синдром Тернера. З іншого боку, у дітей з синдромом 18q- більш виражені відставання розвитку і типові каліцтва (рис. 6-23). Дітей з кільцевої 18-ю хромосомою відрізняють фенотипічні ознаки делеции як короткого, так і довгого плеча, так як їх кінці втрачаються при утворенні кільцевої структури.

Мал. 6-23. Хворий з частковою делеції довгого плеча хромосоми 18 (а, б) (з дозволу P. S. Gerald, W. Wertelecki) - частковий каріотип, який свідчить про 18q-- забарвлення хінакріна дигідрохлориду (в).

Для трьох типів поділів характерний певний набір ознак. Прогноз щодо виживання, можливо, сприятливий. У деяких хворих було виявлено дефіцит IgA. При цьому синдромі виражений шкірний малюнок на пальцях, в основному завитків, в результаті чого загальне число ліній велике, що визначається і при синдромі Тернера. Ця ознака протилежний такому при синдромі трисомії 18, при якому дуже невелике число ліній обумовлено дугами.

Хромосоми 19, 20, 21 і 22. У зв`язку з дефіцитом матеріалу в цих хромосомах утворюються кільцеві хромосоми. У деяких хворих матеріал втрачається з довгого плеча, але делеции, сумісні з життям, часто можуть бути занадто незначними для того, щоб їх можна було ідентифікувати, якщо кільце не утворюється. Аберації в хромосомах 19 і 20 спочатку були виявлені в матеріалі, отриманому від спонтанно абортованих плодів і от1 хворих із захворюваннями крові. В даний час відомі хворі з вираженим відставанням розумового розвитку-інші хворі з делецией тільки в деяких клітинах (мозаїцизм) фенотипически виглядають здоровими.
Оскільки значно частіше зустрічаються повідомлення про хворих з делеціями в 21-й і 22-й хромосомах, було виділено два основних синдроми, один з яких пов`язаний з 21q, а другий з 22q. Фенотипічні ознаки цих синдромів перераховані в табл. 6-9. У зв`язку з тим що деякі клінічні ознаки делеции в 21-й хромосомі є варіації таких при синдромі Дауна, цей синдром також віднесений до «антімонголізму».

Синдроми розривів хромосом

Розриви хромосом, структурні перебудови і анеуплоідія описувалися як непостійні знахідки при вірусних захворюваннях (кір, вітряна віспа та інфекційний гепатит). Специфічні перебудови супроводжують різноманітні неопластические захворювання, в першу чергу лейкози і лімфоми. До них належать такі види транслокаций і пов`язані з ними стану: гострий лейкоз мієлогенна (9- 22) - Філадельфійська хромосома], промієлоцитарний ft (15- 17)] і моноцитарний ft (11- 19)] і лімфома Беркітта (t (8 14), t (8- 22) та t (2- 8)]. При лімфомі Беркітта розрив відбувається в довгому плечі 8-ї хромосоми з подальшими трьома типовими транслокаціями в області онкогена з-міс. Розриви в хромосомах 14, 22 і 2 зустрічаються в області розташування генів імуноглобулінів (14 - важкі ланцюги, 22 - легкі ламбда-ланцюга, 2 - легкі каппа-ланцюга). Можливо, що ці перебудови ставлять онкоген під регулюючий вплив генів імуноглобулінів, що призводить до неадекватної активації факторів, що призводять до патологічного росту клітин. Не виключено, що і інші транслокації можуть призводити до аналогічних наслідків.
Існує група аутосомно-рецесивних захворювань з високою частотою розривів хромосом і перебудов, з одночасним підвищенням ризику щодо лейкозу та інших злоякісних захворювань: синдроми Блума (вроджена телеангіектатіческая еритема з карликовостью), конституціональна апластична цитопения, атаксія-телеангіектазії (синдром Луї-Барра), пігментна ксеродерма.
Крім розривів і надривів, характерною хромосомної аберацією для синдрому Блума є утворений в результаті обміну хроматидного сегментами хрест, зазвичай між двома хромосомами груп 6-12 і 19-20. У всіх випадках розриви в гомологічних хромосомах відбуваються у відповідних точках (рис. 6-24). Число обмінів сестринськими хроматидами значно більше в культурі клітин, отриманих від хворих дітей, в порівнянні з клітинами здорових гомозиготних осіб або гетерозиготних по аллелю синдрому Блума.
При синдромі панцитопении Фанконі були виявлені ендоредуплікація і різного роду надриви, розриви, перебудови як негомолотічних, так і гомологічниххромосом. Число обмінів сестринськими хроматидами на клітку менше їх числа в клітинах здорових осіб. Вивчення хромосом при синдромі Луї-Барра дозволило виявити збільшення числа випадків надривів і розривів, децентрірованность і патологічного моноцентрірованія, а також стабільні клітинні субпопуляції клони) з транслокаціями в основному 14-ої хромосоми.
При пігментного ксеродерма надриви, розриви і перебудови хромосом не були виявлені, але в клітинах культури тканин шкірних фібробластів хворих виявлялися патологічні клони. Збільшене число розривів хромосом, викликаних впливом ультрафіолетового світла і обміну сестринськими хроматидами, зустрічається в культ турі лімфоцитів.

Мал. 6-24. Часткове розподіл, що свідчить про хромосомної аберації в клітинах хворого з синдромом Блума в порівнянні з хромосомами здорової людини, а - четирехрадіальние фігури, утворені гомелодічнимі хромосомами, типові для цього синдрому, при флюоресцентної окрашіваніі- б - ефект арлекіна, обумовлений великою частотою обміну сестринськими хроматидами в клітинах хворого з синдромом Блума, оброблених бромдіоксіурідіном- в - низький рівень обміну сестринськими хроматидами в клітинах здорової людини.