Порушення метаболізму амінокислот - глутамінова кислота - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
Відома велика число вроджених захворювань, пов`язаних з порушеннями метаболізму глутамінової кислоти. Глутатіон (у-глутамілцістеінілгліцін) бере участь в системі неспецифічного транспорту амінокислот, зокрема в ниркових канальцях і ворсин кишечника. Циклічний синтез і розпад глутатіону грають роль в утворенні дипептидов глутамінової кислоти і інших амінокислот для транспорту останніх.
Анемія, пов`язана з дефіцитом гамма-глутамілцістеінсінтетази. Хронічна гемолітична анемія, інтермітуюча Жовтуха, помірно виражені неврологічні прояви, прогресуюча спінномозжечковая дегенерація, порушення Речі, міоклонічні судоми можуть бути результатом зниження активності гамма-глутамілцітеінсінтетази. Анемії при порушеннях глутамілового циклу імовірно пов`язані зі зниженням концентрації внутрішньоклітинного глутатіону, в результаті чого мембрана еритроцитів стає більш чутливою до ліпідної пероксидації.
Анемія, пов`язана з дефіцитом глутатіонсінтетази. Помірно виражена гемолітична анемія і інтермітуюча жовтяниця без неврологічних порушень були асоційовані зі значним зниженням активності глутатіонсінтетази еритроцитів і рівня глутатіону.
Піроглутаміновая ацидемія (дефіцит глутатіонсінтетази). У хворих з цим захворюванням виводяться великі кількості (6-20 г / добу) піроглутаміновой кислоти (вона відома також під назвою 5-оксо-b-проліну), що представляє собою проміжний продукт глутамілового циклу Мейстера, необхідного для транспорту амінокислот (рис. 7- 10). У неонатальному періоді у хворих можуть бути ознаки гемолізу і вираженого метаболічного ацидозу. Може прогресувати неврологічна патологія або зовні психічний розвиток знаходиться в межах норми. Зміст глутатіону і активність глутатіонсінтетази досить низькі в еритроцитах і фібробластах. Причина органічної ацидемії полягає не стільки в зниженні утилізації піроглутаміновой кислоти, скільки в підвищенні її продукції. Ацидемія пов`язана з розгальмованою пригніченням за принципом зворотного зв`язку 7-глутамілцістеінсінтетази глутатионом і подальшим перетворенням виділяється в надлишку 7-глутамілцістеіна в піроглутаміновую кислоту зі швидкістю, що перевищує здатність 5-оксіпролінази перетворювати її знову в глутамінової кислоти. Пояснити причини разючого клінічного контрасту між піроглутаміновой ацидемією і помірною анемією, пов`язаної з дефіцитом глутатіонсінтетази, поки неможливо, незважаючи на те що в тому і в іншому випадку знижується активність цього ферменту. При останньому захворюванні у хворих може відзначатися лише дефіцит еритроцитів, в той час як при першому в патологічний процес втягуються багато тканини.
Піроглутаміновая ацидемія (дефіцит 5-оксіпролінази).
На відміну від піроглутаміновой ацидемії, пов`язаної з дефіцитом глутатіонсінтетази, ця форма піроглутаміновой ацидемії пов`язана безпосередньо з нездатністю організму розщеплювати це хімічна сполука, що відбувається і при інших вроджених порушеннях обміну речовин. Повторно, починаючи з періоду новонароджене ™ і до підліткового віку, відзначаються напади блювоти, діареї, болю в животі, які не супроводжуються метаболічним ацидозом. Екскреція піроглутаміновой кислоти з сечею може досягати 9 г / сут. Активність 5-оксіпролінази в фібробластах і лейкоцитах хворих значно знижена, в той час як в фібробластах батьків хворих вона була проміжною між активністю в нормі і при патології. Рівень інших ферментів цього циклу був в межах норми, як і рівень глутатіону в еритроцитах.
Мал. 7-10, глутамінова цикл для неспецифічного транспорту амінокислот. Позначені дефекти синтезу і розпаду глутатіону.
Глутатіонемія. Цю патологію виявляли при проведенні звичайного скринінгу у дорослих, у яких виділялася велика кількість глутатіону і був підвищений його рівень в сироватці. Активність глутамілтранспептидази в культурі фібробластів була дуже низькою (див. Рис. 7-10). Незважаючи на те що цей фермент необхідний для неспецифічного транспорту амінокислот, їх ниркова екскреція залишається в нормі.
Вітамін В6-залежні судоми. Залежність судом від вітаміну В6 можна запідозрити у дітей, у яких судоми в ранньому віці з працею купируются традиційними протисудомними препаратами, але у яких після парентерального введення вітаміну В6 різко нівелювалися клінічні прояви і нормалізувалися дані ЕЕГ. При дослідженні тканин декількох хворих було виявлено зниження активності декарбоксилази глутамінової кислоти, нормалізувати після введення пиридоксальфосфата (вітамін В6). Оскільки цей дефект не може бути виявлений в фібробластах, діагноз зазвичай встановлюється на підставі клінічного ефекту після призначення вітаміну В6.
у-гідроксимасляної ацидемія. Дефект дегідрогенази напівальдегід бурштинової кислоти, успадковані за аутосомно-рецесивним типом, призводить до посилення утворення гідроксимасляної кислоти, нормального другорядного метаболіти гамма-аміномасляної кислоти. Оскільки і 4-аміно- і гидрокси- масляна кислоти розглядаються як нейромедіатори, цікаво відзначити, що у хворих відзначали помірну розумову відсталість, гіпотензію, атаксію м`язів тулуба і кінцівок, що не прогресували. З віком клінічна картина стіралась- у деяких хворих різко нормалізувалася функція мозочка. Рівень гідроксимасляної кислоти в плазмі може бути істотно підвищено на ранніх етапах життя дитини і з віком знижуватися до норми. Велике її кількість може виявлятися в сечі хворого, а у деяких з них вона визначається і в спинномозковій рідині.
Синдром китайського ресторану. Глутамат натрію, широко використовувана в харчовій промисловості ароматизирующая добавка, служить одним з активних компонентів соєвого соусу. Він буває причиною розвитку синдрому так званого китайського ресторану. Деякі особи реагують на глутамат натрію розвитком гострого синдрому, який може тривати протягом 12 годин і полягає в почутті стискання за грудиною, головного болю, відчутті печіння, серцебитті і блювоті. Незважаючи на те що у дорослих не відзначено очевидних клінічних наслідків, експерименти на тваринах дають підстави припустити токсичний вплив глутамату натрію на ЦНС. Синдром може протікати доброякісно, чітко не окреслено вродженим порушенням метаболізму глутамату.
