Порушення метаболізму амінокислот - фенілаланін - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ АМІНОКИСЛОТ
фенілаланіну
Фенілаланін відноситься до незамінних амінокислот. Вступник з продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, в нормі він розпадається по тирозинового шляху (див. Рис. 7-2). Дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази або його кофактора тетрагідробіоптеріна призводить до накопичення фенілаланіну в рідких середовищах організму. Існує кілька клінічно і біохімічно відмінних форм гіпераланінеміі.
Класична фенілкетонурія. Ця форма порушення обумовлена повним або майже повною відсутністю фенілаланінгідроксилази. Надлишок фенілаланіну трансамініруется до фенілпіровііоградной кислоти або декарбоксилируется до фенілетіламіна. Ці та наступні метаболіти поряд з надлишком фенілаланіну порушують процеси метаболізму і викликають пошкодження головного мозку.
Клінічні прояви. Дитина з фенілкетонурією виглядає при народженні здоровим. Відставання психічного розвитку може відбуватися поступово і стати очевидним лише через кілька місяців. Було встановлено, що нелікованих дитина втрачає близько 50 балів IQ до кінця першого року життя. Відставання психічного розвитку зазвичай досить виражено, і більшість дітей потребують соціальної допомоги. Раннім симптомом захворювання може стати блювота, іноді настільки сильна, що її помилково розцінюють як прояв пілоростеноза. У більш старшому віці лікувалися діти стають гіперактивними, здійснюють безцільні руху, ритмічні похитування, у них визначається атетоз.
При фізикальному дослідженні звертає на себе увагу те, що дитина виглядає більш білявим, ніж його здорові сиблинги: у нього світла шкіра і блакитні очі. У деяких хворих з`являється себорейна або екзематоідная шкірний висип, зазвичай помірно виражена і зникає в міру зростання дитини. Від них виходить незвичайний запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як пліснявою, мишачий або вовчий. Чи не зустрічається характерних неврологічних змін, однак у більшості дітей визначаються гіпертонус і підвищення глибоких сухожильних рефлексів. Близько 1 4 дітей страждають судомами і більш ніж у 50% з`являються зміни на ЕЕГ. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалія, яка виступає верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання зростання. Клінічні прояви класичної фенілкетонурії (ФКУ) рідко зустрічаються в країнах, в яких ефективно діє програма неонатального скринінгу на це захворювання.
діагноз. Діти з ФКУ на момент народження виглядають клінічно здоровими, і тести на вміст в сечі фенилпировиноградной кислоти можуть бути негативними протягом декількох днів життя. Отже, діагноз залежить від визначення рівня фенілаланіну в крові. Метод бактеріального інгібування Гатрі широко використовується в періоді новонародженості для скринінгу ФКУ. Для проведення цього тесту потрібно кілька крапель капілярної крові, яку поміщають на фільтрувальний папір і відправляють в лабораторію для дослідження. Рівень фенілаланіну в крові у хворої дитини може вже через 4 години після народження досягти рівня, достатнього для того, щоб результати тесту Гатрі були позитивними, навіть якщо дитина отримує безбілкову харчування. Однак рекомендується брати кров після 3 діб та бажано після того, як дитина отримає з їжею білок, щоб зменшити можливість отримання помилково негативні результати. Якщо результати тесту вказують на високий рівень в крові фенілаланіну, слід визначити концентрацію природних амінокислот в плазмі. Критеріями діагностики класичної ФКУ служать: 1) рівень фенілаланіну в плазмі вище 200 мг / л-2) нормальний рівень в плазмі тірозіна- 3) підвищений рівень в сечі метаболітів фенілаланіну (фенілпі ровіноградная і О-гідроксіфенілуксусная кислоти) - 4) знижена толерантність до отриманого всередину фенілаланіну- 5) нормальна концентрація кофактора тетрагідробіоптеріна.
лікування. Мета лікування полягає в зменшенні вмісту фенілаланіну і його метаболітів в рідинах тіла з тим, щоб запобігти або мінімізувати пошкодження головного мозку. Вона може бути досягнута за допомогою дієти з невеликою кількістю фенілаланіну (подібні суміші для дитячого харчування в даний час комерційно доступні). При утриманні дитини на дієті з низьким вмістом фенілаланіну потрібні ретельний контроль за його вигодовуванням і часте моніторної визначення рівня фенілаланіну в сироватці. Оптимальним рівнем, який буде досягнутий, вважають 20 90 мг / л. Оскільки фенілаланін не синтезується в організмі, «надмірне лікування», особливо інтенсивно зростаючого дитини, може привести до дефіциту амінокислоти, що може проявитися сонливістю, анорексією, анемією, висипом, діареєю і навіть може наступити смерть-більш того, при такій ситуації тирозин стає есенціальною амінокислотою, що вимагає контролю за його адекватним надходженням. Дієтотерапія повинна бути почата відразу ж після встановлення діагнозу.
Думки про необхідну тривалості дієтотерапії суперечливі. Незважаючи на те що строгий контроль за дієтою може бути ослаблений після досягнення дитиною віку років, деякі обмеження в ній фенілаланіну має тривати протягом невизначено тривалого часу. Дієтотерапія майже неминуче супроводжується проблемами емоційного характеру. Підтримка адекватного контролю за дієтою без супутніх психологічних проблем досягається з великими труднощами, тому батьки і діти потребують постійної уваги та дослідної підтримки і керівництві.
Вагітність у жінок з ФКУ. Вагітні, які страждають ФКУ і які не дотримуються дієти, відносяться до групи підвищеного ризику спонтанних абортів в порівнянні із загальною популяцією. Діти, народжені цими жінками, часто відрізняються розумовою відсталістю, у них може виявлятися мікроцефалія і / або вроджена патологія серця. Ці ускладнення, Як вважають, пов`язані з високим рівнем фенілаланіну в крові. Жінки, які страждають ФКУ, повинні дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну до зачаття і робити всілякі зусилля, щоб рівень фенілаланіну в крові був нижче 100 мг / л протягом всього періоду вагітності.
Фенілкетонурія внаслідок дефіциту кофактора тетрагідробіоптеріна (ВН4). Приблизно у 2% дітей з гіперфенілаланінеміей дефект полягає в одному з ферментів, необхідних для утворення ВН4. У них виявляються неврологічні порушення, незважаючи на адекватний контроль за рівнем фенілаланіну в сироватці, так як ВН4 також служить кофактором гідроксилаза тирозину і триптофану, необхідних для біосинтезу нейротрансмітерів дофаміну і серотоніну. ВН4 синтезується з гуанозінтріфосфата, і відомі щонайменше три ферментних дефекту, що ведуть до його дефіциту (див. Рис. 7-2). Приблизно у половини цих хворих виявляють дефіцит дігідробіо- птерінсінтетази, а в іншої половини - дефіцит дігідроптерідінредуктази. Повідомлялося лише про двох хворих з дефіцитом гуанозінтріфосфатціклогідроксілази.
Клінічні прояви. Більшість дітей практично неможливо відрізнити від хворих класичною формою ФКУ протягом перших кількох місяців життя. Неврологічна патологія розвивається, незважаючи на адекватну дієтотерапію.
діагноз. Дефіцит ВН4 і дефект відповідальних за його синтез ферментів може бути встановлений при: 1) визначенні змісту неоптерину біоптеріна в рідинах організму (сеча, плазма, спинномозкова рідина) - при дефіциті біоптерін- синтетази можна виявити значне підвищення рівня неоптерину супутнє зниження рівня біоптеріна ( співвідношення неоптерин / біоптерин збільшується) - у дітей з дефіцитом редуктази співвідношення неоптерин / біоптерин нізкое- 2) проведенні навантажувального тесту з ВН4: доза ВН4 7-10 мг / кг, прийнята всередину, нормалізує рівень фенілаланіну в плазмі протягом 4-6 ч- 3) проведення ферментних досліджень: активність дігідроптеріданредуктази може бути досліджена в багатьох тканинах, таких як печінка, лейкоцити, еритроцити, культура фібробластів. Активність дігідробіоптерінсінтетази може бути досліджена в печінці, нирках і, можливо, в еритроцитах. ГТФ-ціклогідролаза може бути досліджена в печінці і в фітогемагглютінінстімулірованних лімфоцитах.
лікування. Ефективність тривалої терапії не вивчена. Лікування полягає, по-перше, в дотриманні дієти з низьким вмістом фенілаланіну. Незважаючи на те що обмеження прийому фенілаланіну не запобігає неврологічних змін, подібна дієта в комплексі з іншими терапевтичними заходами рекомендується щонайменше протягом перших 2 років життя. Високий рівень фенілаланіну пригнічує синтез нейротрансмітерів.
По-друге, призначення L-дофи і 5-гідроксітріптофана, як вважають, найбільш ефективно і може запобігти розвитку неврологічних порушень, якщо лікування розпочато на ранніх етапах. Всім хворим з ФКУ і гіперф мул аланінеміей слід проводити тест на дефіцит ВН4. Лікування, розпочате у віці після 6 міс, хоча і призводить до деякого поліпшення стану, не забезпечує зворотного розвитку порушень функції нервової системи.
По-третє, проводиться замісна терапія ВН4. Прийом всередину щодня невеликих доз кофактора нормалізує рівень фенілаланіну в сироватці. Лише великі дози препарату (20-40 мг / кг на добу) можуть сприяти його проникненню через гематоенцефалічний бар`єр, в іншому випадку неврологічні порушення можуть продовжувати прогресувати.
Постійна гіперфенілаланінемія. Це стан ідентифікується у дітей з гіперфенілаланінеміей, коли рівень фенілаланіну в крові злегка підвищений (150-200 мг / л) і недостатній для екскреції фенилпировиноградной кислоти. Як і при класичній ФКУ, припускають, що у дитини в цьому: випадку є дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази, але з деякою залишковою активністю ферментації ця активність при вимірюванні становила 1-35% від норми, в той час як при класичній ФКУ вона взагалі не визначалася . Хворі цією формою були виявлені в процесі неонатального скринінгу. При цьому у дітей відсутні симптоми і вони можуть нормально розвиватися без специфічної дієтотерапії. Однак у них слід визначити активність кофактора тетрагідро- біоптеріна і при його дефіциті проводити відповідне лікування (див. Вище).
У дітей, у яких концентрація фенілаланіну в сироватці становить 100-200 мг / л при нормальному рівні тирозину і відсутності ознак ФКУ, достатньо зменшити кількість харчового білка для контролю за рівнем сироваткового фенілаланіна- якщо цей захід неефективна, показано обмеження його надходження в організм. За всіма дітьми, які отримують дієту без обмеження фенілаланіну, потрібно систематичне моніторного спостереження з повторними аналізами сечі і крові і з оцінкою розвитку для підтвердження безпеки триваючого часткового лікування або його відсутність. Можна вважати виправданим проведення періодичних провокаційних тестів з призначенням природного білка з метою виявлення необхідності подальших обмежень в дієті.
Минуща гіперфенілаланінемія. Помірне підвищення рівня фенілаланіну відзначається при скороминущої тірозінемін новонароджених. Після того як у дитини дозріває система окислення тирозину, підвищені рівні тирозину і фенілаланіну до нормальних значень.
Відсутність або відставання дозрівання фенілаланінтрансамінази може також призводити до фенілаланінеміі, якщо дитина отримує молоко, багате білком. В цьому випадку у нього не може вироблятися велика кількість фенилпировиноградной кислоти, навіть якщо рівень фенілаланіну в крові досягає 300 мг / л-рівень в крові фенілаланіну нормалізується, якщо дитина отримує молочні продукти, що містять білок в тій же кількості, що і жіноче молоко.
Генетика і частота. Всі дефекти, що викликають персистирующую гіперфенілаланінемії і ФКУ, успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Частота захворювання становить 1: 10 000- 1: 20 000 живонароджених дітей, причому класична форма ФКУ найбільш поширена, а ГТФ-ціклогідролазная форма зустрічається дуже рідко. Пренатальний діагноз і виявлення носіїв можливі при використанні спеціальних генетичних зондів і біопсії ворсин хоріона.
Метілміндальная ацидурия. Атаксія, судоми, розумова відсталість можуть бути пов`язані з екскрецією великої кількості метілміндальной кислоти. Цей продукт утворюється в результаті подальшого окислення фенілетіламіна, продукту декарбоксилирования фенілаланіну. Симптоматика проявляється при високому споживанні білка з їжею і зникає при обмеженні харчового білка до 0,5 г / кг на добу.
Парагідроксіфенілуксусная ацидурия. Діти з відставанням росту, у яких також може виявлятися кардіомегалія, гепатомегалія, гіпотензія, анемія, як було показано, можуть екскретуватися підвищену кількість бета-гідроксіфенілацетата. На екскрецію останнього безпосередньо впливає вживання фенілаланіну, але не впливає вживання в їжу тирозину У цих хворих не виводиться значної кількості гіппурат, що утворюється при вживанні в їжу бензоату. Припускають, що в основі захворювання лежить дефект перетворення фенілоцтової кислоти в бензойну, а потім в гиппуровую (див. Рис. 7-2).
