Хвороби накопичення глікогену - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Захворювання цієї групи обумовлені метаболічними на порушеннями, що призводять до патологічної концентрації або структурі глікогену. Хвороби накопичення глікогену (БНГ), або глікогенози, можуть класифікуватися по ідентифікованого ферментному дефекту або іноді по відмінною клінч чеський картині (табл. 7-6). Ідентифікація нового типу можлива лише в тому випадку, якщо клінічні та біохімічні прояви настільки характерні, що їх можна точно розпізнати у наступних хворих. На рис. 7-17 представлені відповідні шляхи метаболізму, в табл. 7-7 - концентрація глікогену і активність ферментів в печінці і скелетних м`язах у здорових індивідуумів і у хворих кожним типом глікогенозу.
`Таблиця 7-7. Тканинний біохімічний аналіз при хворобах накопичення глікогену

Е 1 Глюкоза введена в місці 1,6-відгалуження, її активність виражена в СРМ / (мг-г)
Дефіцит глікогексінсінтетази (БНГ 0). До типових симптомів відносяться судоми в ранкові години, обумовлені гіпоглікемією, з супутньою гіперкетонеміей. Концентрація лактату в сироватці знаходиться в межах норми на тлі голодування хворого, але збільшується після введення глюкози або після голодування, яке тривало понад 12 ч- в цей період настає гіпоглікемія, а глюкагон виявляється неефективним. Після введення її рівень в крові залишається підвищеним протягом більш тривалого часу, ніж зазвичай. Діагностувати захворювання слід якомога швидше, так як напади гіпоглікемії і розумова відсталість можуть бути запобігти, якщо хворий часто приймає їжу, збагачену білком. Клінічна картина схожа з такою при кетотіческой гіпоглікемії, і хворі з кетотіческой гіпоглікемією можуть бути виявлені при визначенні активності печінкової глікогенсинтетазу. Стійка гіперглікемія та підвищення рівня в сироватці лактату після введення глюкози повинні сприяти виявленню та ідентифікації хворих з імовірним дефіцитом глікогенсинтетазу.
Дефіцит активності глікогенсинтетазу відзначають в печінці, однак вона не змінюється в м`язах, лейкоцитах і еритроцитах. Концентрація глікогену в печінці невелика (менше 2%), а в м`язах знаходиться в межах норми. Різна ступінь залучення в процес різних тканин свідчить про те, що існують різноманітні ізоферменти глікогенсинтетазу. Система її активації не порушена.
Повідомлялося про хворого з дефіцитом глікогенсинтетазу, фосфорілази і глюкозо-6-фосфатази в печінці. Ці додаткові порушення можуть бути посмертним артефактом, або слід припустити, що синтетаза і фосфорилаза можуть володіти певними загальними пептидними структурами, так як була виявлена 25% активність фосфорілази в біоптаті печінки в порівнянні з нормою.
Дефіцит глюкозо-6-фосфатази (БНГ 1а). При БНГ 1а виявляють дефект глюкозо-6-фосфатази і збільшення концентрації глікогену в печінці, нирках і кишечнику. Клінічні прояви підсумовані в табл. 7-6. Іноді при БНГ 1а визначається помірна гіпотензія, проте захворювання не пов`язано з первинним ураженням мускулатури, так як в м`язах в нормі не міститься глюкозо-6-фосфатаза. Виражена гіпо гликемия може добре переноситися хворим. При рівні глюкози в крові, що досягає такої низької цифри, як 100 мг / л, поведінка хворого може не відрізнятися від норми Виражені гіперліпідемія і гіперурікацідемія. У дорослих остання обставина призводить до розвитку подагри, при якій потрібно відповідне лікування. Вдруге порушується функція тромбоцитів, що може призводити до кровотеч при проведенні біопсії. У дітей раннього віку, які страждають БНГ 1а, вражаюча гепатомегалія, але у дорослих
залучення до процесу печінки мвжет бути не помічено. При БНГ 1а нирки помірно, але типово для захворювання, збільшені, що визначається при рентгенологічному ісследованіі- це допомагає диференціювати БНГ 1а від БНГ III, при якій розміри нирок не змінені.
Введення галактози або фруктози не супроводжується підвищенням рівня глюкози в крові-годі було проводити тести на толерантність до цих цукрів, оскільки це може призвести до вираженого ацидозу. Фруктоза, але не галактоза, обумовлює підвищення рівня інсуліну в сироватці. Внутрішньовенне введення глюкагону не супроводжується нормалізацією рівня глюкози в крові незалежно від того, як давно хворий приймав їжу. Таким чином, тест толерантності до глюкагону може допомогти диференціювати БНГ 1а від БНГ III- в останньому випадку концентрація глюкози в крові збільшується при введенні глюкагону через 2 години після їжі. Підшкірне введення адреналіну не має переваг перед тестом на толерантність до глюкагону і може супроводжуватися неприємними побічними ефектами.
Гострий лактатацидоз може являти собою повторювану і загрожує життю проблему. Висловлюються міркування на користь доцільності накладення портокавального шунта для профілактики цього ускладнення, проте ми не спостерігали жодного хворого, у якого ця операція супроводжувалася б клінічним ефектом, в той час як ускладнення операції укладалися в закритті анастомозу, розвитку цирозу або енцефалопатії. Хворих, ніяк не піддаються лікуванню, успішно можна вести шляхом здійснення тривалого нічного годування з використанням носоглоточного парасольки або накладення гастростоми. Повідомлялося також про терапевтичному успіху від повторного введення в денний час растра некип`яченого кукурудзяного крохмалю. При здійсненні подібного харчового режиму діти задовільно ростуть, у їх зменшуються розміри печінки, гіпоглікемія і лактатаціоз купіруються. Однак після припинення годування за допомогою шлункового зонда може втрачатися толерантність гіпоглікемії, яка була до початку лікування. Пов`язана з захворюванням посттерапевтіческіх гіпоглікемія може призводити до судом. Часті прийоми їжі надають ефект, подібний з ефектом годування через шлунковий зонд, і може виявитися достатніми для контролювання стану хворого. У міру зростання хворого метаболічні проблеми стають менш гострими і легше керованими. У хворих глікогенозами ні фенобарбітал, ні фенітоїн (дифенін) не коригується біохімічних і клінічних змін.
При БНГ 1а в гепатоцитах визначають численні крапельки ліпідів, що коливаються в розмірі (менше мітохондрій про перевищують у декілька разів розмір ядра), а самі ядра часто містять глікоген. Ядерний глікогенез може також
виявлятися при БНГ III, цукровому діабеті і хвороби Вільсона. У хворих з БНГ 1а розвивається гепатома. Цим хворим може бути показано ультразвукове або комп`ютерно-томографічне дослідження органів черевної порожнини кожні 6-8 міс. Пренатальна діагностика з використанням клітин амніотичної рідини нездійсненна, так як глюкозо-6-фосфатаза в нормі відсутній в культурі шкірних фібробластов- в нормі не виявляється фермент і в лейкоцитах.

БНГ 16 (псевдо-БНГ I). Клінічно БНГ 16 відрізняється від БНГ 1а, за винятком того, що у дітей з БНГ 16 частіше визначається нейтропенія. Підвищується рівень глікогену в печінці, але активність глюкозо-6-фосфатази в гомогенате замороженої тканини печінки залишається в межах норми. Однак активність ферменту знижена в фізіологічному гомогенате, приготованому зі свіжої тканини печінки, що передбачає дефект транспорту глюкозо-6-фосфату через мікросомальні мембрани гепатоцитів у хворих з БНГ 16. Наступні докази того, що цей тип БНГ I пов`язаний з дефектом мікросомальних мембран, полягають в тому, що активність глюкозо-6 фосфатази була в межах норми при цьому типі глікогенозу після обробки свіжих печінкових гомогенатов дезоксіхола »тому- відомо, що останній руйнує мікросомальні мембрани.
БНГ 1в. Транспорт глюкозо-6-фосфату в мікросоми (порушений при БНГ 16) в нормі поєднується з транспортом неорганічних фосфатів в протилежному напрямку. Егс порушення недавно було виявлено у дівчинки у віці 11 років з інсулінозалежним діабетом (БНГ 1в). Концентрація печінкового глікогену становила 9,4%, але так як у хворої були часті напади гіпоглікемії, збільшена концентрація глікогену могла бути обумовлена лікуванням глюкозою. Клінічна симптоматика у дитини нагадувала таку при синдромі Моріака у дітей, які страждають на цукровий діабет.
Дефіцит лізосомальної кислої а-глюкозидази (БНГ II) Захворювання, клінічні прояви якого підсумовані в табл. 7-6, зустрічається щонайменше в двох варіантах, один з яких виявляють у дітей грудного віку (БНГ II а), г інший у дітей більш старшого віку і дорослих (БНГ II б) Чи не зустрічаються відразу два варіанти захворювання у членів однієї сім`ї . Результати дослідження фібробластів свідчать про те, що при БНГ II а структура лізосомальної кислої а-глюкозидази порушена, в той час як при типі БНГ II 6 зменшено кількість ферменту. Морфологічними маркерами БНГ II служать аномальні лізосоми. Ген, відповідальний за синтез кислої а-глюкозидази, локалізується на 17-й хромосомі.
БНГ IIа. Це класична форма генералізованого глікогенозу завжди закінчується смертю хворого, як правило, протягом 2 років після народження. Дитина в момент народження виглядає здоровим, м`язовий тонус і розміри печінки знаходяться в межах норми. Розміри серця і зміни на ЕКГ прикордонної. Однак через кілька тижнів або місяців у дитини настає атонія. Він слабо смокче, дихання у нього поверхнево, а серце дуже збільшено в розмірах. У типових випадках печінка збільшується помірковано. Хворі реагують на навколишнє, і їх інтелект не порушується. Рот відкритий, язик висунутий, найімовірніше внаслідок кисневого голоду, а не макроглоссіі- характерним стає вираз обличчя. Аспіраційна пневмонія призводить до хронічних легеневих інфільтратів, а здавлення бронхів збільшеним серцем призводить до розвитку ателектазів. Смерть настає від слабкості дихальної мускулатури. Мабуть, немає іншого захворювання, при якому у зовні здорового в момент народження дитини кардіомегалія і м`язова слабкість досягали б такої міри. Концентрація глюкози в крові залишається в межах норми, як і тести на толерантність з глюкагоном і іншими вуглеводами

.
БНГ II - єдина лізосомної хвороба з глікогенозов- інші її варіанти пов`язані з дефектами ферментів, локалізованих в цитоплазмі. Дефіцитна кисла а-глюкозидази. є глікогенрасщепляющій фермент, пов`язаний з лізосомальної фракцією тканинних гомогенізат. На рис. 7-18 представлений процес, при якому злиття первинної лізосоми з аутофагірующей вакуолью в нормі призводить до утворення вторинної лізосоми. Якщо первинна лизосома дефіцитна по лізосомальніферменти (як, наприклад, в разі глюкозидази), то вторинна лизосома може виявитися перевантаженою тим матеріалом (наприклад, гликогеном), який повинен руйнуватися під дією дефектного ферменту. Крови ферментних дефектів, можуть бути й інші порушення механізмів, такі як мембранні дефекти. При ІНГ на дефіцит лізосомальної кислої а-глюкозидази призводить до утворення внутрішньоклітинних бульбашок (так називаєш аномальні лізосоми), переповнених гликогеном (рис. 19) в клітинах печінки, м`язів, серця і більшості інших тканин організму. Порушення активності кислої а-глюкозида пов`язано також з формуванням переповнених гликогеном лізосом в клітинах плаценти і шкіри дітей з 1-клітинної хворобою (Муколіпідоз II типу).
Збільшена кількість глікогену у хворих дітей виявляють у багатьох тканинах. Дефіцитом лізосомальних ферменту, відповідального за розпад глікогену, можна пояснити мембранозв`язані накопичення глікогену в лізосомах, але не його збитковим накопиченням в цитоплазмі клітин міокарда і поперечно-смугастої м`язової. У цих випадках глікоген в цитоплазмі накопичується, незважаючи на звичайну активність в ній гликолитических ферментів, дефект яких не виявляють при БНГ II.

Мал. 7-18. Лізосомальних механізм.
При лікування БНГ IIа (ніжнеправий квадрант) екзогенні фермент надходить в клітку в піноцитозного бульбашці (ПП) і ініціює розпад лизосомального глікогену (ЛГ) після злиття ПП з аномальною лизосомой. Цитоплазматичний глікоген (ЦГ) не руйнується, так як він захищений від впливу екзогенного ферменту мембраною ПП. який, мабуть, утворюється з плазматичноїмембрани (ПМ). При відсутності лікування (верхнеправий квадрант) в гепатоцитах кабельні з БНГ IIа накопичується глікоген, оточений мембраною (ГМ), так як в первинних лизосомах відзначається дефіцит лізосомальної а-глюкозидази.
Аутофагіческіе вакуолі (АВ), зливаються з первинними лізосомами, що містить кислі гідролази (лi), в результаті чого утворюються вторинні лізосоми (Л2).
ЖК - жовчні капілляри- АГ - апарат Гольджі- ПМ - плазматична мембрана- РТ - резидуальних тільця.

Саме по собі надмірне накопичення глікогену в тканинах може не спричиняти смерті-наприклад, у клінічно здорової дівчинки в момент народження було виявлено 7-кратне підвищення рівня глікогену в м`язах, а через 2 роки і в інших тканинах, досліджених після її смерті. Глюкагон і адреналін можуть мобілізувати глікоген в цитоплазмі печінкових клітин, щоб збільшити концентрацію глюкози в крові, проте вони не можуть викликати цей ефект, якщо запаси глікогену в цитоплазмі печінкових клітин виснажені. Лізосомальних глікоген може бути мобілізований з гепатоцитів після введення очищених ферментів, що руйнують глікоген, отриманих з
грибів, що призводить до зникнення аномальних лізосом. Однак нормалізація ультраструктури печінки не приводила до поліпшення стану хворого. Трансплантація кісткового мозку від хлопчика з БНГ IIа привела до приживлення ліній клітин крові, але через 5 міс після операції хворий помер від БНГ IIа.

Мал. 7-19. Аутопсійного препарат печінки при БНГ IIа. Всюди видно «аномальні лізосоми» з лізосомальну гликогеном (щільно заповнені темні частки), проте відсутня цитоплазматический глікоген Його відсутність вказує на те, що препарат був отриманий або після голодування і / або лікування адреналіном, або під час аутопсії.
М - мітохондрія (2 мкм).
Пренатальний діагноз БНГ IIа може бути встановлений на підставі результатів електронно-мікроскопічного дослідження клітин, отриманих шляхом амніоцентезу.
БНГ 2б. Слабкість в скелетних м`язах у хворих з`являється пізніше, ніж при БНГ 2а. тривалість життя у деяких з них можна порівняти за термінами з тривалістю життя здорових осіб, хоча хворий повинен вести малорухливий спосіб життя. Інші хворі можуть померти від дихальної недостатності на 3-4-м 10-річчі життя. Кардіомегалія у них і зміни на ЕКГ відсутні. Діагноз грунтується на даних електронно-мікроскопічного дослідження шкірних біоптатів, в яких виявляють аномальні (ізосоми, наповнені частинками глікогену.
У деяких випадках захворювання неможливо пояснити порушенням активності лізосомальної кислої а-глікозідази. приклад, у хворого, який помер від не пов`язаної із захворюванням гіпертензії у віці 24 років, був дефіцит цього ферменту, що вкладалося в симптоматику БНГ 2а. Концентрація глікогену була збільшена у всіх тканинах, за винятком м`яза серця, хоча в ній відзначали дефіцит а-глюкозидази. М`яз серця виглядала незміненій під світловим мікроскопом.