Порушення метаболізму амінокислот - гістидин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

гістидинемія

При гістидинемія відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістідази, в нормі перетворює гістидин в урокановая кислоту. В результаті гистидин трансамініруется в імідазолпіровіноградную кислоту, яка разом із збільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі (рис. 7-13). Імідазолпіровіноградная кислота, як і фенилпировиноградная, вступає в реакцію з хлоридом заліза, що супроводжується синьо-зеленим фарбуванням. Багатьох хворих з гістидинемія ідентифікували при проведенні скрінінгтестов на фенілкетонурію, у деяких з них помилково діагностували фенілкетонурію. Для діагностики захворювання необхідно виявлення підвищеного рівня в плазмі гистидина, а остаточний діагноз залежить від визначення активності гістідази в зроговілому епітелії або печінки.

Мал. 7-13. Шляхи метаболізму гістидину, бета-амінокислот і фолієвої кислоти. Основні метаболічні шляхи позначені напівжирним шрифтом.
ТГФ - тетрагидрофолієвая кислота.

У деяких хворих порушується мова, у невеликого числа виявляється низькорослість, частина хворих страждає розумовою відсталістю. Зв`язок цих симптомів з гістидинемія не встановлена, оскільки рутинне скринировании амінокислот виявило багатьох осіб має безсимптомний перебіг гістидинемія. Метаболічний дефект передається по аутосомно-рецесивним тіпу- в деяких сім`ях гетерозиготность може бути ідентифікована за зниженою активності гістідази в шкірі.
Існують докази генетичної гетерогенності гістидинемія. У деяких хворих дітей з невстановлених причин зазначалося одночасно підвищення рівня аланина в плазмі. У деяких сім`ях, члени яких страждали гістидинемія, активність гістідази в шкірі була в межах норми і не виключено, що в цих випадках дефект ферментативної активності був обмежений печінкою. У багатьох дітей з синдромом Марфана також визначають гістидинемія, проте взаємозв`язок між цими двома генетичними порушеннями була виявлено.
У новонароджених з цим захворюванням не виводяться імідазольного похідні гистидина, оскільки існує фізіологічна затримка дозрівання активності гістідінтрансамінази.
Гістидин і метаболізм фолієвої кислоти. Після перетворення гістидину в урокановая кислоту відбувається його подальше перетворення в форміміноглутаміновую кислоту (ФІГК). Форміміногруппа цього з`єднання в нормі переноситься на фолієву кислоту з супутнім утворенням глутамінової кислоти (див. Рис. 7-13). Визначення екскреції з сечею ФІГК після навантаження гистидином використовують для виявлення станів, що характеризуються дефіцитом фолієвої кислоти. Як ФІГК, так і урокановая кислота екскретується хворими, що страждають мегалобластической анемією внаслідок дефіциту фолієвої кислоти. Урокановая кислота визначається також в сечі дітей, хворих квашиоркор.
Виявлено чотири чітких варіанта дефектів метаболізму фолієвої кислоти, при яких її рівень в крові не змінений або підвищений. У першому випадку визначається дефіцит формімінотрансферази- рівень форміміноглутаміновой кислоти підвищується після прийому гистидина. У деяких дітей, що проживають в Японії, у яких підвищений рівень фолату, часто відзначали розумову відсталість, мікроцефалія і зміни на ЕЕГ. У інших хворих, у яких рівень фолату знаходився в межах норми і були відсутні гематологічні порушення або відставання розвитку, з сечею виділялося масивне кількість ФІГК. У них ефективно було лікування фолатом, який знижував екскрецію ФІГК- ці випадки можуть являти собою доброякісні варіанти дефіциту форміміно-трансферази. Більш важко хворі діти можуть страждати подвійним ферментним дефектом, т. Е. Не тільки формімінотрансферази, але і ціклодезамінази, відповідальної за перетворення метилен-ТГФ (див. Рис. 7-13). Другий і третій варіанти метаболічних порушень локалізуються на більш віддалених ділянках метаболічного шляху і включають в себе або дефекти ферменту, який в нормі переносить метильние групи з М5-метілтетрагідрофолата на гомоцистеїн з утворенням метіоніну, або зачіпає редуктазу, що перетворює 5,10-метилен-ТГФ в №-метилен-ТГФ (див. рис. 7-4). Четвертий дефект метаболізму фолієвої кислоти пов`язаний зі зниженням активності дигідрофолатредуктази. у трьох дітей з мегалобластической анемією і нормальним рівнем фолату в сироватці відзначали ефект на введення не фолієвої кислоти, а 5-формілтетрагідрофоліевой кислоти. При цьому ферментативний аналіз тканини печінки дозволив виявити дефіцит активності редуктази.

Гістідінурія

Екскреція гистидина з сечею в нормі посилюється у вагітних. Гістідінурія може відбуватися і при надлишку гистидина в крові. Ізольована гістідінурія без гістидинемія, пов`язана з дефектом ниркової канальцевої реабсорбції, була виявлена у трьох дітей, батьки яких і сиблинги були гетерозиготними носіями цієї патології.

Дипептиди гистидина.

Карнозин (в-аланілгістідін) і ансерін (бета-аланіл-1-метілгістідін) представляють собою пептиди гистидина з невстановленої функцією, які виявляються в м`язах. Ці пептиди, як і 1-метілгістідін, що утворюється з ансеріна, виявляють в сечі здорових осіб, особливо після вживання в їжу великої кількості м`яса індиків або курчат. Гомокарнозин (у-амінобутірілгістідін), як можна припустити, - продукт, специфічний для головного мозку, так як він виявляється тільки в спинномозковій рідині. При описаних далі порушеннях дипептиди гистидина визначалися в сечі, що було специфічної знахідкою і не залежало від дієти.

імідазолового ацидурия

Надмірне виведення карнозина, ансеріна і в деяких випадках гомокарнозин (гамма-амінобутірілгістідін), як і гістидину і 1-метілгістідіна, було пов`язано з особливою формою церебромакулярной дегенерації, що нагадує ювенильную форму хвороби Тея-Сакса. Як було показано, при цьому захворюванні підвищений синтез цих дипептидов. Генетична основа захворювання не встановлена: у членів трьох обстежених сімей церебромакулярная дегенерація наследовалась за рецесивним типом, в той час як гистидинового пептідурія передавалася за домінантним типом. Ізольоване збільшення екскреції 1-метілгістідіна без 1-метілгістідінеміі було виявлено у трьох сіблінгов чоловічої статі з передчасним статевим дозріванням, у яких були відсутні інші клінічні симптоми.

Дефіцит сироваткової карнозінази

У хворих з дефіцитом сироваткової карнозінази зазвичай виражені неврологічні порушення на тлі постійної карнозінуріі, але без карнозінеміі. Дефект зачіпає фермент карнозіназу, який в нормі гидролизует карнозин в гистидин і в-аланін і може бути визначений в плазмі. Захворювання успадковується за рецесивним типом.

Гомокарнозіноз

Гомокарнозіноз характеризується прогресуючою спастіческой параплегией, розумовою відсталістю, пігментацією сітківки і високим рівнем гомокарнозин в спинномозковій рідині, який може в 20 разів перевищувати нормальні величини. Зв`язок біохімічного дефекту з порушеннями інтелекту залишається неясною. Підвищений вміст гомокарнозин в спинномозковій рідині було виявлено у батьків хворих дітей і у деяких нелікованих хворих, які страждають на фенілкетонурію.